Nörofibromatozis tip 1 (NF1), von Recklinghausen hastalığı olarak da bilinen, otozomal dominant kalıtımlı bir fakomatozdur. Başlıca özellikleri deri ve sinirlerde multipl nörofibromlar ve karakteristik pigment lekeleri (kafe au lait lekeleri) olup, kemik ve göz lezyonları gibi çeşitli bulgular gösterir.
Sorumlu gen NF1, 17q11.2’de yer alır ve tümör baskılayıcı protein nörofibromini kodlar. NF1 ve nörofibromatozis tip 2 (NF2) tamamen farklı hastalıklardır; NF2, Merlin protein anormalliğine bağlı bilateral akustik nörinom ile karakterizedir.
Görülme sıklığı 3000’de 1’dir ve penetransı neredeyse %100’dür, ancak fenotip aile içinde bile çeşitlidir. Yaklaşık %50’si de novo mutasyonla ortaya çıkar ve aile öyküsü olmasa bile gözden kaçırılmaması önemlidir.
Göz komplikasyonları olarak iris Lisch nodülleri, optik gliom, glokom ve göz kapağı/yörünge nörofibromları yüksek sıklıkta görülür ve yaşla birlikte bulgular arttığı için çocukluktan itibaren düzenli göz muayenesi gereklidir.
NF1, 3000’de 1 sıklıkta görülür. En sık göz bulgusu iris Lisch nodülleridir ve NF1 hastalarının %90’ından fazlasında ortaya çıkar. Optik gliom yaklaşık %15’inde eşlik eder. Göz kapağında café-au-lait lekeleri olan olgularda %50’sinde glokom eşlik eder.
İris Lisch nodülleri
İris stromasında melanosit hamartomu. NF1 hastalarının %90’ından fazlasında görülür.
Yarık lamba mikroskobunda açık kahverengi, keskin sınırlı, çok sayıda küçük nodüller olarak görülebilir.
İki veya daha fazla nodül olması tanısal değeri yüksektir.
Görme keskinliğini doğrudan etkilemez, ancak NIH tanı kriterlerinin bir maddesi olarak vazgeçilmez bir bulgudur.
Optik yol gliomu (optic pathway glioma)
Yaklaşık %15’inde eşlik eder. Çoğu düşük dereceli astrositomdur (WHO grade I).
Çoğu asemptomatiktir, ancak ilerlemiş vakalarda optik atrofi → görme keskinliği ve görme alanı bozukluğuna yol açar.
Kiazmaya diffüz infiltrasyon da mümkündür.
Düzenli MRI ve görme fonksiyonu değerlendirmesi gereklidir.
Glokom
Kahve lekesi göz kapağında olan vakaların yaklaşık %50’sinde eşlik eder. Çocuklarda buzağı gözü (göz küresinin genişlemesi) nedenidir.
Çoğunlukla tek taraflıdır.
Mekanizma (karmaşık):
Glokom, NF1 ile ilişkili glokom olarak «konjenital sistemik hastalıklarla ilişkili glokom» kategorisinde sınıflandırılır1).
Göz kapağı ve orbita lezyonları
Pleksiform nörofibrom: Göz kapağında kalınlaşma ve pitoz. Ambliyopiye neden olabilir.
Optik sinir menenjiyomu, optik sinir gliomu, intraorbital nörofibrom: Proptoza neden olur.
Yörünge ve yüz kemik deformitesi: Sfenoid kemik displazisine bağlı.
Diffüz tipte, orbital yağ dokusu ve ekstraoküler kaslara infiltrasyon görülür.
Lisch nodülleri, iris stromasındaki melanosit hamartomlarıdır ve görme keskinliğini doğrudan etkilemez. Ancak NF1 tanısı için önemli bir bulgudur ve iki veya daha fazlasının varlığı yüksek tanısal değere sahiptir. NIH tanı kriterlerinin yedi maddesinden biri olarak kabul edilir ve yarık lamba biyomikroskopisi ile doğrulanması önemlidir.
Sorumlu gen NF1, 17q11.2’de yer alan büyük bir gendir (60’tan fazla ekzon) ve nörofibromini kodlar. Nörofibromin, Ras-GTPaz aktive edici protein (RasGAP) olarak işlev görür ve hücre proliferasyon sinyallerini baskılayan bir tümör baskılayıcı gen ürünüdür.
NF1 mutasyonu → nörofibromin fonksiyon kaybı → Ras-GTP (aktif form) birikimi → Ras-MAPK sinyal yolunun sürekli aktivasyonu → sinir sistemi, deri ve kemikte hamartom proliferasyonu şeklinde yerleşik bir patofizyolojik yolak vardır.
| Tanı Kriteri | Kriter |
|---|---|
| 1. Café-au-lait lekeleri | Ergenlik öncesi: ≥5 mm × 6 veya daha fazla / Ergenlik sonrası: ≥15 mm × 6 veya daha fazla |
| 2. Nörofibrom | 2 veya daha fazla nörofibrom veya 1 veya daha fazla pleksiform nörofibrom |
| 3. Aksiller/inguinal çillenme | Çil benzeri pigment lekelerinin kümeleşmesi |
| 4. Optik sinir gliomu | Optik yol gliomu |
| 5. Lisch nodülleri | İki veya daha fazla iris nodülü |
| 6. Karakteristik kemik lezyonları | Sfenoid kemik displazisi, uzun kemiklerde incelme vb. |
| 7. Birinci derece akrabada NF1 | Ebeveyn, kardeş veya çocuklardan herhangi biri |
| Durum | Takip Sıklığı |
|---|---|
| Sadece Lisch nodülleri | Yılda bir kez düzenli göz muayenesi |
| Optik gliom birlikteliği | 3 ayda bir düzenli göz muayenesi |
NIH tanı kriterlerinden (kafe au lait lekeleri, nörofibromlar, aksiller/kasık çillenmesi, optik gliom, Lisch nodülleri, kemik lezyonları, aile öyküsü) 7 maddeden en az 2’sinin bulunması tanı koydurur. Göz hekimleri, Lisch nodülleri (madde 5) ve optik gliom (madde 4) olmak üzere iki maddenin değerlendirilmesinde önemli bir role sahiptir.
NF1 ilişkili glokom, «konjenital sistemik hastalıklarla ilişkili glokom» olarak sınıflandırılır1).
NF1 ile ilişkili glokom, açı disgenezisi, nörofibromların açıya infiltrasyonu ve siliyer koroid kalınlaşmasının kombine mekanizmalarıyla ortaya çıkar. Standart gonyotomi ve trabekülotomi genellikle yeterli göz içi basınç düşüşü sağlamaz ve sıklıkla tüp şant cerrahisi tercih edilir. Ancak orbital lezyonlar nedeniyle cerrahi yaklaşımın zor olduğu vakalar da vardır ve genel olarak görme prognozu kötüdür.
NF1 geni, 17q11.2’de bulunan 60’tan fazla ekzona sahip büyük bir gendir ve ürünü olan nörofibromin, Ras-GTPaz aktive edici protein (RasGAP) olarak işlev görür. Normalde Ras-GTP’yi Ras-GDP’ye dönüştürerek hücre çoğalma sinyallerini baskılar, ancak NF1 mutasyonu nedeniyle nörofibromin fonksiyon kaybına uğradığında Ras-GTP kalıcı olarak birikir ve MAPK (MEK-ERK) yolu aşırı aktive olur. Bu durum sinir sistemi, deri ve kemikte hamartom büyümesine yol açar.
Lisch nodülleri: İris stromasındaki melanositler, NF1 mutasyonuna bağlı Ras sinyal artışı nedeniyle aşırı çoğalarak hamartom oluşturur.
Optik gliom: NF1, glial hücrelerin (özellikle astrositlerin) çoğalmasının kontrolünde rol oynar. NF1 fonksiyon kaybı, glial hücrelerin çoğalmasına ve düşük dereceli astrositom (pilositik astrositom; WHO grade I) oluşumuna yol açar. Optik sinirden kiazmaya diffüz infiltrasyon da mümkündür.
Nörofibromların patolojik sınıflandırması:
Glokomun karma mekanizması:
Yaşam prognozu iyidir. Ancak yaşla birlikte bulguların arttığı ilerleyici bir hastalıktır ve optik gliom yönetimi ile glokom yönetimi görme prognozunu belirler.
Ras-MAPK yolağının aşağısındaki MEK1/2’yi hedef alan moleküler hedefli bir ilaçtır ve 2020 yılında FDA tarafından (2 yaş ve üzeri ameliyat edilemeyen pleksiform nörofibromlar için) onaylanmıştır. NF1 ile ilişkili optik gliom üzerindeki etkinliği de araştırılmaktadır.
2021 yılında Uluslararası NF Tanı Kriterleri Komitesi, NIH kriterlerini revize ederek genetik test (NF1 mutasyonunun tanımlanması) tanı kriterlerine eklenmiştir. Ayrıca koroid anomalisi (yakın kızılötesi görüntüleme ile tespit edilen karakteristik koroidal hamartom) da yeni bir tanı kriteri olarak eklenmiş ve göz muayenesinin önemi daha da artmıştır.
NF1 mutasyonu ile çocukluk çağı glokomu arasındaki ilişki genetik olarak doğrulanmıştır ve NF1 mutasyonu olan çocukluk çağı glokomunun %50’sinin tek taraflı olduğu bildirilmiştir2). Glokomun patogenezinin aydınlatılması ve yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi gelecekteki zorluklardır.
