La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también llamada enfermedad de von Recklinghausen, es una facomatosis hereditaria autosómica dominante. Se caracteriza por múltiples neurofibromas cutáneos y nerviosos y manchas pigmentarias características (manchas café con leche), y presenta diversos síntomas que incluyen lesiones óseas y oculares.
El gen responsable NF1 se localiza en 17q11.2 y codifica la neurofibromina, una proteína supresora de tumores. NF1 y la neurofibromatosis tipo 2 (NF2) son enfermedades completamente diferentes; NF2 se caracteriza por schwannomas vestibulares bilaterales debidos a una anomalía de la proteína Merlin.
La incidencia es de 1 por cada 3000 personas, con una penetrancia casi del 100%, pero el fenotipo es variable incluso dentro de una misma familia. Alrededor del 50% de los casos se deben a mutaciones de novo, por lo que es importante no pasar por alto la enfermedad incluso sin antecedentes familiares.
Las complicaciones oculares como los nódulos de Lisch en el iris, gliomas ópticos, glaucoma y neurofibromas palpebrales y orbitarios son frecuentes, y los hallazgos aumentan con la edad, por lo que se requieren exámenes oftalmológicos regulares desde la infancia.
La NF1 ocurre con una frecuencia de 1 por cada 3000 personas. El hallazgo ocular más común son los nódulos de Lisch en el iris, que aparecen en más del 90% de los pacientes con NF1. Los gliomas ópticos se presentan en aproximadamente el 15% de los casos. En pacientes con manchas café con leche en los párpados, el 50% presenta glaucoma.
Nódulos de Lisch del iris
Hamartomas de melanocitos del estroma del iris. Presentes en más del 90% de los pacientes con NF1.
Visibles como pequeños nódulos múltiples, de color marrón claro y bordes nítidos en la lámpara de hendidura.
Dos o más nódulos tienen alto valor diagnóstico.
No afecta directamente la visión, pero es un hallazgo indispensable como uno de los criterios diagnósticos del NIH.
Glioma de la vía óptica (optic pathway glioma)
Ocurre en aproximadamente el 15% de los casos. La mayoría son astrocitomas de bajo grado (grado I de la OMS).
A menudo asintomático, pero en casos progresivos, la atrofia óptica conduce a deterioro visual y defectos del campo visual.
También puede ocurrir infiltración difusa del quiasma óptico.
Se requiere resonancia magnética regular y evaluación de la función visual.
Glaucoma
Las manchas café con leche en el párpado se asocian en aproximadamente el 50% de los casos. En niños, puede causar buftalmos (agrandamiento del ojo).
Suele ser unilateral.
Mecanismo (multifactorial):
El glaucoma se clasifica como “glaucoma asociado a enfermedad sistémica congénita” como glaucoma relacionado con NF11).
Lesiones palpebrales y orbitarias
Neurofibroma plexiforme: Engrosamiento y ptosis palpebral. Puede causar ambliopía.
Meningioma del nervio óptico, glioma óptico, neurofibroma orbitario: Provocan proptosis.
Deformidad orbitaria y facial: Asociada con displasia del ala esfenoidal.
En el tipo difuso, se produce infiltración del tejido adiposo orbitario y de los músculos extraoculares.
Los nódulos de Lisch son hamartomas de melanocitos del estroma del iris y no afectan directamente la visión. Sin embargo, son un hallazgo importante para el diagnóstico de NF1, y la presencia de dos o más nódulos tiene un alto valor diagnóstico. Son uno de los siete ítems de los criterios diagnósticos del NIH, y su confirmación mediante examen con lámpara de hendidura es importante.
El gen responsable NF1 es un gen grande (60 exones o más) ubicado en 17q11.2 y codifica la neurofibromina. La neurofibromina funciona como una proteína activadora de Ras-GTPasa (RasGAP) y es un producto del gen supresor de tumores que suprime las señales de proliferación celular.
La vía patogénica establecida es: mutación de NF1 → pérdida de función de neurofibromina → acumulación de Ras-GTP (forma activa) → activación constitutiva de la vía de señalización Ras-MAPK → proliferación de hamartomas en el sistema nervioso, la piel y los huesos.
| Ítem de criterio diagnóstico | Criterio |
|---|---|
| 1. Manchas café con leche | Prepuberal: ≥5 mm × 6 o más / Postpuberal: ≥15 mm × 6 o más |
| 2. Neurofibromas | 2 o más neurofibromas, o 1 o más neurofibromas plexiformes |
| 3. Pecas axilares o inguinales | Agrupación de manchas pigmentadas similares a pecas |
| 4. Glioma óptico | Glioma de la vía óptica |
| 5. Nódulos de Lisch | Dos o más nódulos iridianos |
| 6. Lesiones óseas características | Displasia del esfenoides, adelgazamiento de huesos largos, etc. |
| 7. Familiar de primer grado con NF1 | Padre, hermano o hijo |
| Condición | Frecuencia de seguimiento |
|---|---|
| Solo nódulos de Lisch | Examen oftalmológico regular anual |
| Glioma óptico presente | Examen oftalmológico regular cada 3 meses |
El diagnóstico se realiza cuando se cumplen 2 o más de los 7 criterios diagnósticos del NIH (manchas café con leche, neurofibromas, efélides axilares/inguinales, glioma óptico, nódulos de Lisch, lesiones óseas, antecedentes familiares). El oftalmólogo desempeña un papel importante en la evaluación de dos elementos: los nódulos de Lisch (elemento 5) y el glioma óptico (elemento 4).
El glaucoma relacionado con NF1 se clasifica como “glaucoma asociado a enfermedad sistémica congénita”1).
El glaucoma asociado con NF1 se desarrolla mediante un mecanismo complejo que involucra disgenesia del ángulo, infiltración del ángulo por neurofibromas y engrosamiento ciliocoroideo. La goniotomía o trabeculotomía estándar a menudo no logra una reducción suficiente de la presión intraocular, y con frecuencia se elige la cirugía de derivación con tubo. Sin embargo, algunos casos presentan dificultades en el abordaje quirúrgico debido a lesiones orbitarias, y el pronóstico visual es generalmente malo.
El gen NF1 es un gen grande con más de 60 exones ubicado en 17q11.2, y su producto, la neurofibromina, funciona como una proteína activadora de Ras-GTPasa (RasGAP). Normalmente, convierte Ras-GTP en Ras-GDP, suprimiendo las señales de proliferación celular, pero la pérdida de función de la neurofibromina debido a mutaciones de NF1 conduce a la acumulación constitutiva de Ras-GTP y a la hiperactivación de la vía MAPK (MEK-ERK). Esto resulta en crecimiento hamartomatoso en el sistema nervioso, la piel y los huesos.
Nódulos de Lisch: Los melanocitos del estroma del iris proliferan excesivamente debido a la señalización aumentada de Ras por mutaciones de NF1, formando hamartomas.
Glioma óptico: NF1 participa en la regulación de la proliferación de células gliales (especialmente astrocitos). La pérdida de función de NF1 provoca la proliferación de células gliales, formando astrocitoma de bajo grado (astrocitoma pilocítico; grado I de la OMS). Puede haber infiltración difusa desde el nervio óptico hasta el quiasma óptico.
Clasificación patológica del neurofibroma:
Mecanismos complejos del glaucoma:
El pronóstico de vida es bueno. Sin embargo, es una enfermedad progresiva con hallazgos que aumentan con la edad, y el manejo del glioma óptico y el glaucoma determina el pronóstico visual.
Un fármaco dirigido molecularmente que actúa sobre MEK1/2, aguas abajo de la vía Ras-MAPK, aprobado por la FDA en 2020 para neurofibromas plexiformes inoperables en pacientes de 2 años o más. También se está investigando su eficacia para gliomas de la vía óptica asociados a NF1.
En 2021, el Comité Internacional de Criterios Diagnósticos de NF revisó los criterios del NIH, añadiendo las pruebas genéticas (identificación de mutaciones de NF1) a los criterios diagnósticos. También se agregaron las anomalías coroideas (hamartomas coroideos característicos detectados mediante imágenes de infrarrojo cercano) como un nuevo criterio diagnóstico, lo que aumenta aún más la importancia del examen oftalmológico.
La asociación entre las mutaciones de NF1 y el glaucoma infantil se ha confirmado genéticamente, y se ha informado que el glaucoma unilateral representa el 50% de los casos de glaucoma infantil con mutaciones de NF1 2). Dilucidar la patogenia del glaucoma y desarrollar nuevos enfoques terapéuticos siguen siendo desafíos futuros.
