الورم الليفي العصبي من النوع 1 (NF1)، المعروف أيضًا بمرض فون ريكلينغهاوزن، هو مرض وراثي جسمي سائد من مجموعة التصبغات الجلدية. يتميز بأورام ليفية عصبية متعددة في الجلد والأعصاب وبقع صبغية مميزة (بقع القهوة بالحليب)، ويظهر أعراضًا متنوعة تشمل آفات العظام والعين.
يقع الجين المسؤول NF1 على الكروموسوم 17q11.2، ويشفر بروتين النيوروفايبرومين المثبط للأورام. يختلف NF1 تمامًا عن الورم الليفي العصبي من النوع 2 (NF2)، حيث يتميز NF2 بأورام العصب السمعي الثنائية بسبب خلل في بروتين ميرلين.
يبلغ معدل الإصابة 1 من كل 3000 شخص، وتقترب نسبة النفاذ من 100%، لكن النمط الظاهري متنوع حتى داخل الأسرة. حوالي 50% من الحالات ناتجة عن طفرات جديدة، ومن المهم عدم تجاهلها حتى في حالة عدم وجود تاريخ عائلي.
تشمل المضاعفات العينية عقيدات ليش القزحية، والورم الدبقي البصري، والزرق، والأورام الليفية العصبية في الجفن والمحجر، وتزداد هذه العلامات مع تقدم العمر، مما يستلزم فحوصات عينية دورية منذ الطفولة.
يحدث NF1 بمعدل 1 من كل 3000 شخص. أكثر العلامات العينية شيوعًا هي عقيدات ليش القزحية، التي تظهر في أكثر من 90% من مرضى NF1. يصاحب الورم الدبقي البصري حوالي 15% من الحالات. في حالات وجود بقع القهوة بالحليب على الجفن، يصاب 50% بالزرق.
عقيدات ليش في القزحية
ورم عابي لخلايا الميلانين في سدى القزحية. يظهر في أكثر من 90% من مرضى NF1.
يمكن رؤيتها بواسطة المصباح الشقي كعقيدات صغيرة متعددة بنية فاتحة وواضحة الحدود.
وجود اثنتين أو أكثر له قيمة تشخيصية عالية.
لا يؤثر بشكل مباشر على الرؤية، ولكنه علامة أساسية كأحد معايير التشخيص الخاصة بـ NIH.
ورم الدبقية البصري (optic pathway glioma)
يحدث في حوالي 15% من الحالات. معظمها أورام نجمية منخفضة الدرجة (WHO grade I).
غالبًا ما يكون بدون أعراض، لكن في الحالات المتقدمة قد يؤدي إلى ضمور العصب البصري → ضعف البصر وعيوب المجال البصري.
قد يحدث أيضًا تسلل منتشر إلى التصالب البصري.
يلزم إجراء تصوير بالرنين المغناطيسي دوري وتقييم الوظيفة البصرية.
الجلوكوما
يحدث في حوالي 50% من الحالات التي تظهر فيها بقع القهوة بالحليب على الجفن. عند الأطفال، يسبب عين الثور (توسع العين).
غالبًا ما يكون أحادي الجانب.
الآلية (متعددة العوامل):
يُصنف الجلوكوما المرتبط بـ NF1 ضمن “الجلوكوما المرتبط بأمراض جهازية خلقية” 1).
آفات الجفن والمحجر
الورم الليفي العصبي الضفيري: زيادة سمك الجفن وتدليه. يسبب كسل العين.
السحائي البصري، الورم الدبقي البصري، الورم الليفي العصبي داخل المحجر: يسبب جحوظ العين.
تشوهات الحجاج وعظام الوجه: بسبب خلل التنسج العظمي الوتدي.
في النوع المنتشر، يحدث تسلل إلى الأنسجة الدهنية الحجاجية والعضلات خارج العين.
عقيدات ليش هي أورام عابة من خلايا الميلانين في سدى القزحية، ولا تؤثر مباشرة على الرؤية. لكنها علامة مهمة لتشخيص الورم الليفي العصبي من النوع الأول، ووجود اثنتين أو أكثر منها له قيمة تشخيصية عالية. وهي واحدة من سبعة معايير في معايير تشخيص المعهد الوطني للصحة، ويؤكد عليها بفحص المصباح الشقي.
الجين المسؤول NF1 يقع على الكروموسوم 17q11.2 وهو جين كبير (أكثر من 60 إكسونًا) يرمز للنيوروفيبرومين. يعمل النيوروفيبرومين كبروتين منشط لـRas-GTPase (RasGAP)، وهو مثبط لنمو الخلايا ومنتج لجين كابت للورم.
طفرة NF1 ← فقدان وظيفة النيوروفيبرومين ← تراكم Ras-GTP (النشط) ← تنشيط مستمر لمسار إشارات Ras-MAPK ← نمو الأورام العابية في الجهاز العصبي والجلد والعظام.
| عنصر معيار التشخيص | المعيار |
|---|---|
| 1. بقع القهوة بالحليب | قبل البلوغ: ≥5 مم × 6 أو أكثر / بعد البلوغ: ≥15 مم × 6 أو أكثر |
| 2. الورم الليفي العصبي | ورم ليفي عصبي واحد أو أكثر، أو ورم ليفي عصبي ضفيري واحد أو أكثر |
| 3. النمش في الإبطين والفخذ | تجمع البقع الصبغية الشبيهة بنمش البيض |
| 4. الورم الدبقي البصري | ورم الدبقية البصري |
| 5. عقيدات ليش | عقيدتان قزحيتان أو أكثر |
| 6. آفات عظمية مميزة | خلل تنسج العظم الوتدي، ترقق العظام الطويلة، إلخ. |
| 7. وجود قريب من الدرجة الأولى مصاب بالـ NF1 | أي من الوالدين أو الأشقاء أو الأطفال |
| الحالة | تكرار المتابعة |
|---|---|
| عقيدات ليش فقط | فحص عيون دوري سنوي |
| ورم العصب البصري المصاحب | فحص عيون دوري كل 3 أشهر |
يتم التشخيص عند استيفاء 2 أو أكثر من 7 معايير NIH (بقع القهوة بالحليب، الأورام الليفية العصبية، النمش في الإبط أو الفخذ، ورم العصب البصري، عقيدات ليش، آفات العظام، التاريخ العائلي). يلعب طبيب العيون دورًا مهمًا في تقييم معيارين: عقيدات ليش (المعيار 5) وورم العصب البصري (المعيار 4).
يُصنف الجلوكوما المرتبط بـ NF1 ضمن “الجلوكوما المرتبطة بالأمراض الخلقية الجهازية”1).
الجلوكوما المرتبطة بالـ NF1 تنشأ من آلية معقدة تشمل خلل تكوين الزاوية، وارتشاح الورم الليفي العصبي في الزاوية، وسماكة الجسم الهدبي والمشيمية. يصعب تحقيق خفض كافٍ لضغط العين باستخدام بضع الزاوية أو بضع التربيق التقليديين، وغالبًا ما يتم اختيار جراحة التحويلة الأنبوبية. ومع ذلك، قد تكون بعض الحالات صعبة الاقتراب الجراحي بسبب الآفات داخل الحجاج، ويكون التشخيص البصري سيئًا بشكل عام.
جين NF1 هو جين كبير يقع على 17q11.2 ويحتوي على أكثر من 60 إكسونًا، ويعمل منتجه النيوروفايبرومين كبروتين منشط لـ Ras-GTPase (RasGAP). في الحالة الطبيعية، يحول Ras-GTP إلى Ras-GDP ليثبط إشارات تكاثر الخلايا، ولكن عند فقدان وظيفة النيوروفايبرومين بسبب طفرة NF1، يتراكم Ras-GTP باستمرار ويؤدي إلى فرط تنشيط مسار MAPK (MEK-ERK). ينتج عن ذلك نمو أورام عابرة في الجهاز العصبي والجلد والعظام.
عقيدات ليش: فرط تكاثر الخلايا الصباغية في سدى القزحية بسبب زيادة إشارات Ras الناتجة عن طفرة NF1، مما يؤدي إلى تكوين ورم عابري.
الورم الدبقي البصري: يشارك NF1 في التحكم في تكاثر الخلايا الدبقية (خاصة الخلايا النجمية). يؤدي فقدان وظيفة NF1 إلى تكاثر الخلايا الدبقية وتشكيل ورم نجمي منخفض الدرجة (ورم نجمي شعري؛ الدرجة الأولى حسب منظمة الصحة العالمية). قد يحدث تسلل منتشر من العصب البصري إلى التصالب البصري.
التصنيف المرضي للورم الليفي العصبي:
الآلية المركبة للجلوكوما:
الإنذار الحيوي جيد. ومع ذلك، فهو مرض تقدمي تزداد فيه العلامات مع تقدم العمر، وتحدد إدارة الورم الدبقي البصري والزرق النتائج البصرية.
دواء جزيئي مستهدف يستهدف MEK1/2 في مسار Ras-MAPK، وقد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2020 (للأورام الليفية العصبية الضفيرية غير القابلة للجراحة لدى الأطفال فوق سن عامين). كما يتم دراسة فعاليته ضد الأورام الدبقية البصرية المرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول.
في عام 2021، قامت اللجنة الدولية لمعايير تشخيص الورم الليفي العصبي بمراجعة معايير المعاهد الوطنية للصحة، وأضيف الفحص الجيني (تحديد طفرة NF1) إلى معايير التشخيص. كما أضيفت تشوهات المشيمية (الأورام العابية المشيمية المميزة التي تُكتشف بالتصوير بالأشعة تحت الحمراء القريبة) كبند جديد في معايير التشخيص، مما يزيد من أهمية فحص العيون.
تم تأكيد الارتباط بين طفرة NF1 والجلوكوما لدى الأطفال وراثيًا، وتشير التقارير إلى أن 50% من حالات الجلوكوما لدى الأطفال المصابين بطفرات NF1 تكون في عين واحدة 2). يظل توضيح آلية حدوث الجلوكوما وتطوير طرق علاجية جديدة من التحديات المستقبلية.
