الورم الليفي العصبي من النوع 1 (NF1) يُعرف أيضًا بمرض فون ريكلينغهاوزن. يتميز بأورام ليفية عصبية متعددة في الجلد والأعصاب وبقع صبغية مميزة (بقع القهوة بالحليب)، ويظهر أعراضًا متنوعة تشمل آفات العظام والعين، وهو مرض وراثي سائد (داء وحمات). يقع الجين المسؤول NF1 على الكروموسوم 17q11.2، ويشفر بروتين النيوروفايبرومين المثبط للأورام.
الورم الليفي العصبي من النوع 1 (NF1) هو أحد الأمراض المصنفة ضمن حالات التصبغ الجلدي (phakomatosis)، ويصيب الجلد والجهاز العصبي والعين في وقت واحد. وقد ثبت أن NF1 وNF2 مرضان مختلفان تمامًا، ولا ينبغي الخلط بينهما.
تشمل المضاعفات العينية عقيدات ليش القزحية، والورم الدبقي البصري، والزرق، والأورام الليفية العصبية في الجفن والمحجر، وتظهر بشكل متكرر. تظهر عقيدات ليش لدى أكثر من 90% من مرضى NF1، وتشكل أحد معايير التشخيص للمعاهد الوطنية للصحة (NIH)، لذلك يلعب أطباء العيون دورًا مهمًا في التشخيص النهائي لـ NF1. وهو مرض تقدمي تزداد فيه العلامات مع تقدم العمر، وتكون الإدارة العينية المستمرة منذ الطفولة ضرورية.
يحدث NF1 بمعدل 1 من كل 3000 شخص. أكثر العلامات العينية شيوعًا هي عقيدات ليش القزحية، التي تظهر لدى أكثر من 90% من مرضى NF1. يصاحب الورم الدبقي البصري حوالي 15% من الحالات، وفي المرضى الذين يعانون من بقع القهوة بالحليب على الجفن، يصاب حوالي 50% بالزرق.
تختلف الأعراض الذاتية المرتبطة بالمضاعفات العينية لـ NF1 حسب نوع الآفة المصاحبة.
عقيدات ليش القزحية
التعريف: ورم عابي (hamartoma) من الخلايا الصبغية في سدى القزحية.
الخصائص: عقيدات صغيرة متعددة بنية فاتحة، محددة الحواف. تُرى بواسطة المصباح الشقي.
التكرار والأهمية: يظهر في أكثر من 90% من حالات NF1. وجود اثنين أو أكثر يحقق أحد معايير تشخيص NIH. لا يؤثر مباشرة على الرؤية.
الورم الدبقي البصري
التكرار: يحدث في حوالي 15% من حالات NF1 (ورم دبقي في المسار البصري).
المسار: غالبًا ما يكون بدون أعراض. في الحالات المتقدمة، يؤدي إلى ضمور العصب البصري → ضعف البصر وعيوب المجال البصري. قد يحدث تسلل إلى التصالب البصري.
علم الأمراض: ورم نجمي منخفض الدرجة (ورم نجمي شعري؛ الدرجة الأولى حسب منظمة الصحة العالمية).
الجلوكوما
التكرار: يحدث في 50% من الحالات التي توجد فيها بقع القهوة بالحليب على الجفن. عند الأطفال، يسبب تضخم العين (عين الثور). غالبًا ما يكون أحادي الجانب.
آلية الحدوث: خلل تكوين زاوية الغرفة الأمامية، انسداد الزاوية بسبب سماكة الجسم الهدبي والمشيمية، تسلل الأورام الليفية العصبية إلى الزاوية، شذوذ بنية الزاوية المرتبط بانقلاب العنبية.
التصنيف: في إرشادات علاج الجلوكوما (الطبعة الخامسة) يُصنف ضمن “الجلوكوما المرتبطة بأمراض جهازية خلقية”1).
آفات الجفن والمحجر
الورم الليفي العصبي الضفيري في الجفن: يسبب تدلي الجفن الميكانيكي. قد يشوه الجفن ليشبه “الكيس”.
أورام المحجر: الورم السحائي للعصب البصري، الورم الدبقي البصري، الورم الليفي العصبي داخل المحجر → جحوظ العين. النوع المنتشر يتسلل إلى دهون المحجر والعضلات خارج العين.
تشوه الوجه: قد يصاحبه تشوه في عظام المحجر والوجه (مثل خلل تنسج العظم الوتدي).
عقيدات ليش هي أورام عابرة لخلايا الميلانين في سدى القزحية، ولا تؤثر بشكل مباشر على الرؤية. ومع ذلك، فهي علامة مهمة لتشخيص الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1)، ووجود اثنتين أو أكثر يحقق أحد معايير تشخيص المعهد الوطني للصحة (البند الخامس).
الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) هو مرض وراثي يتبع نمط الوراثة الجسدية السائدة (AD). الجين المسؤول هو جين NF1 (17q11.2)، وهو جين كبير يتكون من أكثر من 60 إكسونًا. يرمز جين NF1 لبروتين النيوروفيبرومين، الذي يعمل كبروتين منشط لـ GTPase الخاص بـ Ras (RasGAP)، وهو منتج جين كابت للورم يعمل على تثبيط إشارات تكاثر الخلايا.
عند فقدان وظيفة النيوروفيبرومين بسبب طفرة في جين NF1، يتم تنشيط مسار Ras-MAPK بشكل مستمر. مما يؤدي إلى نمو الأورام العابرة في الجهاز العصبي والجلد والعظام.
الخصائص الوراثية:
عوامل خطر المضاعفات العينية:
يتم تشخيص NF1 باستخدام معايير NIH التشخيصية (وجود 2 أو أكثر من 7 معايير). يلعب أطباء العيون دورًا مهمًا في تقييم اثنين من هذه المعايير: عقيدات ليش (المعيار 5) والورم الدبقي البصري (المعيار 4).
فيما يلي المعايير السبعة لتشخيص NIH:
| المعيار | التعريف |
|---|---|
| 1. بقع القهوة بالحليب | قبل البلوغ: ≥ 6 بقع بقطر أقصى ≥ 5 مم / بعد البلوغ: ≥ 6 بقع بقطر أقصى ≥ 15 مم |
| 2. الأورام الليفية العصبية | ورم ليفي عصبيان أو أكثر، أو ورم ليفي عصبي ضفيري واحد أو أكثر |
| 3. النمش الإبطي والأربي | بقع صباغية تشبه النمش في الإبطين أو المنطقة الأربية (تثخن جلدي شبيه بداء الفيل) |
| 4. الورم الدبقي البصري | ورم دبقي في المسار البصري |
| 5. عقيدات ليش | عقيدتان قزحيتان أو أكثر |
| 6. تشوهات العظام | خلل تنسج العظم الوتدي، ترقق العظام الطويلة، إلخ. |
| 7. التاريخ العائلي | وجود NF1 لدى أحد الأقارب من الدرجة الأولى (الوالدان، الأشقاء، الأطفال) |
| حالة الآفة | تكرار المتابعة |
|---|---|
| عقيدات ليش فقط (بدون ورم دبقي بصري) | فحص عيون دوري مرة واحدة سنويًا |
| حالات ورم العصب البصري المصاحب | فحص دوري كل 3 أشهر |
يتم التشخيص عند استيفاء اثنين أو أكثر من المعايير السبعة لـ NIH (بقع القهوة بالحليب، الأورام الليفية العصبية، النمش الإبطي والأربي، ورم العصب البصري، عقيدات ليش، آفات العظام، التاريخ العائلي). يتحمل طبيب العيون مسؤولية تقييم عقيدات ليش (البند 5) وورم العصب البصري (البند 4).
تحدث الجلوكوما المرتبطة بـ NF1 بسبب آلية معقدة تشمل خلل تنسج الزاوية، بالإضافة إلى تسلل الورم الليفي العصبي للزاوية وسماكة الجسم الهدبي والمشيمية، مما يجعل العلاج صعبًا. في إرشادات علاج الجلوكوما (الطبعة الخامسة)، تُصنف ضمن “الجلوكوما المرتبطة بالأمراض الخلقية الجهازية” 1).
يتم تحديد خطة علاج الورم الدبقي البصري بناءً على وجود التقدم والأعراض.
تحدث الجلوكوما في NF1 بسبب آلية معقدة تشمل خلل تكوين زاوية الغرفة الأمامية بالإضافة إلى تسلل الورم الليفي العصبي إلى الزاوية وسماكة المشيمية والجسم الهدبي. لذلك، تكون فعالية جراحات الجلوكوما المعتادة للأطفال (شق الزاوية، استئصال التربيق) ضعيفة، وقد يصبح النهج الجراحي صعبًا بسبب الآفات داخل الحجاج.
يقع جين NF1 على الكروموسوم 17q11.2، وهو جين كبير يتكون من أكثر من 60 إكسونًا. يعمل النيوروفيبرومين المشفر كبروتين منشط لـ Ras-GTPase (RasGAP).
عقيدات ليش (ورم عابي قزحي): يحدث فرط نشاط Ras بسبب طفرة NF1 في الخلايا الصباغية لسدى القزحية، مما يؤدي إلى فرط تكاثر الخلايا الصباغية. تتراكم كورم عابي في سدى القزحية، لكنها لا تؤثر على الوظيفة البصرية.
ورم العصب البصري الدبقي: يشارك NF1 في تنظيم تكاثر الخلايا الدبقية (خاصة الخلايا النجمية) في العصب البصري والمسالك البصرية. يؤدي فقدان وظيفة NF1 → فرط نشاط Ras → ورم نجمي منخفض الدرجة (ورم نجمي شعري؛ الدرجة الأولى حسب منظمة الصحة العالمية). غالبًا ما يكون التقدم بطيئًا، ويظهر سلوكًا بيولوجيًا مميزًا للأورام المرتبطة بـ NF1.
التصنيف المرضي للورم الليفي العصبي: في NF1، يحدث فقدان تغاير الزيجوت (LOH) في خلايا شوان للأعصاب الطرفية، مما يؤدي إلى تكوين الورم. يُصنف شكليًا إلى ثلاثة أنواع.
الآلية المعقدة للجلوكوما: تشارك آليات متعددة في الجلوكوما المرتبطة بـ NF1.
بقع القهوة بالحليب هي آفات صبغية تظهر في مرحلة الطفولة المبكرة، خاصة على الجذع، وتعكس فرط نشاط الخلايا الصباغية بسبب طفرة جين NF1. معيار التشخيص هو وجود 6 بقع أو أكثر بقطر 5 مم أو أكثر قبل البلوغ، و6 بقع أو أكثر بقطر 15 مم أو أكثر بعد البلوغ. كما تظهر النمش في الإبطين والفخذ، والأورام الليفية العصبية المتعددة، والتشوهات العظمية مثل خلل التنسج الوتدي، والأعراض العصبية مثل الصرع والتأخر العقلي كنتيجة للتنشيط المستمر لمسار Ras-MAPK.
سيلوميتينيب (selumetinib) هو دواء جزيئي مستهدف يثبط MEK1/2 في مسار Ras-MAPK. وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2020 للأورام الليفية العصبية الضفيرية غير القابلة للجراحة لدى الأطفال بعمر سنتين فما فوق. كما تجري دراسات حول فعاليته في علاج أورام العصب البصري المرتبطة بـ NF1. يجب متابعة أحدث التطورات بخصوص الموافقة والتغطية التأمينية في اليابان.
في عام 2021، قامت اللجنة الدولية لمعايير تشخيص NF1 بمراجعة معايير NIH. تشمل التغييرات الرئيسية إضافة الاختبار الجيني (تحديد طفرة NF1) إلى المعايير التشخيصية، وإضافة تشوهات المشيمية (choroidal abnormalities) التي يتم اكتشافها بالتصوير بالأشعة تحت الحمراء القريبة كبند تشخيصي جديد.
أكدت الدراسات الوراثية العلاقة بين طفرة NF1 والجلوكوما لدى الأطفال. تشير التقارير إلى أن حوالي 50% من حالات الجلوكوما لدى الأطفال المصابين بطفرات NF1 تكون أحادية العين 2). تم تحديد NF1 كجزء من الملف الوراثي لـ “الجلوكوما المرتبطة بالأمراض الخلقية الجهازية”، مما يجعله هدفًا مهمًا في التشخيص الجزيئي للجلوكوما لدى الأطفال وذوي البداية المبكرة 2).
