A neurofibromatose tipo 1 (NF1) também é chamada de doença de von Recklinghausen. Caracteriza-se por neurofibromas múltiplos na pele e nervos e manchas pigmentares típicas (café-com-leite), e apresenta sintomas variados incluindo lesões ósseas e oculares; é uma doença hereditária autossômica dominante (facomatose). O gene responsável NF1 está localizado em 17q11.2 e codifica a neurofibromina, uma proteína supressora de tumor.
A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma das doenças classificadas como facomatose, que afeta a pele, o sistema nervoso e os olhos simultaneamente. NF1 e NF2 são doenças completamente diferentes e não devem ser confundidas.
As complicações oculares incluem nódulos de Lisch na íris, glioma óptico, glaucoma e neurofibromas palpebrais e orbitários, que ocorrem com alta frequência. Especialmente os nódulos de Lisch estão presentes em mais de 90% dos pacientes com NF1 e constituem um dos critérios diagnósticos do NIH, portanto, o oftalmologista desempenha um papel importante no diagnóstico definitivo da NF1. É uma doença progressiva com achados que aumentam com a idade, sendo essencial o acompanhamento oftalmológico contínuo desde a infância.
A NF1 ocorre em 1 a cada 3.000 pessoas. O achado ocular mais comum são os nódulos de Lisch na íris, presentes em mais de 90% dos pacientes com NF1. O glioma óptico está associado em cerca de 15% dos casos, e em pacientes com manchas café-com-leite na pálpebra, cerca de 50% desenvolvem glaucoma.
Os sintomas subjetivos relacionados às complicações oculares da NF1 variam conforme o tipo de lesão associada.
Nódulos de Lisch na íris
Definição: Hamartoma de melanócitos no estroma da íris.
Características: Nódulos pequenos, múltiplos, castanho-claros, com bordas nítidas. Visualizados à lâmpada de fenda.
Frequência e significado: Aparece em mais de 90% dos casos de NF1. A presença de dois ou mais preenche um dos critérios diagnósticos do NIH. Não afeta diretamente a visão.
Glioma do Nervo Óptico
Frequência: Ocorre em cerca de 15% dos casos de NF1 (glioma da via óptica).
Evolução: A maioria é assintomática. Em casos progressivos, leva à atrofia do nervo óptico → deficiência visual e alterações do campo visual. Pode haver infiltração do quiasma óptico.
Patologia: Astrocitoma de baixo grau (astrocitoma pilocítico; grau I da OMS).
Glaucoma
Frequência: Ocorre em 50% dos casos com manchas café-com-leite na pálpebra. Em crianças, causa buftalmia. Geralmente unilateral.
Mecanismo: Disgenesia do ângulo, fechamento angular por espessamento do corpo ciliar e coroide, infiltração do ângulo por neurofibroma, anormalidade estrutural do ângulo associada à eversão uveal.
Classificação: Nas Diretrizes de Tratamento do Glaucoma (5ª edição) é classificado como “glaucoma associado a doenças sistêmicas congênitas”1).
Lesões Palpebrais e Orbitárias
Neurofibroma plexiforme palpebral: Causa ptose mecânica. Pode deformar a pálpebra em forma de “bolsa”.
Tumores orbitários: Meningioma do nervo óptico, glioma óptico, neurofibroma intraorbitário → proptose. O tipo difuso infiltra a gordura orbitária e os músculos extraoculares.
Deformidade facial: Pode estar associada a deformidades dos ossos orbitários e faciais (como displasia do esfenoide).
Os nódulos de Lisch são hamartomas de melanócitos no estroma da íris e não afetam diretamente a visão. No entanto, são um achado importante para o diagnóstico de NF1; a presença de dois ou mais nódulos preenche um dos critérios diagnósticos do NIH (item 5).
A NF1 é uma doença genética com padrão de herança autossômico dominante (AD). O gene responsável é o gene NF1 (17q11.2), um gene grande composto por mais de 60 éxons. O gene NF1 codifica a neurofibromina, que funciona como uma proteína ativadora de GTPase de Ras (RasGAP), um produto de gene supressor tumoral que inibe os sinais de proliferação celular.
Quando a função da neurofibromina é perdida devido a uma mutação no NF1, a via Ras-MAPK é constitutivamente ativada. Como resultado, ocorre crescimento hamartomatoso nos sistemas nervoso, pele e ossos.
Características genéticas:
Fatores de risco para complicações oculares:
O diagnóstico de NF1 é feito pelos critérios diagnósticos do NIH (≥2 de 7 critérios). O oftalmologista tem um papel importante na avaliação de dois critérios: nódulos de Lisch (critério 5) e glioma óptico (critério 4).
Abaixo estão os sete critérios diagnósticos do NIH:
| Critério | Definição |
|---|---|
| 1. Manchas café com leite | Pré-puberdade: ≥6 manchas com diâmetro máximo ≥5 mm / Pós-puberdade: ≥6 manchas com diâmetro máximo ≥15 mm |
| 2. Neurofibromas | ≥2 neurofibromas, ou ≥1 neurofibroma plexiforme |
| 3. Sardas axilares/inguinais | Manchas pigmentares semelhantes a sardas nas axilas ou virilha (espessamento cutâneo tipo elefantíase) |
| 4. Glioma óptico | Glioma da via óptica |
| 5. Nódulos de Lisch | ≥2 nódulos na íris |
| 6. Anomalias ósseas | Displasia do osso esfenoide, afinamento de ossos longos, etc. |
| 7. Histórico Familiar | NF1 em parentes de primeiro grau (pais, irmãos, filhos) |
| Estado da Lesão | Frequência de Acompanhamento |
|---|---|
| Apenas nódulos de Lisch (sem glioma do nervo óptico) | Exame oftalmológico regular uma vez por ano |
| Casos com glioma do nervo óptico | Exame regular a cada 3 meses |
O diagnóstico é feito quando dois ou mais dos sete critérios do NIH são preenchidos (manchas café com leite, neurofibromas, efélides axilares/inguinais, glioma do nervo óptico, nódulos de Lisch, lesões ósseas, história familiar). O oftalmologista é responsável pela avaliação dos nódulos de Lisch (item 5) e do glioma do nervo óptico (item 4).
O glaucoma associado à NF1 ocorre por um mecanismo complexo envolvendo disgenesia do ângulo, infiltração do ângulo por neurofibroma e espessamento do corpo ciliar e coroide, tornando o tratamento difícil. Nas Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma (5ª edição), é classificado como “glaucoma associado a doenças congênitas sistêmicas” 1).
A estratégia de tratamento do glioma óptico é determinada pela presença de progressão e sintomas.
O glaucoma na NF1 ocorre por um mecanismo complexo que envolve disgenesia do ângulo da câmara anterior, infiltração do neurofibroma no ângulo e espessamento da coroide e corpo ciliar. Portanto, a eficácia das cirurgias de glaucoma infantil usuais (goniotomia, trabeculotomia) é baixa, e a abordagem cirúrgica pode se tornar difícil devido a lesões intraorbitárias.
O gene NF1 está localizado em 17q11.2, é um gene grande composto por mais de 60 éxons. A neurofibromina codificada funciona como uma proteína ativadora de Ras-GTPase (RasGAP).
Nódulos de Lisch (hamartoma da íris): Ocorre hiperativação de Ras devido à mutação NF1 nos melanócitos do estroma da íris, levando à proliferação excessiva de melanócitos. Acumulam-se como hamartoma no estroma da íris, mas não afetam a função visual.
Glioma do nervo óptico: NF1 está envolvido na regulação da proliferação de células gliais (especialmente astrócitos) no nervo óptico e vias ópticas. Perda de função NF1 → hiperativação de Ras → astrocitoma de baixo grau (astrocitoma pilocítico; grau I da OMS). A progressão é frequentemente lenta, exibindo comportamento biológico característico de tumores associados a NF1.
Classificação patológica do neurofibroma: Na NF1, ocorre perda de heterozigosidade (LOH) nas células de Schwann dos nervos periféricos, levando à formação tumoral. Morfologicamente classificado em três tipos.
Mecanismo complexo do glaucoma: Múltiplos mecanismos estão envolvidos no glaucoma na NF1.
As manchas café-com-leite são lesões pigmentadas que aparecem no início da vida, principalmente no tronco, e refletem a hiperatividade dos melanócitos devido à mutação do gene NF1. O critério diagnóstico é a presença de 6 ou mais manchas com diâmetro ≥5 mm antes da puberdade, e 6 ou mais com diâmetro ≥15 mm após a puberdade. Sardas axilares e inguinais (freckling), neurofibromas múltiplos, anormalidades ósseas como displasia esfenoidal e achados neurológicos como epilepsia e atraso no desenvolvimento mental também ocorrem como manifestações fenotípicas diversas decorrentes da ativação constitutiva da via Ras-MAPK.
O selumetinibe (selumetinib) é um fármaco de alvo molecular que inibe MEK1/2 a jusante da via Ras-MAPK. Foi aprovado pelo FDA em 2020 para neurofibromas plexiformes inoperáveis em crianças a partir de 2 anos de idade. Estudos sobre sua eficácia no glioma óptico associado à NF1 também estão em andamento. Quanto à aprovação e cobertura de seguro no Japão, é necessário acompanhar as atualizações mais recentes.
Em 2021, o Comitê Internacional de Critérios Diagnósticos de NF1 revisou os critérios do NIH. As principais mudanças incluem a adição do teste genético (identificação da mutação NF1) aos critérios diagnósticos e a adição de anormalidades coroidais (choroidal abnormalities) detectadas por fotografia de infravermelho próximo como um novo item diagnóstico.
Estudos genéticos confirmaram a associação entre a mutação NF1 e o glaucoma infantil. Relata-se que aproximadamente 50% dos glaucomas infantis com mutação NF1 são unilaterais 2). O NF1 foi identificado como parte do perfil genético do “glaucoma associado a doenças congênitas sistêmicas” e é um alvo importante no diagnóstico molecular do glaucoma infantil e de início precoce 2).
