虹膜Lisch結節
神經纖維瘤病第一型（NF1）的眼部併發症
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 神經纖維瘤病第1型（NF1）的眼部併發症
Section titled “1. 神經纖維瘤病第1型（NF1）的眼部併發症”神經纖維瘤病第1型（NF1），又稱von Recklinghausen病，是一種體染色體顯性遺傳性疾病（斑痣性錯構瘤病），以皮膚和神經的多發性神經纖維瘤及特徵性色素斑（咖啡牛奶斑）為主要特徵，並伴有骨病變、眼病變等多種表現。致病基因NF1位於17q11.2，編碼腫瘤抑制蛋白神經纖維蛋白。
NF1屬於母斑症（phakomatosis）的一種，同時侵犯皮膚、神經系統和眼睛。目前已確定NF1和NF2是完全不同的疾病，不應混淆。
眼部併發症包括虹膜Lisch結節、視神經膠質瘤、青光眼以及眼瞼和眼眶神經纖維瘤，發生頻率很高。特別是Lisch結節在90%以上的NF1患者中出現，構成NIH診斷標準之一，因此眼科醫師在NF1的確診中扮演重要角色。這是一種隨年齡增長而表現增多的進行性疾病，從兒童期開始持續的眼科管理至關重要。
Q
NF1的眼部併發症有多常見？
A
NF1的發生率為1/3000。最常見的眼部表現是虹膜Lisch結節，出現在90%以上的NF1患者中。視神經膠質瘤約15%合併發生，眼瞼有咖啡斑的病例中約50%合併青光眼。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”與NF1眼部併發症相關的自覺症狀因合併病變的類型而異。
- 視力下降、視野異常：見於視神經膠質瘤進展病例。多為緩慢進展，不易自覺。
- 眼瞼下垂：眼瞼叢狀神經纖維瘤引起的機械性下垂。在兒童中可導致弱視。
- 眼球突出：由視神經腦膜瘤、視神經膠質瘤、眼眶內神經纖維瘤引起。
- 牛眼：合併青光眼時，眼壓升高導致眼球擴大。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”視神經膠質瘤
頻率：約15%的NF1患者合併（視路膠質瘤）。
病程：多數無症狀。進展病例可出現視神經萎縮→視力障礙、視野缺損。可能浸潤視交叉。
病理：低級別星形細胞瘤（毛細胞型星形細胞瘤；WHO I級）。
青光眼
頻率：眼瞼有咖啡斑的病例中50%合併。在兒童中可導致牛眼。多為單眼。
發病機轉：隅角發育不全、睫狀體/脈絡膜增厚導致隅角關閉、神經纖維瘤浸潤隅角、葡萄膜外翻相關的隅角結構異常。
分類：在青光眼診療指引（第5版）中歸類為「與先天全身疾病相關的青光眼」1)。
眼瞼及眼眶病變
其他眼部表現
Section titled “其他眼部表現”- 眼底病變（較少見）：色素斑、過誤瘤、視網膜變性。
- 角膜病變和水晶體病變（罕見）
Q
Lisch結節是否影響視力？
A
Lisch結節是虹膜基質的黑色素細胞過誤瘤，不會直接影響視力。但它是NF1診斷的重要發現，存在2個或以上結節即滿足NIH診斷標準中的一項（第5項）。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”NF1是一種體染色體顯性遺傳（AD）的遺傳性疾病。致病基因是NF1基因（17q11.2），是一個由60多個外顯子組成的大型基因。NF1基因編碼神經纖維瘤蛋白（neurofibromin）。神經纖維瘤蛋白作為Ras-GTP酶活化蛋白（RasGAP）發揮作用，是一種抑制細胞增殖訊號的抑癌基因產物。
NF1突變導致神經纖維瘤蛋白功能喪失，Ras-MAPK路徑持續活化，從而引起神經系統、皮膚和骨骼的過誤瘤性增生。
遺傳學特徵：
- 新發突變約佔50%。由於遺傳自父母和新發突變幾乎各佔一半，因此無家族史的患者也可能發病。
- 外顯率接近100%，但表現型（症狀類型和嚴重程度）在家族內也存在多樣性。
- 如果一等親患有NF1，則子女的遺傳機率為50%。
眼部併發症的風險因素：
- 眼瞼咖啡斑：青光眼合併風險約50%。眼瞼有色素斑的NF1患者尤其需要進行青光眼篩檢。
- 葡萄膜外翻：隅角結構異常易導致青光眼。
- 蝶骨發育不良：有眼眶變形和搏動性眼球突出的風險。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”NF1的診斷依據NIH診斷標準（7項中至少2項）。眼科醫師在評估其中兩項——Lisch結節（第5項）和視神經膠質瘤（第4項）中扮演重要角色。
NIH診斷標準的7項如下所示。
| 項目 | 標準 |
|---|---|
| 1. 咖啡牛奶斑 | 青春期前：最大直徑≥5mm，≥6個 / 青春期後：最大直徑≥15mm，≥6個 |
| 2. 神經纖維瘤 | ≥2個神經纖維瘤或≥1個叢狀神經纖維瘤 |
| 3. 腋窩或腹股溝雀斑 | 腋窩或腹股溝區域的雀斑樣色素斑（類似雀斑） |
| 4. 視神經膠質瘤 | 視路膠質瘤 |
| 5. Lisch結節 | ≥2個虹膜結節 |
| 6. 骨骼病變 | 蝶骨發育不良、長骨皮質變薄等 |
| 7. 家族史 | 一等親（父母、兄弟姊妹、子女）患有NF1 |
眼科檢查內容
Section titled “眼科檢查內容”- 裂隙燈顯微鏡檢查：仔細觀察虹膜，記錄Lisch結節的數量和分布。
- 眼底檢查：評估視盤形態（有無膠質瘤或萎縮）和視網膜病變。
- 眼壓測量：青光眼篩檢。嬰幼兒考慮在全身麻醉下測量。
- 隅角鏡檢查：檢查隅角發育不全或神經纖維瘤浸潤。疑似青光眼病例必須進行。
- MRI（顯影）：評估視神經膠質瘤和顱內病變。顯影MRI是標準方法。
- 視野檢查：評估合併視神經膠質瘤時的視野缺損。根據年齡選擇合適的方法（自動視野計、面對面法）。
| 病變狀態 | 追蹤頻率 |
|---|---|
| 僅Lisch結節（無視神經膠質瘤） | 每年一次定期眼科檢查 |
| 視神經膠質瘤合併病例 | 每3個月定期檢查一次 |
Q
NF1的診斷標準是什麼？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”青光眼的治療
Section titled “青光眼的治療”NF1相關的青光眼由於隅角發育不全、神經纖維瘤浸潤隅角以及睫狀體/脈絡膜增厚的複合機制而發病，因此治療困難。在青光眼診療指南（第5版）中，它被歸類為「與先天全身疾病相關的青光眼」1)。
- 隅角切開術/小樑切開術：可施行，但效果不佳。
- 引流閥植入術：常為適應症，但常因眼眶內病變導致手術困難。
- 藥物治療（輔助性）：輔助使用β阻斷劑眼藥水（噻嗎洛爾0.25~0.5%）和碳酸酐酶抑制劑眼藥水（多佐胺1%）。
- 由於常伴有視路和眼眶內病變，視力預後不佳。
眼瞼和眼眶神經纖維瘤的管理
Section titled “眼瞼和眼眶神經纖維瘤的管理”- 觀察的適應症：全身NF1診斷明確，且無因視神經或眼球運動神經受壓導致的視力下降或複視時，可進行觀察。
- 外科切除：完全切除不可能，復發常見。手術主要是減積手術（debulking）。
- 眼瞼下垂的處理：對於叢狀神經纖維瘤引起的機械性眼瞼下垂，可考慮手術修復。為預防弱視，兒童應考慮早期介入。
視神經膠質瘤的管理
Section titled “視神經膠質瘤的管理”視神經膠質瘤的治療策略取決於是否有進展和症狀。
- 無症狀、無進展：以觀察為主。定期進行MRI和視功能評估（視力、視野）監測進展。
- 進行性視力損害：可考慮手術切除，但視功能常喪失，術後併發症多。
- 視交叉受累：適合化學治療。常用卡鉑合併長春新鹼方案。
Q
為什麼NF1的青光眼難以治療？
A
NF1的青光眼由隅角發育不全、神經纖維瘤浸潤隅角以及睫狀體/脈絡膜增厚等多種機制共同導致。因此，常規小兒青光眼手術（隅角切開術、小樑切開術）效果不佳，且眼眶內病變可能使手術路徑困難。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”NF1基因與神經纖維瘤蛋白
Section titled “NF1基因與神經纖維瘤蛋白”NF1基因位於17q11.2，是一個由60多個外顯子組成的大型基因。其編碼的神經纖維瘤蛋白作為Ras-GTP酶激活蛋白（RasGAP）發揮作用。
- 正常功能：將活性Ras-GTP轉化為非活性Ras-GDP，抑制細胞增殖訊號。
- NF1突變→功能喪失：Ras-MAPK路徑持續活化，導致細胞增殖與分化失控。
- 結果：神經系統、皮膚和骨骼出現過誤瘤性增生。
眼部併發症的發病機制
Section titled “眼部併發症的發病機制”Lisch結節（虹膜過誤瘤）：虹膜基質黑色素細胞中NF1突變導致Ras過度活化，引起黑色素細胞過度增生。它們作為過誤瘤聚集在虹膜基質中，但不影響視功能。
視神經膠質瘤：NF1參與視神經和視路膠質細胞（尤其是星形膠質細胞）的生長調控。NF1功能喪失→Ras過度活化→低級別星形細胞瘤（毛細胞星形細胞瘤；WHO I級）。通常進展緩慢，表現出NF1相關腫瘤特有的生物學行為。
神經纖維瘤的病理分類：在NF1中，周邊神經的許旺細胞發生NF1異合子缺失（LOH），導致腫瘤形成。形態學上分為三型。
- 叢狀型：沿周邊神經蔓延。是von Recklinghausen病的特徵。
- 瀰漫型：浸潤脂肪組織和肌肉組織。可能擴散到眼眶脂肪和外眼肌。
- 孤立型：形成局限性腫塊。
青光眼的複合機制：NF1中的青光眼涉及多種機制。
- 隅角發育異常：神經嵴細胞來源組織發育不全，導致隅角正常發育受阻。
- 睫狀體和脈絡膜過誤瘤性增厚：物理性阻塞隅角，阻礙房水流出。
- 神經纖維瘤浸潤隅角：叢狀和瀰漫性神經纖維瘤阻塞房水流出通道。
- 葡萄膜外翻：虹膜色素上皮外翻導致隅角結構異常。
全身病理生理學
Section titled “全身病理生理學”咖啡牛奶斑是出生後早期出現在軀幹等部位的色素性病變，反映了NF1基因突變導致的黑色素細胞過度活躍。診斷標準為：青春期前最大直徑≥5mm的斑點≥6個，青春期後最大直徑≥15mm的斑點≥6個。腋窩和腹股溝區的雀斑樣色素斑、多發性神經纖維瘤、蝶骨發育不良等骨病變，以及癲癇、精神發育遲滯等神經學表現，同樣是由於Ras-MAPK路徑的持續活化而產生的多種表型。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”MEK抑制劑（司美替尼）
Section titled “MEK抑制劑（司美替尼）”司美替尼是一種靶向Ras-MAPK路徑下游MEK1/2的分子標靶藥物，於2020年獲得FDA批准用於2歲及以上不可手術的叢狀神經纖維瘤患者。其對NF1相關視神經膠質瘤的療效研究也在進行中。關於在日本的核准和保險給付情況，需要確認最新動態。
2021年修訂的NF1診斷標準
Section titled “2021年修訂的NF1診斷標準”2021年，國際NF診斷標準委員會修訂了NIH標準。主要變更包括：基因檢測（鑑定NF1突變）被納入診斷標準，以及近紅外光攝影檢測到的脈絡膜異常被新增為診斷項目。
NF1相關青光眼的遺傳學研究
Section titled “NF1相關青光眼的遺傳學研究”遺傳學研究已證實NF1突變與兒童青光眼之間的關聯。據報導，約50%的NF1突變兒童青光眼為單眼發病2)。NF1已被確定為與先天性全身疾病相關的青光眼遺傳譜的一部分，是兒童和早發型青光眼分子診斷的重要靶點2)。
- MEK抑制劑在眼部併發症（視神經膠質瘤、叢狀神經纖維瘤）中的適應症擴展
- 基因治療的可能性
- NF1相關青光眼新治療方法的開發
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
- Prasov L, et al. Classification and genetic profile of early-onset and juvenile open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2024.