นิวโรไฟโบรมาโตซิสชนิดที่ 1 (NF1) หรือที่เรียกว่าโรคฟอน เรคลิงเฮาเซน มีลักษณะเด่นคือเนื้องอกเส้นประสาทหลายตำแหน่งที่ผิวหนังและเส้นประสาท ร่วมกับรอยด่างสีน้ำตาลอ่อน (café-au-lait) และแสดงอาการต่างๆ รวมถึงรอยโรคที่กระดูกและตา เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลเด่น (โรคเฟโคมาโทซิส) ยีนก่อโรค NF1 อยู่ที่ตำแหน่ง 17q11.2 และถอดรหัสเป็นโปรตีนนิวโรไฟโบรมินซึ่งเป็นโปรตีนยับยั้งเนื้องอก
Neurofibromatosis type 1 (NF1) เป็นหนึ่งในโรคที่จัดอยู่ในกลุ่ม phakomatosis ซึ่งส่งผลต่อผิวหนัง ระบบประสาท และดวงตาพร้อมกัน NF1 และ NF2 เป็นโรคที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิงและไม่ควรสับสน
ภาวะแทรกซ้อนทางตาที่พบบ่อย ได้แก่ ก้อน Lisch ที่ม่านตา เนื้องอกแก้วนำแสง (optic glioma) ต้อหิน และเนื้องอกเส้นประสาทที่เปลือกตาและเบ้าตา โดยเฉพาะก้อน Lisch พบในผู้ป่วย NF1 มากกว่า 90% และเป็นหนึ่งในเกณฑ์การวินิจฉัยของ NIH ดังนั้นจักษุแพทย์จึงมีบทบาทสำคัญในการวินิจฉัย NF1 ที่แน่นอน โรคนี้เป็นโรคที่ดำเนินไปเรื่อย ๆ โดยมีอาการเพิ่มขึ้นตามอายุ ดังนั้นการดูแลทางจักษุวิทยาอย่างต่อเนื่องตั้งแต่วัยเด็กจึงเป็นสิ่งจำเป็น
NF1 เกิดขึ้นในอัตรา 1 ใน 3,000 คน อาการทางตาที่พบบ่อยที่สุดคือก้อน Lisch ที่ม่านตา ซึ่งพบในผู้ป่วย NF1 มากกว่า 90% เนื้องอกแก้วนำแสงพบร่วมประมาณ 15% และในผู้ป่วยที่มีรอยด่างสีน้ำตาลอ่อน (café-au-lait) ที่เปลือกตา ประมาณ 50% จะมีต้อหินร่วมด้วย
อาการที่ผู้ป่วยรู้สึกได้ซึ่งเกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนทางตาของ NF1 แตกต่างกันไปตามชนิดของรอยโรคที่เกิดขึ้นร่วม
ก้อน Lisch ที่ม่านตา
คำจำกัดความ: เนื้องอกชนิด hamartoma ของเซลล์เม็ดสีในเนื้อม่านตา
ลักษณะ: ก้อนเล็ก ๆ หลายก้อน สีน้ำตาลอ่อน ขอบเขตชัดเจน ตรวจพบด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit lamp)
ความถี่และความสำคัญ: พบในผู้ป่วย NF1 มากกว่า 90% หากมีรอยโรคตั้งแต่ 2 จุดขึ้นไป จะเข้าเกณฑ์การวินิจฉัยของ NIH หนึ่งข้อ ไม่มีผลโดยตรงต่อการมองเห็น
ออปติกไกลโอมา
ความถี่: พบในผู้ป่วย NF1 ประมาณ 15% (optic pathway glioma)
การดำเนินโรค: ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ ในรายที่ลุกลามจะทำให้เกิดฝ่อของเส้นประสาทตา → การมองเห็นบกพร่องและเสียลานสายตา อาจมีการลุกลามไปยังออปติกไคแอสมาด้วย
พยาธิวิทยา: แอสโตรไซโตมาชนิดต่ำ (pilocytic astrocytoma; WHO grade I)
ต้อหิน
ความถี่: พบร่วมใน 50% ของผู้ป่วยที่มีรอยด่างสีน้ำตาลอ่อนที่เปลือกตา ในเด็กทำให้เกิดตาบวมโต (buphthalmos) มักเป็นข้างเดียว
กลไกการเกิด: ความผิดปกติของมุมลูกตา, การปิดของมุมเนื่องจากซิลิอารีบอดีและคอรอยด์หนาตัว, การแทรกซึมของนิวโรไฟโบรมาเข้าสู่มุม, ความผิดปกติของโครงสร้างมุมที่เกี่ยวข้องกับการพลิกกลับของยูเวีย
การจำแนก: ในแนวทางการรักษาต้อหิน (ฉบับที่ 5) จัดอยู่ในกลุ่ม “ต้อหินที่สัมพันธ์กับโรคทางระบบแต่กำเนิด”1)
รอยโรคที่เปลือกตาและเบ้าตา
นิวโรไฟโบรมาแบบเพล็กซิฟอร์มที่เปลือกตา: ทำให้หนังตาตกเชิงกล อาจทำให้เปลือกตาผิดรูปเป็น “ถุง”
เนื้องอกในเบ้าตา: เมนินจิโอมาของเส้นประสาทตา, ออปติกไกลโอมา, นิวโรไฟโบรมาในเบ้าตา → ตาโปน ชนิดแพร่กระจายจะแทรกซึมไขมันในเบ้าตาและกล้ามเนื้อนอกลูกตา
ความผิดปกติของใบหน้า: อาจร่วมกับความผิดปกติของกระดูกเบ้าตาและใบหน้า (เช่น สฟีนอยด์ดิสเพลเซีย)
ก้อน Lisch เป็น hamartoma ของเซลล์เม็ดสีเมลานินในสโตรมาของม่านตา และไม่มีผลโดยตรงต่อการมองเห็น อย่างไรก็ตาม เป็นสิ่งที่พบได้สำคัญในการวินิจฉัย NF1; การมีก้อนตั้งแต่ 2 ก้อนขึ้นไปเข้าได้กับเกณฑ์การวินิจฉัยของ NIH ข้อหนึ่ง (ข้อที่ 5)
NF1 เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ (AD) ยีนที่รับผิดชอบคือยีน NF1 (17q11.2) ซึ่งเป็นยีนขนาดใหญ่ประกอบด้วยเอ็กซอนมากกว่า 60 ตัว ยีน NF1 เข้ารหัสโปรตีนนิวโรไฟโบรมีน ซึ่งทำหน้าที่เป็นโปรตีนกระตุ้น GTPase ของ Ras (RasGAP) ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของยีนต้านเนื้องอกที่ยับยั้งสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์
เมื่อการทำงานของนิวโรไฟโบรมีนสูญเสียไปเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ NF1 เส้นทางสัญญาณ Ras-MAPK จะถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง ส่งผลให้เกิดการเจริญเติบโตของ hamartoma ในระบบประสาท ผิวหนัง และกระดูก
ลักษณะทางพันธุกรรม:
ปัจจัยเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนทางตา:
การวินิจฉัย NF1 ใช้เกณฑ์การวินิจฉัยของ NIH (≥2 ใน 7 ข้อ) จักษุแพทย์มีบทบาทสำคัญในการประเมินสองเกณฑ์ ได้แก่ ก้อน Lisch (ข้อ 5) และ optic glioma (ข้อ 4)
เกณฑ์การวินิจฉัยของ NIH ทั้ง 7 ข้อมีดังนี้:
| เกณฑ์ | คำจำกัดความ |
|---|---|
| 1. จุด café-au-lait | ก่อนวัยเจริญพันธุ์: ≥6 จุด เส้นผ่านศูนย์กลางสูงสุด ≥5 มม. / หลังวัยเจริญพันธุ์: ≥6 จุด เส้นผ่านศูนย์กลางสูงสุด ≥15 มม. |
| 2. Neurofibroma | ≥2 neurofibroma หรือ ≥1 neurofibroma แบบ plexiform |
| 3. กระที่รักแร้/ขาหนีบ | จุดสีคล้ายกระที่รักแร้หรือขาหนีบ (ผิวหนังหนาคล้ายช้าง) |
| 4. Optic glioma | Optic pathway glioma |
| 5. ก้อน Lisch | ≥2 ก้อนที่ม่านตา |
| 6. ความผิดปกติของกระดูก | กระดูกสฟีนอยด์เจริญผิดปกติ กระดูกยาวบางลง เป็นต้น |
| 7. ประวัติครอบครัว | NF1 ในญาติสายตรง (พ่อแม่ พี่น้อง บุตร) |
| สภาพรอยโรค | ความถี่ในการติดตามผล |
|---|---|
| มีเพียงก้อน Lisch (ไม่มี optic glioma) | ตรวจตาเป็นประจำปีละครั้ง |
| ผู้ป่วยที่มีเนื้องอกเส้นประสาทตา | ตรวจติดตามทุก 3 เดือน |
การวินิจฉัยทำได้เมื่อมีเกณฑ์อย่างน้อย 2 ข้อจาก 7 ข้อของ NIH (รอยด่าง café-au-lait, neurofibroma, กระที่รักแร้/ขาหนีบ, เนื้องอกเส้นประสาทตา, ก้อน Lisch, รอยโรคกระดูก, ประวัติครอบครัว) จักษุแพทย์มีหน้าที่ประเมินก้อน Lisch (ข้อ 5) และเนื้องอกเส้นประสาทตา (ข้อ 4)
โรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับ NF1 เกิดจากกลไกที่ซับซ้อนซึ่งรวมถึงความผิดปกติของมุมตา การแทรกซึมของมุมตาโดย neurofibroma และความหนาของซิลิอารีบอดีและคอรอยด์ ทำให้การรักษาทำได้ยาก ในแนวทางปฏิบัติทางคลินิกสำหรับโรคต้อหิน (ฉบับที่ 5) จัดอยู่ในกลุ่ม “โรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรคแต่กำเนิดทั้งระบบ” 1).
แนวทางการรักษาออปติกไกลโอมาขึ้นอยู่กับการดำเนินโรคและอาการ
ต้อหินใน NF1 เกิดจากกลไกที่ซับซ้อน ได้แก่ ความผิดปกติของมุมลูกตา (angle dysgenesis) ร่วมกับการแทรกซึมของเนื้องอกเส้นประสาทเข้าสู่มุมตา และความหนาของคอรอยด์และซิลิอารีบอดี ดังนั้นการผ่าตัดต้อหินในเด็กทั่วไป (goniotomy, trabeculotomy) จึงได้ผลไม่ดี และการเข้าถึงโดยการผ่าตัดอาจทำได้ยากเนื่องจากรอยโรคในเบ้าตา
ยีน NF1 อยู่ที่ตำแหน่ง 17q11.2 เป็นยีนขนาดใหญ่ประกอบด้วยเอ็กซอนมากกว่า 60 ตัว นิวโรไฟโบรมินที่ถูกถอดรหัสทำหน้าที่เป็นโปรตีนกระตุ้น Ras-GTPase (RasGAP)
ก้อนลิช (แฮมาร์โทมาของม่านตา): เกิดการกระตุ้น Ras มากเกินไปเนื่องจากการกลายพันธุ์ NF1 ในเมลาโนไซต์ของสโตรมาม่านตา ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเมลาโนไซต์มากเกินไป สะสมเป็นแฮมาร์โทมาในสโตรมาม่านตา แต่ไม่ส่งผลต่อการมองเห็น
ไกลโอมาของเส้นประสาทตา: NF1 เกี่ยวข้องกับการควบคุมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เกลีย (โดยเฉพาะแอสโทรไซต์) ในเส้นประสาทตาและทางเดินตา การสูญเสียการทำงานของ NF1 → การกระตุ้น Ras มากเกินไป → แอสโทรไซโตมาระดับต่ำ (ไพลโลไซติกแอสโทรไซโตมา; WHO grade I) การดำเนินโรคมักช้า แสดงพฤติกรรมทางชีววิทยาที่จำเพาะของเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ NF1
การจำแนกทางพยาธิวิทยาของนิวโรไฟโบรมา: ใน NF1 เกิดการสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี (LOH) ในเซลล์ชวานน์ของเส้นประสาทส่วนปลาย นำไปสู่การเกิดเนื้องอก แบ่งตามสัณฐานวิทยาเป็น 3 ชนิด
กลไกซับซ้อนของต้อหิน: กลไกหลายอย่างเกี่ยวข้องกับต้อหินใน NF1
รอยด่างสีน้ำตาลอ่อน (café-au-lait spots) เป็นรอยโรคที่มีเม็ดสีซึ่งปรากฏในช่วงต้นชีวิต โดยเฉพาะบริเวณลำตัว สะท้อนถึงการทำงานเกินของเซลล์เม็ดสีเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน NF1 เกณฑ์การวินิจฉัยคือมีรอยด่างขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง ≥5 มม. จำนวน 6 จุดขึ้นไปก่อนวัยเจริญพันธุ์ และ ≥15 มม. จำนวน 6 จุดขึ้นไปหลังวัยเจริญพันธุ์ กระที่รักแร้และขาหนีบ (freckling), เนื้องอกเส้นประสาทหลายแห่ง, ความผิดปกติของกระดูก เช่น กระดูกปีกผีเสื้อเจริญผิดปกติ, และอาการทางระบบประสาท เช่น ลมชักและพัฒนาการทางจิตช้า ก็เกิดขึ้นเป็นลักษณะฟีโนไทป์ที่หลากหลายอันเนื่องมาจากการกระตุ้นวิถี Ras-MAPK อย่างต่อเนื่อง
Selumetinib เป็นยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุลซึ่งยับยั้ง MEK1/2 ในวิถี Ras-MAPK องค์การอาหารและยาสหรัฐฯ (FDA) อนุมัติในปี 2020 สำหรับ neurofibroma ชนิด plexiform ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ในเด็กอายุ 2 ปีขึ้นไป การศึกษาเกี่ยวกับประสิทธิภาพใน glioma เส้นประสาทตาที่เกี่ยวข้องกับ NF1 ก็กำลังดำเนินการอยู่ สำหรับสถานะการอนุมัติและการครอบคลุมของประกันในญี่ปุ่น จำเป็นต้องติดตามความเคลื่อนไหวล่าสุด
ในปี 2021 คณะกรรมการเกณฑ์การวินิจฉัย NF1 นานาชาติได้ปรับปรุงเกณฑ์ของ NIH การเปลี่ยนแปลงหลักรวมถึงการเพิ่มการตรวจทางพันธุกรรม (การระบุการกลายพันธุ์ NF1) เข้าไปในเกณฑ์การวินิจฉัย และการเพิ่มความผิดปกติของคอรอยด์ (choroidal abnormalities) ที่ตรวจพบด้วยการถ่ายภาพอินฟราเรดใกล้เป็นรายการวินิจฉัยใหม่
การศึกษาทางพันธุกรรมยืนยันความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ NF1 กับต้อหินในเด็ก มีรายงานว่าประมาณ 50% ของต้อหินในเด็กที่มีการกลายพันธุ์ NF1 เป็นข้างเดียว 2) NF1 ถูกระบุว่าเป็นส่วนหนึ่งของโปรไฟล์ทางพันธุกรรมของ “ต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรคประจำตัวทั้งระบบ” และเป็นเป้าหมายสำคัญในการวินิจฉัยระดับโมเลกุลของต้อหินในเด็กและที่เริ่มต้นเร็ว 2)
