La neurofibromatose de type 1 (NF1), également appelée maladie de von Recklinghausen, est une maladie héréditaire autosomique dominante (phacomatose) caractérisée par de multiples neurofibromes cutanés et nerveux, des taches pigmentaires caractéristiques (taches café-au-lait), ainsi que des manifestations osseuses et oculaires variées. Le gène responsable, NF1, est situé en 17q11.2 et code pour la neurofibromine, une protéine suppresseur de tumeur.
La NF1 est l’une des maladies classées parmi les phacomatoses, affectant simultanément la peau, le système nerveux et les yeux. Il a été démontré que NF1 et NF2 sont des maladies complètement distinctes et ne doivent pas être confondues.
Les complications oculaires comprennent les nodules de Lisch de l’iris, le gliome du nerf optique, le glaucome et les neurofibromes palpébraux et orbitaires, qui surviennent fréquemment. En particulier, les nodules de Lisch sont présents chez plus de 90 % des patients atteints de NF1 et constituent l’un des critères diagnostiques du NIH. Par conséquent, l’ophtalmologiste joue un rôle important dans le diagnostic définitif de la NF1. Il s’agit d’une maladie progressive dont les manifestations augmentent avec l’âge, et une prise en charge ophtalmologique continue dès l’enfance est essentielle.
La NF1 survient chez 1 personne sur 3 000. La manifestation oculaire la plus fréquente est le nodule de Lisch de l’iris, présent chez plus de 90 % des patients atteints de NF1. Le gliome du nerf optique complique environ 15 % des cas, et chez les patients présentant des taches café-au-lait sur les paupières, un glaucome complique environ 50 % des cas.
Les symptômes subjectifs liés aux complications oculaires de la NF1 varient selon le type de lésion associée.
Nodules de Lisch de l'iris
Définition : hamartome des mélanocytes du stroma irien.
Caractéristiques : petits nodules brun clair, aux bords nets, multiples. Observés à la lampe à fente.
Fréquence et signification : Présent chez plus de 90 % des personnes atteintes de NF1. La présence d’au moins deux taches satisfait à un critère des critères diagnostiques du NIH. N’affecte pas directement la vision.
Gliome du nerf optique
Fréquence : Survient chez environ 15 % des personnes atteintes de NF1 (gliome de la voie optique).
Évolution : Souvent asymptomatique. Dans les cas évolutifs, une atrophie du nerf optique peut entraîner une déficience visuelle et des défauts du champ visuel. Une infiltration du chiasma est possible.
Pathologie : Astrocytome pilocytique de bas grade (grade I de l’OMS).
Glaucome
Fréquence : Associé à 50 % des cas où des taches café-au-lait sont présentes sur la paupière. Chez l’enfant, il peut provoquer un buphtalmie. Souvent unilatéral.
Mécanisme : Dysgénésie de l’angle, fermeture de l’angle due à un épaississement du corps ciliaire et de la choroïde, infiltration de l’angle par des neurofibromes, anomalies de l’angle associées à une ectopie uvéale.
Classification : Dans les directives de pratique clinique pour le glaucome (5e édition), il est classé comme « glaucome associé à une maladie systémique congénitale »1).
Lésions palpébrales et orbitaires
Neurofibrome plexiforme palpébral : Provoque un ptosis mécanique. Peut déformer la paupière en forme de « sac ».
Tumeur orbitaire : Méningiome du nerf optique, gliome du nerf optique, neurofibrome intra-orbitaire → exophtalmie. Le type diffus infiltre la graisse orbitaire et les muscles extra-oculaires.
Déformation faciale : Peut être associée à des déformations orbitaires et faciales (dysplasie de l’aile du sphénoïde, etc.).
Les nodules de Lisch sont des hamartomes de mélanocytes du stroma irien et n’affectent pas directement la vision. Cependant, ils sont un signe important pour le diagnostic de NF1 : la présence d’au moins deux nodules remplit un critère (5e item) des critères diagnostiques du NIH.
La NF1 est une maladie génétique à transmission autosomique dominante (AD). Le gène responsable est le gène NF1 (17q11.2), un grand gène composé de plus de 60 exons. Le gène NF1 code pour la neurofibromine. La neurofibromine fonctionne comme une protéine activatrice de la GTPase de Ras (RasGAP) et est un produit du gène suppresseur de tumeur qui inhibe les signaux de prolifération cellulaire.
Lorsque la fonction de la neurofibromine est perdue en raison d’une mutation de NF1, la voie Ras-MAPK est activée de manière constitutive. En conséquence, une prolifération hamartomateuse se produit dans les systèmes nerveux, cutané et osseux.
Caractéristiques génétiques :
Facteurs de risque de complications oculaires :
Le diagnostic de NF1 repose sur les critères diagnostiques du NIH (au moins 2 des 7 critères). L’ophtalmologiste joue un rôle important en évaluant deux de ces critères : les nodules de Lisch (critère 5) et le gliome du nerf optique (critère 4).
Les 7 critères diagnostiques du NIH sont les suivants :
| Critère | Définition |
|---|---|
| 1. Taches café-au-lait | Avant la puberté : ≥ 6 taches de diamètre maximal ≥ 5 mm / Après la puberté : ≥ 6 taches de diamètre maximal ≥ 15 mm |
| 2. Neurofibromes | ≥ 2 neurofibromes ou ≥ 1 neurofibrome plexiforme |
| 3. Lentiginose axillaire ou inguinale | Taches pigmentaires de type éphélides aux aisselles ou à l’aine (épaississement cutané pseudo-éléphantiasique) |
| 4. Gliome du nerf optique | Gliome des voies optiques |
| 5. Nodules de Lisch | ≥ 2 nodules iriens |
| 6. Anomalies osseuses | Dysplasie de l’aile du sphénoïde, amincissement des os longs, etc. |
| 7. Antécédents familiaux | NF1 chez un parent au premier degré (parents, frères et sœurs, enfants) |
| État de la lésion | Fréquence du suivi |
|---|---|
| Nodules de Lisch uniquement (pas de gliome du nerf optique) | Examen ophtalmologique régulier une fois par an |
| Cas avec gliome du nerf optique | Examen régulier tous les 3 mois |
Le diagnostic est posé si au moins 2 des 7 critères du NIH (taches café-au-lait, neurofibromes, lentigines axillaires/inguinales, gliome du nerf optique, nodules de Lisch, lésions osseuses, antécédents familiaux) sont présents. L’ophtalmologiste évalue deux critères : les nodules de Lisch (critère 5) et le gliome du nerf optique (critère 4).
Le glaucome associé à la NF1 résulte d’une dysgénésie de l’angle, d’une infiltration de l’angle par des neurofibromes et d’un épaississement ciliaire et choroïdien, ce qui rend le traitement difficile. Dans les directives pour le glaucome (5e édition), il est classé comme « glaucome associé à une maladie congénitale systémique » 1).
La stratégie thérapeutique du gliome du nerf optique est déterminée par la progression et les symptômes.
Le glaucome dans la NF1 résulte de mécanismes complexes associant une dysgénésie de l’angle, une infiltration de l’angle par des neurofibromes et un épaississement du corps ciliaire et de la choroïde. Ainsi, les chirurgies habituelles du glaucome pédiatrique (goniotomie, trabéculotomie) sont peu efficaces, et l’abord chirurgical peut être difficile en raison des lésions orbitaires.
Le gène NF1 est situé en 17q11.2 et est un grand gène composé de plus de 60 exons. La neurofibromine qu’il code fonctionne comme une protéine activatrice de la GTPase de Ras (RasGAP).
Nodules de Lisch (hamartomes iriens) : dans les mélanocytes du stroma irien, la mutation NF1 entraîne une hyperactivation de Ras, provoquant une prolifération excessive des mélanocytes. Ils s’accumulent sous forme d’hamartomes dans le stroma irien, mais n’affectent pas la fonction visuelle.
Gliome du nerf optique : NF1 est impliqué dans le contrôle de la prolifération des cellules gliales (en particulier les astrocytes) du nerf optique et des voies optiques. La perte de fonction de NF1 → hyperactivation de Ras → tumeur astrocytaire de bas grade (astrocytome pilocytique ; grade I OMS). La progression est souvent lente et présente un comportement biologique caractéristique des tumeurs associées à NF1.
Classification pathologique des neurofibromes : dans NF1, une perte d’hétérozygotie (LOH) de NF1 se produit dans les cellules de Schwann des nerfs périphériques, conduisant à la formation tumorale. Trois types morphologiques sont distingués.
Mécanismes multiples du glaucome : le glaucome dans NF1 implique plusieurs mécanismes.
Les taches café-au-lait sont des lésions pigmentaires apparaissant dès la petite enfance, principalement sur le tronc, et reflètent une hyperactivité des mélanocytes due à une mutation du gène NF1. Le critère diagnostique est la présence d’au moins 6 taches de diamètre maximal ≥5 mm avant la puberté, ou ≥15 mm après la puberté. Les taches de rousseur axillaires et inguinales (freckling), les neurofibromes multiples, les anomalies osseuses comme la dysplasie sphénoïdale, et les signes neurologiques tels que l’épilepsie et le retard du développement mental sont également des manifestations phénotypiques variées résultant de l’activation constitutive de la voie Ras-MAPK.
Le sélumétinib (selumetinib), un médicament moléculaire ciblant MEK1/2 en aval de la voie Ras-MAPK, a été approuvé par la FDA en 2020 pour les neurofibromes plexiformes inopérables chez les patients âgés de 2 ans et plus. Des études sur son efficacité dans les gliomes des voies optiques associés à NF1 sont en cours. Au Japon, il est nécessaire de vérifier les dernières informations concernant son approbation et sa couverture par l’assurance maladie.
En 2021, le Comité international des critères diagnostiques NF1 a révisé les critères NIH. Les principales modifications incluent l’ajout des tests génétiques (identification d’une mutation NF1) comme critère diagnostique, et l’ajout des anomalies choroïdiennes détectées par imagerie en lumière proche infrarouge comme nouveau critère diagnostique.
Des études génétiques ont confirmé l’association entre les mutations NF1 et le glaucome infantile. Environ 50 % des glaucomes infantiles avec mutation NF1 sont unilatéraux selon des rapports2). NF1 a été identifié comme faisant partie du profil génétique des « glaucomes associés à des maladies congénitales systémiques » et constitue une cible importante dans le diagnostic moléculaire des glaucomes infantiles et à début précoce2).
