La neurofibromatose (NF) est un syndrome neurocutané (phacomatose) affectant les organes dérivés de l’ectoderme (système nerveux central, peau et yeux). Elle se divise en deux types principaux : NF1 et NF2.
La NF1 est le type le plus fréquent. Sa prévalence est de 1 personne sur 3 000 à 5 000 et elle se transmet sur le mode autosomique dominant. Le gène responsable, NF1, est situé sur le chromosome 17q11.2 et code pour la protéine suppresseur de tumeur neurofibromine. La neurofibromine régule plusieurs voies de signalisation, notamment les voies Ras/RAF/MEK/ERK et Akt/mTOR ; sa perte de fonction conduit à la formation de tumeurs1).
Environ 50 % des patients développent la maladie par mutation de novo (nouvelle mutation) et n’ont pas d’antécédents familiaux 1). La NF1 a une pénétrance presque complète, mais une grande variabilité phénotypique interindividuelle.
La NF2 est moins fréquente que la NF1. Sa prévalence est d’environ 1 personne sur 25 000. Le gène responsable NF2 est situé sur le chromosome 22q12 et code la protéine merlin. La merlin régule les voies de signalisation en aval impliquées dans la croissance cellulaire, telles que PI3K et MAP kinase.
QQuelle est la différence entre NF1 et NF2 ?
A
La NF1 se caractérise par des neurofibromes cutanés, des taches café au lait et des nodules de Lisch, et est souvent associée à des gliomes du nerf optique. La NF2 se caractérise par des schwannomes vestibulaires bilatéraux (tumeurs du nerf auditif) et s’accompagne fréquemment de cataractes juvéniles. Les gènes responsables sont également différents (chromosomes 17 et 22 respectivement), et ils doivent être reconnus comme des maladies distinctes.
Dans la NF1, les symptômes oculaires sont souvent peu marqués. Les nodules de Lisch sont eux-mêmes asymptomatiques. Les symptômes suivants peuvent conduire à une consultation ophtalmologique :
Baisse de l’acuité visuelle : due à un gliome du nerf optique entraînant une altération progressive de la fonction visuelle. Chez l’enfant, elle est souvent découverte à l’occasion d’un strabisme.
Œdème palpébral : déformation palpébrale caractéristique en S due à un neurofibrome plexiforme.
Dans la NF2, les symptômes prédominants sont liés au schwannome vestibulaire : surdité, acouphènes, instabilité, vertiges. La baisse de l’acuité visuelle est due à une cataracte ou à un méningiome de la gaine du nerf optique.
Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)
Nodules de Lisch : nodules iriens multiples, brun clair, à limites nettes (hamartomes). Présents chez plus de 90 % des patients atteints de NF1 ; deux nodules ou plus ont une valeur diagnostique élevée. Ils augmentent avec l’âge et sont présents chez presque tous les patients vers l’âge de 20 ans.
Gliome du nerf optique : survient dans environ 15 à 20 % des cas. Il s’agit d’un astrocytome pilocytique bénin, survenant le plus souvent avant l’âge de 10 ans. Souvent asymptomatique, il peut entraîner une atrophie optique et des troubles visuels.
Lésions palpébrales et orbitaires : gonflement et ptose palpébrale dus à un neurofibrome plexiforme. Défaut osseux orbitaire (dysplasie sphénoïdale).
Signes rétiniens : rarement, hamartome astrocytaire. On peut également observer une augmentation des fibres nerveuses myélinisées.
Glaucome : il existe des formes congénitales (unilatérales) et tardives. Chez l’enfant, il peut être une cause de buphtalmie.
Signes oculaires de la NF2
Cataracte : cataracte corticale juvénile en coin présente dès la naissance, avec progression ultérieure d’une opacité sous-capsulaire postérieure.
Signes rétiniens : hamartome de l’épithélium pigmentaire et membrane épirétinienne sont observés de manière éparse.
Nodules de Lisch : contrairement à la NF1, ils sont rares dans la NF2.
Les manifestations systémiques de la NF1 comprennent les taches café-au-lait, les lentigines axillaires/inguinales, les neurofibromes cutanés, les neurofibromes plexiformes, et les anomalies osseuses (défaut sphénoïdal, scoliose, pseudarthrose).
La NF1 et la NF2 sont toutes deux héritées sur le mode autosomique dominant.
NF1 : mutation perte de fonction du gène NF1 en 17q11.2. Environ 50 % sont des mutations de novo 1). La perte de la neurofibromine entraîne une activation constitutive de la voie Ras, conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée.
NF2 : mutation du gène NF2 en 22q12. Perte de fonction de la merline.
Les patients atteints de NF1 présentent un risque accru de développer des tumeurs bénignes et malignes.
Tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques (MPNST) : survient chez environ 2 % des patients atteints de NF14). La transformation maligne des neurofibromes plexiformes est la principale voie. Une croissance rapide et l’apparition de douleurs sont des signes évocateurs de malignité.
Leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) : les patients atteints de NF1 ont un risque 300 à 350 fois plus élevé de développer une LMMJ2). L’inactivation biallélique de NF1 est confirmée dans 86,1 % des cellules de LMMJ2).
Dans la NF1, un déficit en neurofibromine peut entraîner une prolifération de cellules fusiformes et une dysplasie des muscles lisses de la paroi vasculaire5). Des sténoses, occlusions, anévrismes, faux anévrismes et fistules artérioveineuses ont été rapportés. La rupture vasculaire est la deuxième cause de décès chez les jeunes patients atteints de NF1 après les tumeurs malignes5).
QLa NF1 est-elle héréditaire ? Quel est l'impact sur les enfants ?
A
La NF1 est une maladie autosomique dominante, avec une probabilité de transmission de 50 % d’un parent atteint à son enfant. Cependant, environ la moitié des cas résultent de mutations de novo sans antécédents familiaux1). La pénétrance est presque de 100 %, mais la sévérité des symptômes varie considérablement au sein d’une même famille.
Les taches café-au-lait doivent mesurer au moins 5 mm avant la puberté et au moins 15 mm après la puberté. Environ la moitié des patients avec une mutation sporadique de NF1 ne répondent pas aux critères diagnostiques avant l’âge de 1 an, donc une surveillance annuelle jusqu’à environ 8 ans est recommandée 1).
Les critères diagnostiques de la Société japonaise de dermatologie (2008) adoptent également les mêmes 7 items.
La NF2 est diagnostiquée si l’un des critères suivants est rempli :
Schwannomes vestibulaires bilatéraux avant 70 ans
Schwannome vestibulaire unilatéral + parent au premier degré atteint de NF2
Au moins deux des éléments suivants : méningiome, schwannome, gliome, cataracte + parent au premier degré atteint ou schwannome vestibulaire unilatéral
Scanner : évaluation des tumeurs orbitaires. Utile pour visualiser l’élargissement cylindrique du nerf optique et les défauts osseux orbitaires.
IRM : optimale pour l’évaluation des gliomes du nerf optique. Hypersignal en T1, rehaussé après injection de Gd-DTPA. L’IRM cérébrale montre des FASI (foyers d’intensité anormale) chez plus de 90 % des patients NF18).
Potentiels évoqués visuels (PEV) : utilisés pour détecter une atteinte du nerf optique.
Syndrome de Legius : présente des taches café-au-lait et des lentigines, mais pas de neurofibromes.
Syndrome de Noonan : associé à une petite taille et à une cardiopathie congénitale.
Sclérose tubéreuse : associée à des hamartomes astrocytaires rétiniens, mais pas de nodules de Lisch.
QSi des taches café-au-lait sont présentes, le diagnostic de NF1 est-il immédiat ?
A
La présence de taches café-au-lait seules ne permet pas de confirmer la NF1. Même les personnes en bonne santé peuvent avoir 1 à 3 taches café-au-lait 1). Il est nécessaire de remplir au moins deux des sept critères diagnostiques du NIH, et chez l’enfant, une évaluation par suivi régulier est nécessaire.
Il n’existe pas de traitement curatif de la neurofibromatose. Le traitement de base est un traitement symptomatique adapté aux symptômes de chaque organe et un suivi régulier.
En cas de gliome localisé dans l’orbite et asymptomatique, le principe est une surveillance régulière par imagerie (IRM).
En cas de trouble visuel progressif ou d’infiltration du chiasma, une chimiothérapie (association de sels de platine et de vincristine) est envisagée.
La résection chirurgicale comporte un risque élevé de perte de la fonction visuelle, et les indications sont évaluées avec prudence. La radiosensibilité est faible.
Ces dernières années, l’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique telle que l’IMRT (radiothérapie à modulation d’intensité) et le Gamma Knife a été rapportée.
Le neurofibrome plexiforme orbitaire est difficile à réséquer complètement et les récidives sont fréquentes. La décision thérapeutique est prise en comparant le degré de trouble visuel et la perte due à la chirurgie.
Dans les cas avancés, une exentération orbitaire peut être nécessaire.
Sélumétinib (selumetinib) : inhibiteur de MEK. Approuvé en 2020 par la FDA américaine pour les enfants NF1 (âgés de 2 ans et plus) présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques non résécables.
Mirdamétinib (mirdametinib) : deuxième inhibiteur de MEK approuvé par la FDA en mars 2025. Destiné aux patients NF1 enfants et adultes.
Envisagée en cas de perturbation significative de l’apparence ou de la qualité de vie. La résection chirurgicale et le diagnostic pathologique sont la base.
La neurofibromine, produit du gène NF1, supprime l’activité de Ras en tant que protéine activatrice de GTPase (GAP). Les mutations avec perte de fonction du gène NF1 entraînent une activation constitutive de la cascade Ras/RAF/MEK/ERK 1). Cela explique la tendance à former des tumeurs des gaines nerveuses périphériques et des gliomes.
La neurofibromine est également impliquée dans les voies Akt/mTOR et AC/cAMP, régulant de manière pléiotrope la prolifération et la différenciation cellulaires 1).
Nodules de Lisch : Ce sont des hamartomes des mélanocytes de l’iris. L’hyperplasie des mélanocytes forme des nodules.
Gliome du nerf optique : Tumeur bénigne (astrocytome pilocytaire) résultant de la prolifération des cellules gliales du nerf optique. Survient chez 15 à 20 % des patients NF1, et 25 à 60 % des gliomes du nerf optique surviennent chez des patients NF1.
Glaucome : L’obstruction de la voie d’écoulement de l’humeur aqueuse par un neurofibrome plexiforme en est une cause. Il existe des formes congénitales (unilatérales) et tardives.
La déficience en neurofibromine provoque une prolifération de cellules fusiformes dans les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et une dysplasie de la média et de l’intima 5). Cela constitue la base du développement d’anévrismes, de pseudo-anévrismes et de fistules artérioveineuses. La fragilité de la paroi vasculaire rend l’hémostase difficile après un traumatisme et peut entraîner une hémorragie mortelle 5).
On pense que la transformation maligne du neurofibrome plexiforme en MPNST est déclenchée par l’inactivation biallélique (second hit) du gène NF14)8). Histologiquement, la perte complète de H3K27me3 (triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3) est utile pour le diagnostic de MPNST 4).
Dans une revue systématique de Meyer et al. (2023), portant sur 177 patients NF1, la JMML était le sous-type de leucémie le plus fréquent, et le taux de comorbidité JMML était encore plus élevé chez les patients présentant un xanthogranulome juvénileNF1+ (86,7 % contre 55,1 %, P=0,024) 2). L’inactivation biallélique de NF1 dans les cellules JMML a été confirmée dans 86,1 % des cas.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Après le sélumétinib (approuvé par la FDA en 2020), le mirdamétinib a reçu l’approbation de la FDA en mars 2025 pour les patients atteints de NF1 présentant des neurofibromes plexiformes inopérables. Les inhibiteurs de MEK ont montré une efficacité de réduction tumorale, élargissant les options thérapeutiques pour la NF1.
Dans un essai pilote de la fin 2024, l’anticorps monoclonal anti-NGF tanézumab a été étudié pour la douleur chronique due à la schwannomatose. Chez 20 patients, une administration de 12 semaines a réduit le score de douleur (échelle VAS) de 30 %, avec des effets secondaires minimes. Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour la schwannomatose associée aux mutations SMARCB1 ou LZTR1, et les développements futurs sont attendus avec intérêt.
Traitement du granulome central à cellules géantes (GCCG)
Barut et al. (2024) ont rapporté la prise en charge sur 3 ans d’un granulome central à cellules géantes et d’un neurofibrome survenus à la mandibule d’un patient atteint de NF18). Un traitement par étapes a été réalisé pour le GCCG : résection conservatrice → injection intra-osseuse de corticostéroïdes → résection du processus alvéolaire, avec une évolution sans récidive à terme. Deux mutations inactivatrices du gène NF1 ont été détectées dans la lésion du GCCG, confirmant la nature tumorale du GCCG associé à NF1.
Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
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Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
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