نوروفیبروماتوز (NF) یکی از سندرمهای عصبی-پوستی (فاکوماتوز) است که بر اندامهای مشتق از اکتودرم (سیستم عصبی مرکزی، پوست و چشم) تأثیر میگذارد. به دو نوع NF1 و NF2 تقسیم میشود.
NF1 شایعترین نوع بیماری است. شیوع آن ۱ در ۳۰۰۰ تا ۵۰۰۰ نفر بوده و به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد. ژن مسئول NF1 در موقعیت 17q11.2 قرار دارد و پروتئین سرکوبگر تومور نوروفیبرومین را کد میکند. نوروفیبرومین مسیرهای سیگنالینگ متعددی از جمله Ras/RAF/MEK/ERK و Akt/mTOR را تنظیم میکند و از دست دادن عملکرد آن منجر به تشکیل تومور میشود1).
حدود 50٪ از بیماران به دلیل جهش جدید (de novo mutation) مبتلا میشوند و سابقه خانوادگی ندارند 1). نفوذ NF1 تقریباً کامل است، اما تنوع فنوتیپی فردی زیادی وجود دارد.
NF2 کمتر از NF1 شایع است. شیوع آن حدود 1 در 25000 نفر است. ژن مسئول NF2 در کروموزوم 22q12 قرار دارد و پروتئین مرلین (merlin) را کد میکند. مرلین مسیرهای سیگنالدهی پاییندست مرتبط با رشد سلولی مانند PI3K و MAP کیناز را تنظیم میکند.
Qتفاوت NF1 و NF2 چیست؟
A
NF1 با نوروفیبرومهای پوستی، لکههای شیر قهوهای و ندولهای لیش مشخص میشود و اغلب با گلیوم عصب بینایی همراه است. NF2 با شوانوم دوطرفه عصب دهلیزی (تومور عصب شنوایی) مشخص میشود و با بروز بالای آب مروارید جوانی همراه است. ژنهای مسئول نیز به ترتیب در کروموزومهای 17 و 22 متفاوت هستند و باید به عنوان بیماریهای مستقل در نظر گرفته شوند.
در NF1، علائم چشمی اغلب اندک هستند. ندولهای لیش به خودی خود بدون علامت هستند. علائم زیر ممکن است منجر به مراجعه به چشمپزشک شوند:
کاهش بینایی: اختلال پیشرونده بینایی ناشی از گلیوم عصب بینایی. در کودکان اغلب با استرابیسم تشخیص داده میشود.
برآمدگی چشم: ناشی از تومورهای داخل حدقه (نوروفیبروم پلکسیفرم، گلیوم عصب بینایی).
تورم پلک: تغییر شکل مشخص پلک به شکل S ناشی از نوروفیبروم پلکسیفرم.
در NF2، علائم عمدتاً مربوط به شوانوم عصب دهلیزی شامل کاهش شنوایی، وزوز گوش، عدم تعادل و سرگیجه است. کاهش بینایی ناشی از آب مروارید یا مننژیوم غلاف عصب بینایی است.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
ندولهای لیش: ندولهای عنبیهای متعدد، قهوهای روشن با مرز مشخص (همارتوم). در بیش از 90٪ موارد NF1 دیده میشود و وجود دو یا بیشتر از نظر تشخیصی ارزشمند است. با افزایش سن تعداد آنها افزایش مییابد و تا حدود 20 سالگی تقریباً در همه موارد دیده میشود.
گلیوم عصب بینایی: در حدود 15-20٪ موارد همراه است. این یک آستروسیتوم پیلوسیتیک خوشخیم است که اغلب در سنین زیر 10 سال بروز میکند. اغلب بدون علامت است، اما ممکن است باعث آتروفی عصب بینایی و اختلال بینایی شود.
ضایعات پلک و حدقه: تورم و افتادگی پلک ناشی از نوروفیبروم پلکسیفرم. نقص استخوان حدقه (دیسپلازی پروانهای شکل).
یافتههای شبکیه: به ندرت هامارتوم سلولهای ستارهای گلیال دیده میشود. همچنین ممکن است افزایش رشتههای عصبی میلیندار مشاهده شود.
گلوکوم: انواع مادرزادی (یک طرفه) و دیررس وجود دارد. در کودکان میتواند باعث بوفتالمی (چشم گاوی) شود.
یافتههای چشمی NF2
آب مروارید: کاتاراکت قشر گوهای شکل جوانی از بدو تولد وجود دارد و بعداً کدورت زیرکپسولی خلفی پیشرفت میکند.
یافتههای شبکیه: هامارتوم اپیتلیوم رنگدانهای و غشای اپیرتینال به طور پراکنده دیده میشود.
مننژیوم غلاف عصب بینایی: ممکن است با NF2 همراه باشد. باعث کاهش پیشرونده بینایی و میدان بینایی میشود.
هر دو NF1 و NF2 به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسند.
NF1: جهش از دست دادن عملکرد در ژن NF1 در 17q11.2. حدود 50٪ جهشهای de novo هستند1). کمبود نوروفیبرومین منجر به فعال شدن دائمی مسیر Ras و رشد کنترل نشده سلول میشود.
NF2: جهش در ژن NF2 در 22q12. ناشی از از دست دادن عملکرد مرلین.
بیماران NF1 خطر افزایش یافتهای برای ایجاد تومورهای خوشخیم و بدخیم دارند.
تومور بدخیم غلاف عصبی محیطی (MPNST): حدود ۲٪ از بیماران NF1 به این تومور مبتلا میشوند4). تبدیل بدخیم از نوروفیبروم پلکسیفرم مسیر اصلی است. رشد سریع و ظهور درد نشانههایی برای مشکوک شدن به بدخیمی هستند.
لوسمی میلومونوسیتی جوانان (JMML): بیماران NF1 خطر ابتلا به JMML را ۳۰۰ تا ۳۵۰ برابر بیشتر دارند2). غیرفعال شدن دو آللی NF1 در ۸۶.۱٪ از سلولهای JMML تأیید شده است2).
در NF1، به دلیل کمبود نوروفیبرومین، ممکن است تکثیر سلولهای دوکی و دیسپلازی عضله صاف در دیواره عروق رخ دهد5). تنگی عروق، انسداد، آنوریسم، آنوریسم کاذب و فیستول شریانی-وریدی گزارش شده است. پارگی عروق دومین علت مرگ در بیماران جوان NF1 پس از تومورهای بدخیم است5).
Qآیا NF1 ارثی است؟ تأثیر آن بر کودکان چیست؟
A
NF1 با وراثت اتوزومال غالب منتقل میشود و احتمال انتقال از والد مبتلا به فرزند ۵۰٪ است. با این حال، حدود نیمی از موارد بدون سابقه خانوادگی و به دلیل جهش جدید (de novo) رخ میدهد1). نفوذ تقریباً ۱۰۰٪ است، اما شدت علائم حتی در یک خانواده نیز بسیار متفاوت است.
لکههای کافهاو لاته در کودکان قبل از بلوغ باید حداقل 5 میلیمتر و در بزرگسالان بعد از بلوغ حداقل 15 میلیمتر قطر داشته باشند. از آنجایی که حدود نیمی از بیماران با جهش پراکنده NF1 تا یک سالگی معیارهای تشخیصی را ندارند، پایش سالانه تا حدود 8 سالگی توصیه میشود 1).
معیارهای تشخیصی انجمن پوست ژاپن (2008) نیز همان 7 مورد را اتخاذ کرده است.
CT: ارزیابی تومورهای داخل حدقه. برای مشاهده بزرگ شدن استوانهای عصب بینایی و نقص استخوان حدقه مفید است.
MRI: بهترین روش برای ارزیابی گلیوم عصب بینایی. در تصاویر T1-weighted سیگنال کم و با تزریق Gd-DTPA افزایش سیگنال دیده میشود. در MRI مغز، بیش از 90% بیماران NF1 دارای FASI (نواحی کانونی شدت سیگنال) هستند 8).
سندرم لژیوس: با لکههای کافهاو لاته و ککمک ظاهر میشود اما نوروفیبروم ایجاد نمیکند.
سندرم نونان: همراه با کوتاهی قد و بیماری مادرزادی قلبی.
اسکلروز توبروز: همراه با هامارتوم سلولهای ستارهای شبکیه، اما ندولهای لیش دیده نمیشود.
Qآیا وجود لکههای کافهاو له بلافاصله به معنای تشخیص NF1 است؟
A
وجود تنها لکههای کافهاو له برای تشخیص NF1 کافی نیست. حتی در افراد سالم نیز ممکن است ۱ تا ۳ لکه کافهاو له دیده شود1). برای تشخیص باید حداقل دو مورد از هفت معیار تشخیصی NIH وجود داشته باشد و در دوران کودکی باید با پیگیری مکرر ارزیابی شود.
نوروفیبروم پلکسیفرم حدقه به سختی به طور کامل برداشته میشود و عود شایع است. برنامه درمانی با مقایسه میزان اختلال بینایی و آسیب ناشی از جراحی تعیین میشود.
در موارد پیشرفته، ممکن است نیاز به تخلیه محتویات حدقه (exenteration) باشد.
سلومتینیب (selumetinib): یک مهارکننده MEK. در سال 2020 توسط FDA ایالات متحده برای کودکان NF1 (2 سال و بالاتر) با نوروفیبروم پلکسیفرم علامتدار و غیرقابل جراحی تأیید شد.
میردامتینیب (mirdametinib): دومین مهارکننده MEK که در مارس 2025 توسط FDA تأیید شد. برای بیماران NF1 کودک و بزرگسال مناسب است.
نوروفیبرومین، محصول ژن NF1، به عنوان یک پروتئین فعالکننده GTPase (GAP) فعالیت Ras را مهار میکند. جهشهای از دست دادن عملکرد در ژن NF1 منجر به فعالسازی پایدار آبشار Ras/RAF/MEK/ERK میشود 1). این امر تمایل به تشکیل تومورهای غلاف عصبی محیطی و گلیوما را توضیح میدهد.
نوروفیبرومین همچنین در مسیرهای Akt/mTOR و AC/cAMP نقش دارد و تکثیر و تمایز سلولی را به صورت چندوجهی تنظیم میکند 1).
ندولهای لیش: همان هامارتوم ملانوسیتهای عنبیه هستند. هیپرپلازی ملانوسیتها ندولها را تشکیل میدهد.
گلیوم عصب بینایی: تومور خوشخیم (آستروسیتوم پیلوسیتیک) ناشی از تکثیر سلولهای گلیال عصب بینایی است. در ۱۵-۲۰٪ از بیماران NF1 رخ میدهد و ۲۵-۶۰٪ از گلیومهای عصب بینایی در بیماران NF1 دیده میشود.
گلوکوم: انسداد مسیر خروج زلالیه توسط نوروفیبروم پلکسیفرم یکی از علل آن محسوب میشود. انواع مادرزادی (یک طرفه) و دیررس وجود دارد.
کمبود نوروفیبرومین باعث تکثیر سلولهای دوکی شکل در سلولهای عضله صاف دیواره عروق و دیسپلازی مدیا و اینتیما میشود 5). این امر زمینهساز ایجاد آنوریسم، آنوریسم کاذب و فیستول شریانی-وریدی است. ضعف دیواره عروق هموستاز را پس از تروما دشوار کرده و میتواند منجر به خونریزی کشنده شود 5).
تبدیل بدخیم نوروفیبروم پلکسیفرم به MPNST احتمالاً با غیرفعال شدن دو آللی ژن NF1 (second hit) آغاز میشود 4)8). از نظر بافتشناسی، فقدان کامل H3K27me3 (تریمتیلاسیون لیزین 27 هیستون H3) برای تشخیص MPNST مفید است 4).
در مرور سیستماتیک Meyer و همکاران (2023)، در تحلیل ۱۷۷ بیمار NF1، JMML شایعترین زیرگروه لوسمی بود و در بیماران مبتلا به NF1 همراه با گزانتوگرانولوم جوانی، میزان همراهی JMML حتی بیشتر بود (۸۶.۷٪ در مقابل ۵۵.۱٪، P=0.024) 2). غیرفعال شدن دو آللی NF1 در ۸۶.۱٪ از سلولهای JMML تأیید شد.
۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
پس از سلومتینیب (تأیید FDA در سال 2020)، در مارس 2025 میردامتینیب برای بیماران NF1 مبتلا به نوروفیبروم پلکسیفرم غیرقابل جراحی توسط FDA تأیید شد. داروهای مهارکننده MEK اثر کاهش تومور را نشان دادهاند و گزینههای درمانی NF1 در حال گسترش است.
در یک مطالعه آزمایشی در اواخر سال 2024، آنتیبادی مونوکلونال ضد NGF به نام تانزوماب برای درد مزمن ناشی از شوانوماتوز بررسی شد. در 20 بیمار، تجویز به مدت 12 هفته منجر به کاهش 30 درصدی نمره درد (مقیاس VAS) با حداقل عوارض جانبی شد. برای شوانوماتوز مرتبط با جهشهای SMARCB1 یا LZTR1 در حال حاضر هیچ درمان تأیید شدهای وجود ندارد و پیشرفتهای آینده مورد توجه است.
Barut و همکاران (2024) مدیریت سه ساله گرانولوم سلول ژانت مرکزی و نوروفیبروم در فک پایین یک بیمار NF1 را گزارش کردند8). برای CGCG، درمان مرحلهای شامل برداشت محافظهکارانه → تزریق داخل استخوانی کورتیکواستروئید → برداشتن زائده آلوئولار انجام شد و در نهایت بدون عود ادامه یافت. دو جهش غیرفعالکننده ژن NF1 در ضایعه CGCG شناسایی شد که ماهیت توموری CGCG مرتبط با NF1 را تأیید کرد.
Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
