گلوکوم تکاملی (گلوکوم مادرزادی)

نکات کلیدی در یک نگاه

گلوکوم تکاملی نوعی گلوکوم ناشی از ناهنجاری رشدی مسیر خروج زلالیه است که بر اساس زمان شروع به دو نوع شروع زودرس (همراه با بوفتالموس) و شروع دیررس تقسیم می‌شود.
در سطح بین‌المللی از طبقه‌بندی CGRN استفاده می‌شود که شامل گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG)، گلوکوم زاویه باز نوجوانان (JOAG) و ۴ نوع ثانویه، در مجموع ۶ نوع بالینی است.
شیوع در ژاپن ۱.۸ تا ۲.۴ در هر ۱۰۰٬۰۰۰ تولد است، ۷۵٪ موارد دوطرفه و ۸۰٪ در سال اول زندگی تشخیص داده می‌شوند.
سه علامت اصلی نوع شروع زودرس شامل اشک‌ریزش، فتوفوبی و بلفارواسپاسم است و بزرگ شدن قطر قرنیه (بوفتالموس) و پارگی غشای دسمه (خطوط هاب) مشخصه آن هستند.
درمان نوع شروع زودرس عمدتاً جراحی است و میزان موفقیت گونیوتومی و ترابکولوتومی بین ۶۵ تا ۹۶٪ گزارش شده است.
CYP1B1 شایع‌ترین ژن عامل است و الگوی توارث اتوزومال مغلوب دارد.
بزرگ‌ترین عامل مؤثر بر پیش‌بینی بینایی، تنبلی چشم است و مدیریت عملکرد بینایی پس از کنترل فشار چشم اهمیت دارد.

1. گلوکوم رشدی چیست؟

گلوکوم رشدی (developmental glaucoma) نوعی گلوکوم است که ناشی از ناهنجاری رشدی مسیر خروج زلالیه است. بر اساس زمان بروز، به دو نوع زودرس و دیررس تقسیم می‌شود¹⁾.

نوع زودرس معادل گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG) است. علت افزایش فشار چشم محدود به ناهنجاری رشدی ترابکولوم است و قبل از 3-4 سالگی با بزرگ‌شدن قطر قرنیه (چشم گاوی) همراه است. نوع دیررس به دلیل ناهنجاری خفیف‌تر زاویه و ترابکولوم، دیرتر بروز می‌کند و سیر مشابه گلوکوم زاویه باز اولیه دارد. در دهه دوم تا سوم زندگی ظاهر می‌شود.

سیستم طبقه‌بندی

برای گلوکوم کودکان چندین سیستم طبقه‌بندی وجود دارد. در راهنمای بالینی گلوکوم، به سه نوع زودرس، دیررس و گلوکوم رشدی همراه با ناهنجاری‌های مادرزادی دیگر طبقه‌بندی می‌شود¹⁾. در سطح بین‌المللی، طبقه‌بندی تدوین‌شده توسط شبکه تحقیقات گلوکوم کودکان (CGRN) توسط انجمن جهانی گلوکوم (WGA) و هیئت چشم‌پزشکی آمریکا (ABO) پذیرفته شده است²⁾.

طبقه‌بندی	طبقه‌بندی ژاپنی	طبقه‌بندی CGRN
اولیه، زودرس	گلوکوم رشدی زودرس	گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG)
اولیه، دیررس	گلوکوم رشدی دیررس	گلوکوم زاویه باز نوجوانی (JOAG)
همراه با ناهنجاری‌های مادرزادی	گلوکوم رشدی همراه با سایر ناهنجاری‌های مادرزادی	ثانویه: مرتبط با ناهنجاری‌های مادرزادی چشم
همراه با بیماری‌های سیستمیک	(شامل موارد فوق)	ثانویه: مرتبط با بیماری‌های مادرزادی سیستمیک
عوامل اکتسابی	(شامل موارد فوق)	ثانویه: عوامل اکتسابی
پس از جراحی	(شامل موارد فوق)	ثانویه: پس از جراحی آب مروارید

PCG بر اساس سن شروع به زیرگروه‌های نوزادی (۰-۱ ماه)، شیرخوارگی (۱-۲۴ ماه) و دیررس (۲ سال به بالا) تقسیم می‌شود²⁾. JOAG پس از ۴ سالگی شروع می‌شود، بدون بزرگ شدن چشم و با نمای زاویه طبیعی²⁾.

گلوکوم ثانویه کودکان شامل گلوکوم مرتبط با ناهنجاری‌های مادرزادی چشم مانند ناهنجاری‌های Axenfeld-Rieger، ناهنجاری Peters و آنیریدیا، گلوکوم مرتبط با بیماری‌های مادرزادی سیستمیک مانند سندرم استورج-وبر و سندرم داون، گلوکوم اکتسابی ثانویه به یووئیت، تروما و استروئیدها، و گلوکوم پس از جراحی آب مروارید است²⁾.

اپیدمیولوژی

گلوکوم کودکان 5٪ از علل نابینایی در دوران کودکی را تشکیل می‌دهد و بیش از 300,000 نفر در سراسر جهان به آن مبتلا هستند²⁾.

بروز نوع زودرس 1.8 تا 2.4 نفر در هر 100,000 تولد (در ژاپن) است، در حالی که در اروپا و آمریکا 5 تا 10 نفر گزارش شده است. در میان کولی‌های اسلواکی که ازدواج فامیلی شایع است، بیشترین فراوانی با 80 نفر در هر 100,000 تولد دیده می‌شود. 75٪ موارد دوطرفه و 65٪ در پسران رخ می‌دهد. 80٪ موارد در سال اول زندگی ظاهر می‌شوند. اکثر موارد پراکنده هستند، اما حدود 10 تا 40٪ ارثی بوده و به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسند.

در یک رجیستری بزرگ بیماری در استرالزی (ANZRAG: 660 نفر)، PCG 57.6٪ و JOAG 19.3٪ از گلوکوم کودکان را تشکیل دادند³⁾. میانگین سن تشخیص PCG 0.25 سال و JOAG 14 سال بود³⁾.

Q گلوکوم کودکان چگونه طبقه‌بندی می‌شود؟

در راهنمای بالینی گلوکوم، گلوکوم کودکان به سه نوع زودرس، دیررس و گلوکوم تکاملی همراه با ناهنجاری‌های مادرزادی دیگر طبقه‌بندی می‌شود¹⁾. در سطح بین‌المللی، طبقه‌بندی CGRN استاندارد است که شامل گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG)، گلوکوم زاویه باز نوجوانی (JOAG) و چهار نوع ثانویه (ناهنجاری‌های مادرزادی چشم، بیماری‌های سیستمیک مادرزادی، عوامل اکتسابی و پس از جراحی آب مروارید) می‌شود²⁾. PCG شایع‌ترین نوع است و حدود 60٪ از گلوکوم کودکان را تشکیل می‌دهد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

بوفتالمی، خطوط هاب و حفر عصب بینایی در گلوکوم مادرزادی اولیه

Eur J Ophthalmol. 2022 Sep 10;32(5):2920-2927. Figure 1. PMCID: PMC9373187. License: CC BY.

تصویر بخش قدامی چشم راست (a) بوفتالمی همراه با خطوط هاب تحتانی را نشان می‌دهد، و عکس فوندوس (b)، نقشه ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه (c) و تصویر OCT سر عصب بینایی (d) حفر عصب بینایی و نازک شدن لایه فیبرهای عصبی را نشان می‌دهد. این تصاویر با یافته‌های چندوجهی چشمی گلوکوم تکاملی که در بخش «علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است، مطابقت دارد.

کاربرد تکنیک‌های MIGS در کودکان

جراحی کم‌تهاجمی گلوکوم (MIGS) تکنیکی است که ملتحمه را حفظ می‌کند و به دلیل مزیت حفظ گزینه‌های جراحی آینده، کاربرد آن در کودکان در حال افزایش است. با این حال، شواهد محدود است.

گونیوتومی با KDB (Kahook Dual-Blade): کاربرد آن در PCG کودکان گزارش شده است⁷⁾
Trab360: به عنوان یک روش ترابکولوتومی برای گلوکوم کودکان گزارش شده است⁸⁾
شنت میکروبی خارجی PreserFlo: به عنوان گزینه کمکی برای گلوکوم مقاوم کودکان در گزارش‌های کوچک ذکر شده است⁹⁾

درمان دارویی

انتخاب دارو مشابه گلوکوم زاویه باز بزرگسالان است، اما نکات ویژه‌ای برای کودکان وجود دارد.

داروهای مرتبط با پروستاگلاندین (PG): در کودکان، تعداد زیادی پاسخ‌دهنده ندارند، اما از نظر ایمنی و تعداد یک بار قطره در روز مزیت دارند.
مسدودکننده‌های بتا: از کمترین غلظت ممکن استفاده کنید. مراقب عوارض جانبی آسم برونشیال و برادیکاردی باشید. در نوزادان، موارد آپنه گزارش شده است.
مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز (CAI): خوراکی استازولامید 5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز در سه دوز منقسم. اثر کاهش فشار چشم زیاد است، اما استفاده طولانی‌مدت ممکن است باعث اسیدوز متابولیک و اختلال رشد شود. قطره‌های چشمی عوارض جانبی کمتری دارند اما اثر کمتری نیز دارند.
پیلوکارپین پس از جراحی: 1-2% دو تا سه بار در روز به مدت چند هفته استفاده شود. هدف پیشگیری از چسبندگی عنبیه به قرنیه است.

درمان گلوکوم رشدی دیررس

در سنین مدرسه و بالاتر، ابتدا درمان دارویی امتحان می‌شود. از آنجایی که ناهنجاری زاویه در مقایسه با نوع زودرس خفیف‌تر است، اثر درمان دارویی بالا است.

داروی خط اول: داروهای مرتبط با PG (مانند لاتانوپروست)
داروی خط دوم: قطره CAI یا مسدودکننده‌های بتا (فقط در کودکانی که می‌توانند عوارض جانبی را به درستی بیان کنند)
اگر فشار چشم بیش از 25 میلی‌متر جیوه باشد: از ابتدا از داروهای مرتبط با PG استفاده کنید و در صورت نیاز مسدودکننده‌های بتا یا CAI اضافه کنید.

اندیکاسیون جراحی باید با احتیاط تعیین شود. به دلیل نوسانات زیاد فشار چشم در طول زمان، در صورت تداوم فشار بالای 30-40 میلی‌متر جیوه به مدت چند هفته و عدم پاسخ به دارو، یا در صورت فشار چشم حدود 20 میلی‌متر جیوه با آسیب پیشرفته میدان بینایی، جراحی در نظر گرفته می‌شود¹⁾.

فشار هدف و مدیریت طولانی‌مدت

فشار هدف مطلوب زیر 19-20 میلی‌متر جیوه در نظر گرفته می‌شود.

پس از کنترل فشار چشم، مدیریت طولانی‌مدت ضروری است. برای توجه به رشد عملکرد بینایی، معاینات منظم انکساری و بینایی انجام می‌شود و در صورت نیاز درمان آمبلیوپی و استرابیسم انجام می‌شود. شایع‌ترین علت ضعف بینایی آمبلیوپی است و اصلاح انکساری مناسب و تمرینات بینایی از سنین پایین مهم است.

Q آیا درمان گلوکوم کودکان اساساً جراحی است؟

در گلوکوم رشدی زودرس (گلوکوم مادرزادی اولیه)، جراحی انتخاب اول است و گونیوتومی یا ترابکولوتومی انجام می‌شود¹⁾. میزان موفقیت ۶۵ تا ۹۶٪ است و در مواردی که سن شروع بین ۱ تا ۲۴ ماهگی است، بهترین نتیجه را دارد. درمان دارویی برای کاهش ادم قرنیه قبل از جراحی و به عنوان کمک‌کننده بعد از جراحی استفاده می‌شود. در نوع دیررس، ابتدا درمان دارویی در سنین مدرسه و بعد امتحان می‌شود. در هر دو نوع، مداخله زودهنگام و مدیریت طولانی‌مدت تنبلی چشم برای حفظ عملکرد بینایی ضروری است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

یافته‌های بافت‌شناسی ناهنجاری زاویه

پاتولوژی گلوکوم رشدی زودرس به شرح زیر خلاصه می‌شود:

ضخیم شدن غیرطبیعی بافت همبند اطراف کانال اشلم: به دلیل نابالغی ترابکول، بافت همبند اطراف کانال اشلم به طور غیرطبیعی ضخیم است
تجمع ماتریکس خارج سلولی: بافت فشرده و غیرلایه‌ای متشکل از الیاف کلاژن و الاستین و مواد آمورف فراوان در زیر کانال اشلم وجود دارد. این بافت از سلول‌های ترابکولار با زوائد کوتاه، اجزای فیبری و مواد شبه غشای پایه تشکیل شده است
اتصال غیرطبیعی جسم مژگانی: جسم مژگانی به ناحیه ترابکولار متصل می‌شود و انقباض عضله، خار صلبیه را به سمت جلو کشیده و کانال اشلم و ترابکول را فشرده می‌کند
جابجایی ریشه عنبیه: ریشه عنبیه در محل ترابکول قرار دارد
نقص رشد کانال اشلم: در برخی موارد کانال اشلم وجود ندارد یا رشد ناقص دارد

از نظر جنین‌شناسی، سلول‌های ترابکولار از تاج عصبی منشأ می‌گیرند، در حالی که بافت همبند اطراف کانال اشلم از سلول‌های اندوتلیال عروقی منشأ می‌گیرد. بیشترین مقاومت در برابر خروج زلالیه در نقطه تماس بافت‌های با منشأ متفاوت وجود دارد.

تصور می‌شود که ماده ورقه‌ای شکل (trabecular sheet) فشرده شده و در جلوی ترابکول قرار گرفته و مانع خروج زلالیه می‌شود و همچنین عنبیه را بالا کشیده و از باز شدن زاویه جلوگیری می‌کند که علت یافته‌های خاص زاویه در گلوکوم رشدی است.

مکانیسم بزرگ شدن کره چشم

کپسول چشم نوزادان و کودکان خردسال بسیار الاستیک است. با تداوم فشار بالای چشم، کپسول چشم در ناحیه اتصال قرنیه و ملتحمه کشیده شده و قطر قرنیه افزایش می‌یابد (چشم گاوی). همزمان، پارگی در غشای دسمه (خطوط هاب) که الاستیسیته کمتری نسبت به استرومای قرنیه دارد رخ می‌دهد و زلالیه به استروما و اپیتلیوم قرنیه نفوذ کرده و ادم و کدورت قرنیه را به شدت تشدید می‌کند.

اگر کنترل فشار چشم به طور مداوم نامناسب باشد، خطر جابجایی عدسی به دلیل پارگی زونول‌های زین، فرسایش و زخم قرنیه و پارگی کره چشم نیز وجود دارد.

دلیل مؤثر بودن جراحی زاویه در کودکان

ترابکولوتومی در گلوکوم مادرزادی مؤثرتر است ⁵⁾. این تفاوت به وجود الیاف الاستیک فراوان در زاویه کودکان نسبت داده می‌شود. الیاف الاستیک باز شدن ساختارهای زاویه را تسهیل کرده و باز بودن مسیر خروج زلالیه را پس از جراحی حفظ می‌کنند ⁵⁾.

پس از ترابکولوتومی خارجی، باز بودن کانال اشلم در نتایج طولانی‌مدت نقش دارد ⁵⁾. علت اصلی شکست جراحی، تکثیر فیبری دیواره داخلی کانال اشلم و کشیدگی اندوتلیوم کانال اشلم است ⁵⁾.

ناهنجاری‌های ژنتیکی و تکامل زاویه

CYP1B1 ژنی است که آنزیمی از خانواده سیتوکروم P450 را کد می‌کند و در بافت‌های بخش قدامی چشم جنین به میزان زیادی بیان می‌شود. در موارد جهش CYP1B1، مسیر متابولیسم تیروزین دچار اختلال شده و تصور می‌شود که تمایز و بلوغ طبیعی بافت زاویه مختل می‌شود. جهش CYP1B1 نه تنها در PCG بلکه در JOAG و گلوکوم مرتبط با ناهنجاری‌های مادرزادی چشم نیز گزارش شده است ³⁾.

اخیراً جهش‌های TEK/ANGPT1 به تازگی شناسایی شده‌اند ²⁾. TEK کیناز تیروزینی گیرنده‌ای را کد می‌کند که در تکامل و نگهداری اندوتلیوم کانال اشلم نقش دارد و نشان‌دهنده دخالت یک مسیر مولکولی جدید در PCG است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

کاربرد جدید دستگاه‌های MIGS در کودکان

PreserFlo شانت خارجی میکرو است که زلالیه را از اتاق قدامی به فضای زیر ملتحمه هدایت می‌کند. استفاده از آن در گلوکوم مقاوم کودکان به گزارش‌های کوچک محدود شده و جایگاه آن به عنوان درمان استاندارد نیاز به بررسی بیشتر دارد ⁹⁾.

سیستم جراحی OMNI ترکیبی از برش TM و تزریق ماده ویسکوالاستیک به کانال اشلم و کانال‌های جمع‌کننده (ویسکوکانالوستومی) است و استفاده از آن در یک نوزاد ۴ ماهه با گلوکوم ناشی از سندرم اشترگ-وبر گزارش شده است.

تغییر پارادایم از روش‌های خارجی به داخلی در حال انجام است ⁵⁾. روش‌های داخلی نیاز به ایجاد فلپ ملتحمه و صلبیه ندارند و ملتحمه را حفظ می‌کنند، بنابراین به عنوان استراتژی برای حفظ گزینه‌های جراحی آینده مفید هستند.

پیشرفت‌های تحقیقات ژنتیکی

جهش‌های TEK/ANGPT1 به عنوان یک مسیر مولکولی جدید در PCG شناسایی شده‌اند و درک مکانیسم‌های مربوط به تکامل و نگهداری کانال اشلم در حال پیشرفت است ²⁾. تحقیقات مربوط به ژن CYP1B1 بیشترین توجه علمی را در زمینه گلوکوم کودکان به خود جلب کرده است و در تحلیل کتاب‌سنجی از سال ۱۹۵۵ تا ۲۰۲۲، ژنتیک مولکولی ۱۳ مورد از ۲۵ موضوع تحقیقاتی اصلی را به خود اختصاص داده است ⁶⁾.

اگرچه طبقه‌بندی فعلی بر اساس سن برای پیش‌بینی پیش‌آگهی مفید است، اما به عنوان یک چالش اشاره شده است که زمینه ژنتیکی را در نظر نمی‌گیرد ²⁾. با گسترش آزمایش‌های ژنتیکی، انتظار می‌رود یک سیستم طبقه‌بندی جدید بر اساس تطابق فنوتیپ و ژنوتیپ ایجاد شود.

روندهای تحقیقات کیفیت زندگی

در مرور سیستماتیک Stingl و همکاران (2024)، 10 معیار پیامد گزارش‌شده توسط بیمار (PROM) که در گروه‌های کودکان مبتلا به گلوکوم استفاده شده بود، شناسایی شد. هفت مورد به بالاترین کیفیت (5/7) دست یافتند، اما هیچ‌کدام در فرآیند توسعه شامل دیدگاه کودکان مبتلا به گلوکوم نبودند ⁴⁾. توسعه PROM اختصاصی برای گلوکوم کودکان ضروری است.

کیفیت زندگی در گلوکوم کودکان نه تنها تحت تأثیر اختلال بینایی، بلکه تحت تأثیر عوامل چندوجهی مانند جراحی‌های مکرر، درمان مداوم با قطره‌های چشمی، نگرانی از ارثی بودن و تأثیر بر انتخاب شغل آینده است ⁴⁾.

8. منابع

日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. PubliComm; 2020.
Knight LSW, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128:1549-1560.
Stingl JV, et al. Systematic Review of Instruments for the Assessment of Patient-Reported Outcomes and Quality of Life in Patients with Childhood Glaucoma. Ophthalmol Glaucoma. 2024;7:391-400.
Chihara E, Hamanaka T. Historical and Contemporary Debates in Schlemm’s Canal-Based MIGS. J Clin Med. 2024;13(16):4882.
Jain D, Dhua S. Bibliometric analysis of pediatric glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2023;71(5):2152-2157.
Elhilali HM, et al. Kahook Dual Blade goniotomy vs conventional goniotomy in primary congenital glaucoma. Am J Ophthalmol. 2020;219:150-158.
Areaux RG Jr, et al. Trab360 suture trabeculotomy in childhood glaucoma. J AAPOS. 2019;23(6):e52.
Burgos-Blasco B, et al. PreserFlo microshunt in refractory pediatric glaucoma. J Glaucoma. 2022;31(12):983-988.