Развивающаяся глаукома (врожденная глаукома) (Developmental Glaucoma)

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Глаукома развития — это глаукома, обусловленная аномалией развития путей оттока водянистой влаги, которая классифицируется по времени начала на ранний тип (с буфтальмом) и поздний тип.
• Международно принята классификация CGRN, включающая 6 типов: первичная врожденная глаукома (PCG), ювенильная открытоугольная глаукома (JOAG) и 4 вторичных типа.
• Заболеваемость 1,8–2,4 на 100 000 рождений (Япония), 75% двусторонние, 80% возникают в течение первого года жизни.
• Три основных симптома раннего типа: слезотечение, светобоязнь и блефароспазм, характерны увеличение диаметра роговицы (буфтальм) и разрывы десцеметовой мембраны (полосы Хааба).
• Лечение раннего типа — хирургическое в первую очередь, успешность гониотомии и трабекулотомии составляет 65–96%.
• CYP1B1 является наиболее распространенным причинным геном, наследование аутосомно-рецессивное.
• Наибольшим фактором, влияющим на зрительный прогноз, является амблиопия, и управление зрительной функцией после контроля внутриглазного давления имеет важное значение.

1. Что такое глаукома развития?

Глаукома развития (developmental glaucoma) — это глаукома, обусловленная аномалией развития путей оттока водянистой влаги. В зависимости от времени возникновения выделяют раннюю и позднюю формы глаукомы развития¹⁾.

Ранняя форма соответствует классической первичной врожденной глаукоме (primary congenital glaucoma; PCG). Причина повышения внутриглазного давления ограничена аномалией развития трабекулярной сети, возникает до 3–4 лет и сопровождается увеличением диаметра роговицы (буфтальм). Поздняя форма имеет менее выраженную аномалию развития угла и трабекулярной сети, поэтому начало отсрочено, и течение напоминает первичную открытоугольную глаукому. Возникает в возрасте 10–20 лет.

Система классификации

Существует несколько систем классификации детской глаукомы. Клинические рекомендации по глаукоме классифицируют глаукому развития на три типа: раннюю, позднюю и с другими врожденными аномалиями¹⁾. На международном уровне классификация, разработанная Childhood Glaucoma Research Network (CGRN), принята Всемирной ассоциацией глаукомы (WGA) и Американским советом по офтальмологии (ABO)²⁾.

Классификация	Японская классификация	Классификация CGRN
Первичная/раннее начало	Ранняя форма глаукомы развития	Первичная врожденная глаукома (PCG)
Первичная/позднее начало	Поздняя форма глаукомы развития	Ювенильная открытоугольная глаукома (JOAG)
С врожденными аномалиями	Глаукома развития с другими врожденными аномалиями	Вторичная: связанная с врожденной аномалией глаза
С системными заболеваниями	(включено выше)	Вторичная: связанная с врожденным системным заболеванием
Приобретенные факторы	(включено выше)	Вторичная: приобретенные факторы
Послеоперационная	(включено выше)	Вторичная: после операции по удалению катаракты

PCG дополнительно подразделяется по возрасту начала на неонатальный (0–1 месяц), младенческий (1–24 месяца) и поздний (≥2 года)²⁾. JOAG начинается после 4 лет, без увеличения глазного яблока и с нормальным видом угла²⁾.

Вторичная детская глаукома включает глаукому, связанную с врожденной аномалией глаза при аномалии Аксенфельда-Ригера, аномалии Петерса и аниридии; глаукому, связанную с врожденным системным заболеванием при синдромах Штурге-Вебера и Дауна; приобретенную глаукому вследствие увеита, травмы или стероидов; а также глаукому после операции по удалению катаракты²⁾.

Эпидемиология

Детская глаукома составляет 5% причин слепоты в детском возрасте и поражает более 300 000 человек во всем мире²⁾.

Частота раннего типа составляет 1,8–2,4 на 100 000 рождений (Япония), в Европе и США сообщается о 5–10. Наиболее высокая частота наблюдается у цыган Словакии, где распространены кровнородственные браки, — 80 на 100 000 рождений. 75% случаев двусторонние, 65% возникают у мальчиков. 80% случаев проявляются в течение первого года жизни. Большинство случаев спорадические, но около 10–40% имеют наследственный характер с аутосомно-рецессивным типом наследования.

В крупном австралазийском регистре заболеваний (ANZRAG: 660 пациентов) на ПВГ приходилось 57,6% случаев детской глаукомы, а на ЮОГ — 19,3%³⁾. Медианный возраст диагностики ПВГ составил 0,25 года, ЮОГ — 14 лет³⁾.

Q Как классифицируется детская глаукома?

A

Согласно клиническим рекомендациям по глаукоме, она классифицируется на три типа: ранний, поздний и глаукома развития, связанная с другими врожденными аномалиями¹⁾. На международном уровне стандартом является классификация CGRN, которая включает первичную врожденную глаукому (ПВГ), ювенильную открытоугольную глаукому (ЮОГ) и четыре вторичных типа (врожденные аномалии глаза, врожденные системные заболевания, приобретенные факторы, послеоперационная катаракта)²⁾. ПВГ является наиболее частым типом детской глаукомы, составляя около 60%.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Буфтальм, линии Хааба и экскавация диска зрительного нерва при первичной врожденной глаукоме

Eur J Ophthalmol. 2022 Sep 10;32(5):2920-2927. Figure 1. PMCID: PMC9373187. License: CC BY.

Фотография переднего сегмента правого глаза (a) показывает буфтальм с нижними линиями Хааба; фотография глазного дна (b), карта толщины слоя нервных волокон (c) и ОКТ-изображение диска зрительного нерва (d) демонстрируют экскавацию диска и истончение слоя нервных волокон. Это соответствует многообразным офтальмологическим находкам глаукомы развития, рассматриваемым в разделе «Основные симптомы и клинические признаки».

Педиатрическое применение методов MIGS

Минимально инвазивная хирургия глаукомы (MIGS) — это методика, сохраняющая конъюнктиву, что оставляет возможность для будущих дополнительных операций, что способствует ее применению у детей. Однако доказательства ограничены.

• Гониотомия KDB (Kahook Dual-Blade): сообщается о применении при детской ПВГ⁷⁾
• Trab360: сообщается как метод трабекулотомии при детской глаукоме⁸⁾
• Наружный микрошунт PreserFlo: имеются небольшие сообщения как вспомогательный вариант при рефрактерной детской глаукоме⁹⁾

Медикаментозная терапия

Выбор препаратов аналогичен таковому при взрослой открытоугольной глаукоме, однако существуют особые соображения у детей.

• Препараты простагландинов (ПГ): У детей много неответчиков, но преимущество в безопасности и режиме закапывания один раз в день
• Бета-блокаторы: Использовать минимально возможную концентрацию. Осторожно: побочные эффекты — бронхиальная астма, брадикардия. У новорожденных сообщалось об апноэ
• Ингибиторы карбоангидразы (ИКА): Перорально ацетазоламид 5 мг/кг/сут в 3 приема. Выраженный гипотензивный эффект, но длительное применение может вызвать метаболический ацидоз или задержку роста. Глазные капли имеют меньше побочных эффектов, но и меньшую эффективность
• Послеоперационный пилокарпин: 1–2% 2–3 раза в день в течение нескольких недель. Цель: профилактика периферических передних синехий

Противопоказание бримонидина (α2-агонист) у детей

Бримонидин обладает высокой липофильностью и легко проникает через гематоэнцефалический барьер у детей. Из-за высокой плотности α2-рецепторов в головном мозге он может вызывать тяжелые побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как вялость и угнетение дыхания. Риск особенно высок у детей младше 6 лет или с массой тела менее 20 кг; инструкция противопоказывает его применение у детей младше 2 лет¹⁾.

Лечение поздней формы развития глаукомы

Начиная со школьного возраста, можно сначала попробовать медикаментозную терапию. По сравнению с ранней формой, аномалии угла менее выражены, поэтому медикаментозное лечение более эффективно.

• Препараты первой линии: ПГ-аналоги (например, латанопрост)
• Препараты второй линии: ИКА капли или бета-блокаторы (только у детей, способных точно описать субъективные побочные эффекты)
• При внутриглазном давлении выше 25 мм рт. ст.: Начинать с ПГ-аналога, при необходимости добавить бета-блокатор или ИКА

Показания к хирургии следует оценивать осторожно. Из-за значительных временных колебаний внутриглазного давления операцию рассматривают при стойком повышении давления до 30–40 мм рт. ст. и выше в течение нескольких недель, плохо поддающемся медикаментозной коррекции, или при терминальных поражениях поля зрения даже при давлении около 20 мм рт. ст.¹⁾.

Целевое внутриглазное давление и долгосрочное ведение

Целевое внутриглазное давление считается желательным ниже 19–20 мм рт. ст.

После контроля внутриглазного давления необходимо долгосрочное наблюдение. Для развития зрительных функций следует проводить регулярные исследования рефракции и остроты зрения, при необходимости — лечение амблиопии или косоглазия. Основная причина плохой остроты зрения — амблиопия, поэтому важны ранняя адекватная коррекция рефракции и ортоптическое лечение.

Q Является ли хирургическое вмешательство основным методом лечения детской глаукомы?

A

При ранней форме развития глаукомы (первичная врожденная глаукома) операция является методом первого выбора, выполняется гониотомия или трабекулотомия ¹⁾. Успешность составляет 65–96%, наилучшие результаты наблюдаются при возникновении в возрасте от 1 до 24 месяцев. Медикаментозная терапия используется для уменьшения предоперационного отека роговицы или в качестве послеоперационной поддержки. При поздних формах сначала пробуют медикаментозное лечение после достижения школьного возраста. При любом типе заболевания раннее вмешательство и долгосрочное лечение амблиопии необходимы для сохранения зрительной функции.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Гистологические findings аномалии развития угла передней камеры

Патология ранней формы развития глаукомы может быть резюмирована следующим образом:

• Аномальное утолщение юкстаканаликулярной соединительной ткани: из-за незрелого развития трабекулярной сети юкстаканаликулярная соединительная ткань аномально толстая.
• Накопление внеклеточного матрикса: неламеллярная компактная ткань, состоящая из коллагена, эластиноподобных волокон и большого количества аморфного вещества, находится под шлеммовым каналом. Она состоит из трабекулярных клеток с короткими отростками, волокнистых компонентов и вещества, напоминающего базальную мембрану.
• Аномальное прикрепление цилиарного тела: цилиарное тело прикрепляется к области трабекулярной сети, и сокращение мышцы тянет склеральную шпору вперед, сдавливая шлеммов канал и трабекулярную сеть.
• Эктопия корня радужки: корень радужки находится на уровне трабекулярной сети.
• Недоразвитие шлеммова канала: в некоторых случаях шлеммов канал отсутствует или развит неполностью.

Эмбриологически трабекулярные клетки происходят из нервного гребня, тогда как юкстаканаликулярная соединительная ткань происходит из сосудистых эндотелиальных клеток. Максимальное сопротивление оттоку водянистой влаги находится в точке контакта этих тканей разного происхождения.

Предполагается, что трабекулярный листок (листовидное вещество) сжимается и располагается перед трабекулярной сетью, препятствуя оттоку водянистой влаги, а также приподнимает радужку, предотвращая расширение угла, что является причиной характерных признаков угла при глаукоме развития.

Механизм увеличения глазного яблока

Глазная капсула младенцев очень эластична. Постоянно повышенное внутриглазное давление растягивает глазную капсулу вокруг роговично-конъюнктивального соединения, увеличивая диаметр роговицы (буфтальм). Одновременно менее эластичная по сравнению со стромой роговицы десцеметова мембрана разрывается (полосы Хааба), и водянистая влага проникает в строму и эпителий роговицы, резко усиливая отек и помутнение роговицы.

При сохраняющемся плохом контроле внутриглазного давления также существует риск смещения хрусталика из-за разрыва цинновой связки, эрозии/язвы роговицы и разрыва глазного яблока.

Почему хирургия угла передней камеры эффективна у детей

Трабекулотомия считается высокоэффективной при врожденной глаукоме ⁵⁾. Это различие объясняется обилием эластических волокон в углу передней камеры у детей. Эластические волокна способствуют открытию структур угла и поддерживают проходимость путей оттока водянистой влаги после операции ⁵⁾.

После наружной трабекулотомии проходимость шлеммова канала связана с долгосрочными результатами ⁵⁾. Основными причинами послеоперационной неудачи являются фиброзная пролиферация внутренней стенки шлеммова канала и растяжение эндотелия шлеммова канала ⁵⁾.

Генетические аномалии и развитие угла передней камеры

CYP1B1 — это ген, кодирующий фермент семейства цитохрома P450, который высоко экспрессируется в тканях переднего сегмента глаза плода. При мутациях CYP1B1 возникает аномалия пути метаболизма тирозина, что, как предполагается, нарушает нормальную дифференцировку и созревание ткани угла. Мутации CYP1B1 были описаны не только при PCG, но также при JOAG и глаукоме, связанной с врожденными аномалиями развития глаза ³⁾.

В последнее время были идентифицированы новые мутации TEK/ANGPT1 ²⁾. TEK кодирует рецепторную тирозинкиназу, участвующую в развитии и поддержании эндотелия шлеммова канала, что предполагает вовлечение нового молекулярного пути в патогенез PCG.

7. Новейшие исследования и перспективы

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Новые MIGS-устройства для детей

Наружный микрошунт PreserFlo — это устройство, которое шунтирует водянистую влагу из передней камеры в субконъюнктивальное пространство. Его применение при рефрактерной детской глаукоме ограничено небольшими сообщениями, и его статус как стандартного лечения требует дальнейшей проверки ⁹⁾.

Хирургическая система OMNI сочетает разрез TM с инъекцией вязкоэластичного вещества в шлеммов канал и коллекторные каналы (вискоканалостомия), и было сообщено о ее использовании у 4-месячного ребенка с глаукомой, ассоциированной с синдромом Стерджа-Вебера.

Происходит смена парадигмы от наружных процедур к внутренним ⁵⁾. Внутренние процедуры не требуют создания конъюнктивального или склерального лоскута и сохраняют конъюнктиву, что полезно как стратегия для сохранения возможностей будущих дополнительных операций.

Достижения генетических исследований

Мутации TEK/ANGPT1 были идентифицированы как новый молекулярный путь PCG, и понимание механизмов, участвующих в развитии и поддержании шлеммова канала, прогрессирует ²⁾. Исследования гена CYP1B1 привлекают наибольший академический интерес в области детской глаукомы, и в библиометрическом анализе с 1955 по 2022 год молекулярная генетика составила 13 из 25 основных тем исследований ⁶⁾.

Текущая возрастная классификация полезна для прогнозирования исхода, но было отмечено, что она не учитывает генетический фон, что является проблемой ²⁾. С распространением генетического тестирования ожидается создание новой системы классификации, основанной на соответствии фенотипа и генотипа.

Тенденции исследований качества жизни

В систематическом обзоре Stingl и соавт. (2024) было идентифицировано 10 показателей исходов, сообщаемых пациентами (PROM), используемых в когортах детской глаукомы. Семь достигли наивысшей оценки качества 5/7, но ни один не включал точку зрения пациентов с детской глаукомой в процесс разработки ⁴⁾. Требуется разработка PROM, специфичных для детской глаукомы.

Качество жизни при детской глаукоме зависит не только от нарушения зрения, но и от многофакторных аспектов, таких как повторные операции, постоянное лечение глазными каплями, беспокойство о наследственности и влияние на будущий выбор профессии ⁴⁾.

---

8. Ссылки

1. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
2. European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. PubliComm; 2020.
3. Knight LSW, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128:1549-1560.
4. Stingl JV, et al. Systematic Review of Instruments for the Assessment of Patient-Reported Outcomes and Quality of Life in Patients with Childhood Glaucoma. Ophthalmol Glaucoma. 2024;7:391-400.
5. Chihara E, Hamanaka T. Historical and Contemporary Debates in Schlemm’s Canal-Based MIGS. J Clin Med. 2024;13(16):4882.
6. Jain D, Dhua S. Bibliometric analysis of pediatric glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2023;71(5):2152-2157.
7. Elhilali HM, et al. Kahook Dual Blade goniotomy vs conventional goniotomy in primary congenital glaucoma. Am J Ophthalmol. 2020;219:150-158.
8. Areaux RG Jr, et al. Trab360 suture trabeculotomy in childhood glaucoma. J AAPOS. 2019;23(6):e52.
9. Burgos-Blasco B, et al. PreserFlo microshunt in refractory pediatric glaucoma. J Glaucoma. 2022;31(12):983-988.