La neurofibromatosi (NF) è una sindrome neurocutanea (facomatosi) che colpisce organi di derivazione ectodermica (sistema nervoso centrale, pelle e occhi). Si suddivide in due tipi principali: NF1 e NF2.
La NF1 è il tipo più frequente. La prevalenza è di 1 persona su 3.000-5.000 e la trasmissione è autosomica dominante. Il gene responsabile, NF1, si trova sul cromosoma 17q11.2 e codifica per la proteina oncosoppressore neurofibromina. La neurofibromina regola diverse vie di segnalazione, tra cui le vie Ras/RAF/MEK/ERK e Akt/mTOR; la sua perdita di funzione porta alla formazione di tumori1).
Circa il 50% dei pazienti sviluppa la malattia per mutazione de novo e non ha una storia familiare 1). La NF1 ha una penetranza quasi completa, ma una grande variabilità fenotipica interindividuale.
La NF2 è meno frequente della NF1. La prevalenza è di circa 1 persona su 25.000. Il gene responsabile NF2 si trova sul cromosoma 22q12 e codifica per la proteina merlina. La merlina regola le vie di segnalazione a valle coinvolte nella proliferazione cellulare, come PI3K e MAP chinasi.
QQual è la differenza tra NF1 e NF2?
A
La NF1 è caratterizzata da neurofibromi cutanei, macchie caffellatte e noduli di Lisch, ed è spesso associata a glioma del nervo ottico. La NF2 è caratterizzata da schwannomi vestibolari bilaterali (neurinomi dell’acustico) e si accompagna frequentemente a cataratta giovanile. Anche i geni responsabili sono diversi (cromosomi 17 e 22 rispettivamente) e devono essere riconosciuti come malattie indipendenti.
Nella NF1, i sintomi oculari sono spesso lievi. I noduli di Lisch sono di per sé asintomatici. I seguenti sintomi possono portare a una visita oculistica:
Riduzione dell’acuità visiva: dovuta a glioma del nervo ottico con progressivo deterioramento della funzione visiva. Nei bambini viene spesso scoperta in occasione di uno strabismo.
Gonfiore palpebrale: caratteristica deformazione palpebrale a S dovuta a neurofibroma plessiforme.
Nella NF2, i sintomi predominanti sono correlati allo schwannoma vestibolare: perdita dell’udito, acufeni, instabilità, vertigini. La riduzione dell’acuità visiva è dovuta a cataratta o meningioma della guaina del nervo ottico.
Segni clinici (riscontrati dal medico all’esame obiettivo)
Noduli di Lisch: noduli multipli dell’iride, di colore marrone chiaro, a limiti netti (amartomi). Presenti in oltre il 90% dei pazienti con NF1; due o più noduli hanno un alto valore diagnostico. Aumentano con l’età e sono presenti in quasi tutti i pazienti intorno ai 20 anni.
Glioma del nervo ottico: si verifica in circa il 15-20% dei casi. È un astrocitoma pilocitico benigno, che insorge più spesso prima dei 10 anni. Spesso asintomatico, ma può causare atrofia ottica e disturbi visivi.
Lesioni palpebrali e orbitarie: gonfiore e ptosi palpebrale da neurofibroma plessiforme. Difetto osseo orbitario (displasia sfenoidale).
Reperti retinici: raramente, amartoma astrocitario. Si può osservare anche un aumento delle fibre nervose mielinizzate.
Glaucoma: esistono forme congenite (monolaterali) e tardive. Nei bambini può causare buftalmo.
Segni oculari della NF2
Cataratta: cataratta corticale giovanile a cuneo presente dalla nascita, con successiva progressione di opacità sottocapsulare posteriore.
Reperti retinici: amartoma dell’epitelio pigmentato e membrana epiretinica sono osservati sporadicamente.
Sia la NF1 che la NF2 mostrano ereditarietà autosomica dominante.
NF1: mutazione con perdita di funzione del gene NF1 in 17q11.2. Circa il 50% sono mutazioni de novo 1). La perdita di neurofibromina porta all’attivazione costitutiva della via Ras, con conseguente proliferazione cellulare incontrollata.
NF2: mutazione del gene NF2 in 22q12. Perdita di funzione della merlina.
I pazienti con NF1 hanno un rischio aumentato di sviluppare tumori benigni e maligni.
Tumore maligno della guaina nervosa periferica (MPNST) : si verifica in circa il 2% dei pazienti con NF14). La trasformazione maligna dei neurofibromi plessiformi è la via principale. La rapida crescita e la comparsa di dolore sono indizi di possibile malignità.
Leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) : i pazienti con NF1 hanno un rischio 300-350 volte maggiore di sviluppare JMML2). L’inattivazione biallelica di NF1 è stata confermata nell’86,1% delle cellule di JMML2).
Nella NF1, la carenza di neurofibromina può causare proliferazione di cellule fusiformi e displasia della muscolatura liscia della parete vascolare5). Sono state riportate stenosi, occlusioni, aneurismi, pseudoaneurismi e fistole arterovenose. La rottura vascolare è la seconda causa di morte nei giovani pazienti con NF1 dopo i tumori maligni5).
QLa NF1 è ereditaria? Qual è l'impatto sui bambini?
A
La NF1 è una malattia autosomica dominante, con una probabilità di trasmissione del 50% da un genitore affetto al figlio. Tuttavia, circa la metà dei casi deriva da mutazioni de novo senza storia familiare1). La penetranza è quasi del 100%, ma la gravità dei sintomi può variare notevolmente anche all’interno della stessa famiglia.
Le macchie caffellatte devono avere un diametro di almeno 5 mm prima della pubertà e di almeno 15 mm dopo la pubertà. Circa la metà dei pazienti con mutazione sporadica di NF1 non soddisfa i criteri diagnostici entro 1 anno di età, pertanto si raccomanda un monitoraggio annuale fino a circa 8 anni 1).
I criteri diagnostici della Società Giapponese di Dermatologia (2008) adottano anch’essi gli stessi 7 item.
TC: valutazione dei tumori orbitali. Utile per visualizzare l’ingrossamento cilindrico del nervo ottico e i difetti ossei orbitali.
RM: ottimale per la valutazione dei gliomi del nervo ottico. Ipo-intensa in T1, si potenzia con contrasto Gd-DTPA. La RM cerebrale mostra FASI (aree focali di intensità di segnale) in oltre il 90% dei pazienti con NF18).
Potenziali evocati visivi (PEV): utilizzati per rilevare danni al nervo ottico.
Sindrome di Legius: presenta macchie caffellatte e lentiggini, ma non neurofibromi.
Sindrome di Noonan: associata a bassa statura e cardiopatia congenita.
Sclerosi tuberosa: associata ad amartomi astrocitari retinici, ma senza noduli di Lisch.
QSe sono presenti macchie caffellatte, si diagnostica immediatamente la NF1?
A
La sola presenza di macchie caffellatte non conferma la NF1. Anche le persone sane possono avere 1-3 macchie caffellatte 1). È necessario soddisfare almeno due dei sette criteri diagnostici NIH, e nell’infanzia la valutazione avviene tramite follow-up.
Non esiste una terapia curativa per la neurofibromatosi. La base è il trattamento sintomatico in base ai sintomi di ogni organo e il follow-up regolare.
Se localizzato all’interno dell’orbita e asintomatico, il principio è il follow-up regolare con imaging (RM).
In caso di deterioramento progressivo della vista o infiltrazione del chiasma, si considera la chemioterapia (combinazione di platino e vincristina).
La resezione chirurgica comporta un alto rischio di perdita della funzione visiva e le indicazioni sono valutate con cautela. La sensibilità alla radioterapia è bassa.
Negli ultimi anni è stata riportata l’efficacia della radioterapia stereotassica come IMRT (radioterapia a intensità modulata) e Gamma Knife.
Il neurofibroma plessiforme orbitario è difficile da rimuovere completamente e le recidive sono frequenti. La strategia terapeutica viene decisa confrontando il grado di compromissione visiva e la perdita dovuta all’intervento.
Nei casi avanzati, può essere necessaria l’exenteratio orbitae.
Selumetinib: inibitore di MEK. Approvato nel 2020 dalla FDA statunitense per bambini con NF1 (di età ≥2 anni) con neurofibromi plessiformi sintomatici non resecabili.
Mirdametinib: secondo inibitore di MEK approvato dalla FDA nel marzo 2025. Destinato a pazienti NF1 pediatrici e adulti.
Viene presa in considerazione quando si verifica un’ostruzione significativa dell’aspetto o della qualità della vita. La resezione chirurgica e la diagnosi patologica sono la base.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La neurofibromina, prodotto del gene NF1, sopprime l’attività di Ras come proteina attivatrice della GTPasi (GAP). Le mutazioni con perdita di funzione del gene NF1 portano all’attivazione costitutiva della cascata Ras/RAF/MEK/ERK 1). Ciò spiega la tendenza a formare tumori delle guaine nervose periferiche e gliomi.
La neurofibromina è anche coinvolta nelle vie Akt/mTOR e AC/cAMP, regolando in modo pleiotropico la proliferazione e la differenziazione cellulare 1).
Noduli di Lisch: Sono amartomi dei melanociti dell’iride. L’iperplasia dei melanociti forma noduli.
Glioma del nervo ottico: Tumore benigno (astrocitoma pilocitico) derivante dalla proliferazione delle cellule gliali del nervo ottico. Si verifica nel 15-20% dei pazienti NF1 e il 25-60% dei gliomi del nervo ottico si verifica in pazienti NF1.
Glaucoma: L’ostruzione della via di deflusso dell’umore acqueo da parte di un neurofibroma plessiforme è considerata una causa. Esistono forme congenite (unilaterali) e tardive.
La carenza di neurofibromina provoca proliferazione di cellule fusiformi nelle cellule muscolari lisce della parete vascolare e displasia della media e dell’intima 5). Ciò costituisce la base per lo sviluppo di aneurismi, pseudoaneurismi e fistole arterovenose. La fragilità della parete vascolare rende difficile l’emostasi dopo un trauma e può portare a emorragia fatale 5).
Si ritiene che la trasformazione maligna del neurofibroma plessiforme in MPNST sia innescata dall’inattivazione biallelica (secondo colpo) del gene NF14)8). Istologicamente, la completa perdita di H3K27me3 (trimetilazione della lisina 27 dell’istone H3) è utile per la diagnosi di MPNST 4).
In una revisione sistematica di Meyer et al. (2023), su 177 pazienti NF1 analizzati, la JMML era il sottotipo di leucemia più comune, e il tasso di comorbilità con JMML era ancora più alto nei pazienti con NF1+ xantogranuloma giovanile (86,7% vs 55,1%, P=0,024) 2). L’inattivazione biallelica di NF1 nelle cellule JMML è stata confermata nell’86,1% dei casi.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Dopo selumetinib (approvato dalla FDA nel 2020), nel marzo 2025 mirdametinib ha ricevuto l’approvazione della FDA per i pazienti con NF1 con neurofibromi plessiformi inoperabili. Gli inibitori di MEK hanno dimostrato un effetto di riduzione tumorale, ampliando le opzioni terapeutiche per la NF1.
In uno studio pilota della fine del 2024, l’anticorpo monoclonale anti-NGF tanezumab è stato studiato per il dolore cronico da schwannomatosi. In 20 pazienti, la somministrazione per 12 settimane ha ridotto il punteggio del dolore (scala VAS) del 30%, con effetti collaterali minimi. Per la schwannomatosi associata a mutazioni SMARCB1 o LZTR1 non esiste attualmente una terapia approvata, e gli sviluppi futuri sono attesi con interesse.
Trattamento del granuloma centrale a cellule giganti (GCCG)
Barut et al. (2024) hanno riportato la gestione triennale di un granuloma centrale a cellule giganti e di un neurofibroma insorti nella mandibola di un paziente con NF18). Per il GCCG è stato eseguito un trattamento graduale: resezione conservativa → iniezione intraleasiva di corticosteroidi → resezione del processo alveolare, con decorso infine senza recidiva. Due mutazioni inattivanti del gene NF1 sono state rilevate nella lesione GCCG, confermando la natura tumorale del GCCG associato a NF1.
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Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
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