Il glioma del nervo ottico (optic nerve glioma / optic pathway glioma) è un tipo di glioma che origina dal nervo ottico. In senso stretto, si riferisce a un glioma del nervo ottico prima del chiasma. In senso lato, include i gliomi dell’intera via ottica, anche posteriormente al chiasma (optic pathway glioma).
Istologicamente, la maggior parte sono astrocitomi pilocitici benigni (WHO Grade I). Tuttavia, sono stati riportati anche casi maligni. Circa il 70% si verifica in età pediatrica; è una malattia rara che rappresenta circa lo 0,5-5% dei tumori cerebrali infantili.
Esiste una forte associazione con la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1, malattia di von Recklinghausen): circa il 20-30% dei casi di glioma del nervo ottico è associato a NF1. Viceversa, il glioma del nervo ottico è il tumore orbitario più frequente nei pazienti con NF1.
Tipo limitato al nervo ottico intraorbitario
Forma più frequente. I sintomi principali sono la riduzione visiva unilaterale e l’esoftalmo.
Limitato al nervo ottico intraorbitario; la sorveglianza è la regola. Nei casi associati a NF1 è stata riportata una regressione spontanea.
Tipo infiltrante il chiasma
Tipo con infiltrazione fino al chiasma ottico.
Causa una riduzione visiva bilaterale e una gestione complessa. Si verifica spesso in età precoce; è necessario valutare l’estensione all’ipotalamo.
Tipo ottico-ipotalamico
Tipo che si estende dal chiasma all’ipotalamo.
Può associarsi ad anomalie endocrine (ritardo di crescita, pubertà precoce, ecc.). Il trattamento richiede la collaborazione con neurochirurgia ed endocrinologia.
La classificazione genetica distingue la forma associata a NF1 (circa 30%) e la forma sporadica (circa 70%). Nella forma NF1 si può osservare anche una bilateralità.
I bambini piccoli non lamentano spontaneamente una riduzione della vista. Per questo, i genitori o le persone intorno notano spesso uno strabismo (in particolare strabismo convergente) e consultano per la prima volta un oculista.
Una riduzione visiva unilaterale senza strabismo viene scoperta ancora più tardi. Alla prima visita può essere già presente un’atrofia del nervo ottico.
I gliomi del nervo ottico bilaterali sono più frequenti nei bambini piccoli. Vengono spesso notati per anomalie dello sguardo o comportamenti che indicano una scarsa visione, e il deficit visivo può essere grave.
L’esoftalmo non è evidente e non c’è dolore.
Nel glioma del nervo ottico, i bambini piccoli non possono percepire o esprimere una riduzione della vista, quindi lo strabismo (soprattutto convergente) è spesso il primo sintomo che porta a una visita oculistica. Nei bambini con diagnosi di strabismo, in particolare unilaterale, è importante considerare un glioma del nervo ottico e condurre un esame approfondito che includa acuità visiva, fundus oculi e imaging.
L’esame del fundus rivela spesso i seguenti reperti:
Nei casi associati a NF1 (neurofibromatosi tipo 1), si osservano i seguenti reperti sistemici:
TC :
RM (esame di approfondimento) :
I pazienti con NF1 hanno un rischio significativamente più elevato di glioma del nervo ottico e il 20-30% di tutti i casi di glioma del nervo ottico è associato a NF11). Dopo la diagnosi di NF1, si raccomanda un follow-up oftalmologico regolare per lo screening del glioma del nervo ottico. Al contrario, se viene scoperto un glioma del nervo ottico in un bambino, è importante verificare in tutti i casi se soddisfa i criteri diagnostici per NF1.
I principali criteri diagnostici per NF1 (neurofibromatosi di tipo 1) sono elencati di seguito2).
| Riscontro | Criterio |
|---|---|
| Macchie caffè-latte | ≥ 6 (bambino: diametro ≥ 5 mm; dopo la pubertà: diametro ≥ 15 mm) |
| Neurofibromi | ≥ 2 (qualsiasi tipo) o ≥ 1 neurofibroma plessiforme |
| Noduli di Lisch dell’iride | ≥2 |
| Lesioni ossee caratteristiche | Displasia dell’ala dello sfenoide o assottigliamento corticale delle ossa lunghe |
| Glioma del nervo ottico | ≥1 |
| Lentiggini ascellari o inguinali | Presenti |
| Familiare di primo grado | Con diagnosi confermata di NF1 |
Per la diagnosi confermata di NF1 è necessario soddisfare almeno due dei criteri sopra elencati.
La RM è superiore alla TC nella valutazione dell’estensione tumorale ed è un esame indispensabile per un approfondimento.
| Reperto | Dettaglio |
|---|---|
| T1-pesata | Iposegnale |
| Enhancement con Gd-DTPA | Ingrossamento uniforme e intenso enhancement |
| downward kinking | Caratteristico nei casi di NF1 (incurvamento verso il basso del nervo ottico) |
| Valutazione dell’estensione intracranica | Confermare l’estensione dal canale ottico all’intracranico, la presenza di tumore al chiasma ottico e all’ipotalamo |
Meningioma della guaina del nervo ottico
Malattia più importante da differenziare.
Più frequente nelle donne adulte, talvolta associata a NF2. Il segno del tram-tram (tram-track sign) alla TC/RM è caratteristico e utile per differenziare dal glioma del nervo ottico.
Neurite ottica
Spesso accompagnata da esordio acuto e dolore ai movimenti oculari.
La RM mostra enhancement del nervo ottico, ma l’ingrossamento è lieve. Migliora spesso con la terapia steroidea.
Altre diagnosi differenziali:
Il glioma del nervo ottico presenta un ingrossamento uniforme e un incurvamento verso il basso (downward kinking), che lo distingue chiaramente dal segno del tram-tram del meningioma della guaina del nervo ottico.
Il glioma del nervo ottico è un tumore benigno (astrocitoma pilocitico) comune nei bambini, spesso associato a NF1. Alla TC/RM mostra un ingrossamento uniforme del nervo ottico e un incurvamento verso il basso. Il meningioma della guaina del nervo ottico è più frequente nelle donne adulte, può essere associato a NF2 e alla TC/RM presenta un segno del tram-tram (calcificazione o enhancement lineare lungo il nervo ottico), che permette la differenziazione.
Poiché il tumore è benigno e comune nei bambini, quando è limitato al nervo ottico intraorbitario, di norma non si esegue resezione chirurgica né radioterapia. La strategia di base è un’attenta osservazione con imaging regolare (RM ogni 3-6 mesi).
In passato si ricorreva alla chirurgia, ma a causa dell’alto rischio di cecità irreversibile, oggi si tende a evitare la resezione chirurgica. Nei casi associati a NF1 sono state riportate regressioni spontanee, pertanto l’osservazione è particolarmente attenta.
In caso di progressione del calo visivo o della crescita tumorale, la chemioterapia combinata con carboplatino e vincristina (terapia CV) viene utilizzata come trattamento standard di prima linea3)4).
Regime standard della terapia CV (COG A9952, ecc.):
Il tasso di risposta obiettiva (remissione parziale + stabilizzazione) della terapia CV è riportato tra il 60 e l’80%4).
Opzioni di trattamento di seconda linea:
Viene presa in considerazione nei casi avanzati resistenti alla chemioterapia. Tuttavia, nei bambini, a causa del rischio di tumori secondari, disfunzioni endocrine (irradiazione vicino all’ipotalamo) e impatto sulle funzioni cognitive, si tende a evitarla il più possibile.
Attualmente si tende a evitare una resezione chirurgica aggressiva.
Situazioni in cui viene considerata l’indicazione:
Il reperto istopatologico del glioma del nervo ottico è un astrocitoma pilocitico benigno (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I). Esso differisce sostanzialmente dai gliomi di alto grado come il glioblastoma multiforme (WHO Grade IV).
Le cellule tumorali mostrano una morfologia caratteristica con prolungamenti cellulari bipolari e contengono fibre di Rosenthal. Originano dalle cellule gliali (astrociti) del nervo ottico e comprimono o sostituiscono il nervo ottico dall’interno.
Il glioma del nervo ottico associato alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è causato da una mutazione del gene NF1 (cromosoma 17q11.2).
Negli astrocitomi pilocitici sporadici (non associati a NF1), si riscontra frequentemente il gene di fusione BRAF-KIAA1549. Anche questo gene di fusione attiva la via MAPK e promuove la crescita tumorale.
Alcuni casi presentano la mutazione BRAF V600E, e questi casi tendono ad avere un grado di malignità più elevato6).
La maggior parte dei gliomi del nervo ottico sono di basso grado e mostrano una crescita lenta. Il tumore ingrandisce il nervo ottico dall’interno e provoca un incurvamento (kinking, incurvamento verso il basso) del nervo nell’orbita. Un ingrandimento omogeneo e un incurvamento verso il basso alla RM sono punti chiave della diagnostica per immagini.
Casi limitati all’orbita:
Casi con infiltrazione chiasmatica/ipotalamica :
Prognosi vitale :
Prognosi funzionale :
La prognosi visiva non è uniforme; casi progressivi e stabili coesistono, pertanto è necessaria una valutazione longitudinale non solo delle dimensioni del tumore ma anche della funzione visiva. In alcuni casi la funzione visiva peggiora nonostante la stabilità della RM, e viceversa, nei casi associati a NF1 può verificarsi una regressione spontanea.1, 8, 9)
È stata riportata l’efficacia degli inibitori di MEK nei gliomi di basso grado associati a NF1.
Nello studio SPRINT (Fase II), è stato riportato un tasso di risposta obiettiva del 66% per selumetinib nei gliomi di basso grado progressivi associati a NF1 (neurofibromi plessiformi)7). L’applicazione ai gliomi di basso grado associati a NF1, inclusi i gliomi delle vie ottiche, è in fase di studio.
Per i gliomi di basso grado pediatrici con mutazione BRAF V600E, la terapia combinata dabrafenib + trametinib è valutata in studi clinici6). Per i casi con fusione BRAF-KIAA1549 positiva, l’efficacia degli inibitori di BRAF è limitata.
Con l’avvento degli inibitori di MEK e BRAF, si sta passando dalla chemioterapia convenzionale (terapia CV) a un trattamento personalizzato basato sul profilo molecolare8). In futuro, la selezione del trattamento basata sul profilo delle mutazioni genetiche (fusione BRAF, BRAF V600E, mutazione NF1, ecc.) potrebbe diventare standard.
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