視神経膠腫（グリオーマ）

視神経膠腫は小児脳腫瘍の約0.5〜5%を占める、10歳以下に好発する稀な腫瘍である
組織学的には大多数が毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma, WHO Grade I）であり、多くは良性経過を示す
約20〜30%が神経線維腫症1型（NF1）に合併し、NF1眼窩病変の中では最多の腫瘍である
低年齢例は斜視や「見えていない行動」で気づかれることが多く、発見が遅れやすい
画像診断の要点は視神経の均一な腫大・下方屈曲（downward kinking）であり、MRIが精査の要となる
眼窩内限局例は外科切除・放射線照射を原則として行わず、定期的MRI経過観察が基本方針である
進行性視力低下には標準化学療法（カルボプラチン＋ビンクリスチン）を用いる

1. 視神経膠腫（グリオーマ）とは

視神経膠腫（optic nerve glioma / optic pathway glioma）は、視神経に発生する膠腫（グリオーマ）の一種である。狭義には視交叉より前の視神経に生じた膠腫を指す。広義には視交叉より後方も含めた視路全体に生じた膠腫（optic pathway glioma）を意味する。

組織学的には、多くが良性の毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma, WHO Grade I）である。ただし一部に悪性例の報告もある。約70%が小児期発症であり、小児脳腫瘍の約0.5〜5%を占める稀な疾患である。

神経線維腫症1型（NF1, von Recklinghausen病）との関連が強く、視神経膠腫症例の約20〜30%でNF1の合併が認められる。逆に、NF1患者の眼窩病変としては視神経膠腫が最も多い。

部位・遺伝的背景による分類

眼窩内視神経限局型

最多の発生形式。片眼性視力低下と眼球突出が主症状。

眼窩内の視神経に限局し、経過観察が基本となる。 NF1合併例では自然縮小の報告もある。

視交叉浸潤型

視交叉まで浸潤する型。

両眼性の視力障害を来たし、管理が複雑となる。低年齢発症に多く、視床下部への進展を評価する。

視路・視床下部型

視交叉後方から視床下部まで進展する型。

内分泌異常（成長障害・思春期早発など）を合併することがある。治療上、神経外科・内分泌科との連携が必要となる。

遺伝的背景による分類として、NF1合併型（全体の約30%）と孤発型（約70%）がある。 NF1合併型では両側性の発生もみられる。

2. 主な症状と臨床所見

Kotecha MR, et al. Idiopathic Optic Nerve Glioma: A Case Report. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11744336. License: CC BY.

軸位MRIで右眼窩内の視神経が紡錘状に腫大し、均一で強い造影効果（赤矢印）を呈しており、眼球後方への占位効果による眼球突出が確認される。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱うMRI画像所見（視神経の均一な腫大・downward kinking）に対応する。

自覚症状

低年齢の小児は視力低下を自分から訴えない。そのため、親や周囲の人が**斜視（特に内斜視）**に気づき、眼科を初診することが多い。

斜視のない片眼性視力低下はさらに発見が遅れやすい。初診時にすでに視神経萎縮を来たしている場合もある。

両眼性の視神経膠腫は低年齢発症例に多い。視線の異常や「見えていない行動」で初めて気づかれ、視力障害が重篤なことがある。

眼球突出は明らかでなく、痛みもない。

Q 子供が斜視と言われたら視神経膠腫の可能性はあるか？

視神経膠腫では低年齢の小児が視力低下を自覚・訴えられないため、斜視（特に内斜視）が初発症状として眼科受診のきっかけとなることが多い。斜視と診断された小児、特に片眼性の斜視では視神経膠腫を念頭に、視力・眼底・画像検査を含めた精査を検討することが重要である。

眼底所見

眼底検査では以下の所見を認めることが多い。

視神経乳頭浮腫（初期所見）
視神経乳頭萎縮（進行期所見）
脈絡膜ひだ（choroidal folds）

NF1合併例の所見

NF1（神経線維腫症1型）合併例では、以下の全身所見を伴う。

カフェオレ斑（cafe-au-lait spots）：皮膚の淡褐色斑
皮膚神経線維腫
虹彩Lisch結節：スリットランプ検査で確認する眼科的所見として重要

画像所見

CT所見：

視神経が低吸収〜等吸収で円柱状に肥厚する
眼窩内での視神経の屈曲・蛇行（kinking）を認める

MRI所見（精査の要）：

T1強調像：低信号を示す
Gd-DTPA造影：均一な腫大と強い造影効果を呈する
downward kinking：視神経の下方屈曲がNF1合併例で特徴的にみられる
視神経管内から頭蓋内への進展、視交叉・視床下部腫瘍の存在も評価する

3. 原因とリスク要因

疫学

小児脳腫瘍の約0.5〜5%とまれな頻度を占める
10歳以下の小児に好発し、性差はない
約70%が小児期発症（一部は成人期発症）
約20〜30%がNF1（神経線維腫症1型）を合併する¹⁾
NF1の眼窩病変では視神経膠腫が最も多い

Q NF1（神経線維腫症1型）があると視神経膠腫になりやすいか？

NF1の患者では視神経膠腫のリスクが著しく高く、視神経膠腫症例全体の20〜30%がNF1合併例である¹⁾。NF1診断後は視神経膠腫のスクリーニングとして眼科的定期フォローが推奨される。逆に、小児の視神経膠腫が発見された場合、NF1の診断基準を満たすかどうかを全例で確認することが重要である。

NF1の診断基準

NF1（神経線維腫症1型）の診断基準の主な項目を以下に示す²⁾。

所見	基準
カフェオレ斑	≥6個（小児：長径≥5mm、思春期以降：長径≥15mm）
神経線維腫	≥2個（任意の型）または1個以上の叢状神経線維腫
虹彩Lisch結節	≥2個
特徴的な骨病変	蝶形骨翼形成異常または長管骨皮質菲薄化
視神経膠腫	1個以上
腋窩・鼠径部の雀斑	存在する
一親等内家族	NF1の確定診断のある者

NF1の確定診断には上記基準の2項目以上を満たすことが必要である。

4. 診断と検査方法

診断のポイント

小児の片眼性視力低下・眼球突出（明らかでなくとも）
CT/MRI：視神経の均一な腫大とdownward kinking
NF1合併の有無を必ず確認する
生検は通常不要（画像で診断可能）。手術摘出時に組織確認する

CT所見

視神経が低吸収〜等吸収で円柱状に肥大する
眼窩内での視神経の蛇行（kinking）を認める
石灰化は稀

MRI所見（最重要）

MRIはCTより腫瘍の進展範囲評価に優れ、精査に必須の検査である。

所見	詳細
T1強調像	低信号を示す
Gd-DTPA造影効果	均一な腫大と強い造影効果を呈する
downward kinking	NF1合併例で特徴的（視神経の下方屈曲）
頭蓋内進展評価	視神経管内→頭蓋内への進展・視交叉・視床下部の腫瘍の存在を確認

鑑別診断

視神経鞘髄膜腫

鑑別の最重要疾患。

成人女性に多く、NF2合併例がある。 CT/MRIでtram-track sign（電車軌道様所見）が特徴的で、視神経膠腫との鑑別に有用。

視神経炎

急性発症・眼球運動痛を伴うことが多い。

MRIで視神経の造影増強を認めるが、腫大は軽度。ステロイド治療で改善することが多い。

その他の鑑別疾患：

眼窩リンパ腫（成人に多い）
眼窩炎症性偽腫瘍
転移性眼窩腫瘍

視神経膠腫は均一な腫大・downward kinkingを示し、視神経鞘髄膜腫のtram-track signとは明確に区別できる。

Q 視神経膠腫と視神経鞘髄膜腫の違いは何か？

視神経膠腫は小児に多い良性腫瘍（毛様細胞性星細胞腫）で、NF1合併がある。CT/MRIでは視神経の均一な腫大とdownward kinkingが特徴的である。視神経鞘髄膜腫は成人女性に多く、NF2合併例もあり、CT/MRIでtram-track sign（電車軌道様所見：視神経の周囲に沿って走る石灰化または造影効果）を呈する点で鑑別される。

5. 標準的な治療法

基本方針：経過観察

腫瘍は良性であり小児に多いため、眼窩内視神経に限局して存在する場合は外科切除・放射線照射を原則として行わない。定期的な画像検査（MRI：3〜6ヶ月毎）を中心とした慎重な経過観察が基本方針である。

かつては手術が行われていたが、不可逆的な失明に至るリスクが高いため、現在では外科切除を避ける傾向にある。 NF1合併例では自然縮小（regression）の報告もあるため、特に慎重な経過観察が行われる。

化学療法（進行例・視力低下例）

視力低下・腫瘍増大が進行する場合には、カルボプラチン＋ビンクリスチン（CV療法）の併用化学療法が標準的一次治療として用いられる³⁾⁴⁾。

CV療法の標準レジメン（COG A9952等）：

ビンクリスチン：1.5 mg/m² 静注、週1回×10週
カルボプラチン：550 mg/m² 静注、3週毎

CV療法の客観的奏効率（部分寛解＋安定化）は60〜80%と報告されている⁴⁾。

二次治療の選択肢：

シスプラチン＋エトポシド
テモゾロミド（アルキル化剤）
ビンブラスチン単剤（CV療法後の再発例⁵⁾）

放射線治療

化学療法抵抗性の進行例に考慮される。ただし、小児では二次がんリスク・内分泌機能障害（視床下部近傍照射）・認知機能への影響が懸念されるため、可能な限り避ける傾向にある。

手術切除

現在は積極的な手術切除を避ける傾向にある。

適応が検討される状況：

失明眼で腫瘍が頭蓋内へ進展する場合（失明リスクよりも生命予後優先）
著明な眼球突出で生活の質が著しく損なわれる場合（審美的目的）
組織確認が必要な場合（生検）

6. 病態生理学・詳細な発症機序

組織学的特徴

視神経膠腫の病理組織学的所見は、良性の**毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma, WHO Grade I）**である。膠芽腫（glioblastoma multiforme, WHO Grade IV）など高悪性度の膠腫とは本質的に異なる。

腫瘍細胞は双極性の細胞突起を持つ特徴的な形態を示し、Rosenthal線維を含む。視神経のグリア細胞（アストロサイト）から発生し、視神経を内部から圧迫・置換する。

NF1関連の分子機序

NF1（神経線維腫症1型）関連の視神経膠腫は、**NF1遺伝子（染色体17q11.2）**の変異に起因する。

NF1遺伝子はneurofibromin蛋白をコードする腫瘍抑制遺伝子
neurofibromin = Ras-GTPase活性化蛋白（GAP）として機能し、Rasシグナルを抑制
NF1変異→neurofibromin機能消失→Rasシグナル経路の恒常的活性化→MAPKシグナル増強→膠細胞の制御されない増殖

BRAF変異

孤発性（NF1非合併）の毛様細胞性星細胞腫では、BRAF-KIAA1549融合遺伝子が高頻度にみられる。この融合遺伝子もMAPK経路を活性化させ、腫瘍増殖を促進する。

一部の症例ではBRAF V600E変異を持ち、これを有する症例は悪性度が高い傾向がある⁶⁾。

低悪性度膠腫の増殖様式

視神経膠腫の大多数は**低悪性度（low-grade）**であり、緩徐な増殖を示す。腫瘍は視神経を内部から腫大させ、眼窩内で視神経を屈曲（kinking・downward kinking）させる。 MRIでの均一な腫大・下方屈曲が画像診断のキーポイントとなる。

7. 予後と最新研究

予後

眼窩内限局例：

比較的良好な予後を示す
NF1合併例：自然縮小（regression）の報告がある¹⁾
視力予後は初期治療の時期（発見の早さ）に大きく依存する

視交叉・視床下部浸潤例：

両眼性視力障害のリスクが高い
視床下部浸潤：内分泌異常（成長障害・思春期早発・尿崩症等）を合併することがある

生命予後：

低悪性度のため比較的良好（5年生存率90%以上）
悪性転化：まれだが報告あり→定期的画像追跡の根拠となる
再増殖：化学療法後にも起こりうる

機能予後：

視力・内分泌機能・認知機能の長期フォローが重要
放射線治療後：二次がん・内分泌障害・神経認知障害のリスクあり

長期管理

視力予後は一様ではなく、進行例と安定例が混在するため、腫瘍サイズだけでなく視機能の縦断評価が必要である。MRI所見が安定していても視機能が悪化する症例があり、逆にNF1合併例では自然縮小を示すこともある。^{1, 8, 9)}

視機能評価：視力、視野、色覚、RAPDを年齢に応じて反復測定する
画像フォロー：MRIで再増殖、視交叉進展、頭蓋内進展を追跡する⁸⁾
内分泌評価：視床下部進展例では成長障害、思春期早発、尿崩症を含めて確認する
NF1全身管理：皮膚病変、他腫瘍、発達面を含めた全身フォローを並行する^{2, 9)}

MEK阻害薬（セルメチニブ）

NF1関連低悪性度膠腫に対するMEK阻害薬の有効性が報告されている。

SPRINT試験（Phase II）では、NF1関連進行性低悪性度膠腫（叢状神経線維腫）に対するセルメチニブの客観的奏効率66%が報告された⁷⁾。視神経膠腫を含むNF1関連低悪性度膠腫への応用が検討されている。

BRAF阻害薬

BRAF V600E変異を持つ小児低悪性度膠腫に対し、ダブラフェニブ＋トラメチニブの併用療法が臨床試験で評価されている⁶⁾。 BRAF-KIAA1549融合陽性例には、BRAF阻害薬の有効性は限定的である。

分子標的薬の方向性

MEK阻害薬・BRAF阻害薬の登場により、従来の化学療法（CV療法）から分子プロファイルに基づく個別化治療へのシフトが進んでいる⁸⁾。将来的には遺伝子変異プロファイル（BRAF融合、BRAF V600E、NF1変異等）に基づいた治療選択が標準化される可能性がある。

8. 参考文献

Listernick R, Charrow J, Greenwald M, Mets M. Natural history of optic pathway tumors in children with neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. J Pediatr. 1994;125(1):63-66. doi:10.1016/s0022-3476(94)70122-9. PMID:8021787.
Ferner RE, Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, Upadhyaya M, Towers R, Gleeson M, Steiger C, Kirby A. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007;44(2):81-88. doi:10.1136/jmg.2006.045906. PMID:17105749; PMCID:PMC2598063.
Gnekow AK, Walker DA, Kandels D, Picton S, Giorgio Perilongo, Grill J, Stokland T, Sandstrom PE, Warmuth-Metz M, Pietsch T, Giangaspero F, Schmidt R, Faldum A, Kilmartin D, De Paoli A, De Salvo GL, of the Low Grade Glioma Consortium and the participating centers. A European randomised controlled trial of the addition of etoposide to standard vincristine and carboplatin induction as part of an 18-month treatment programme for childhood (≤16 years) low grade glioma - A final report. Eur J Cancer. 2017;81:206-225. doi:10.1016/j.ejca.2017.04.019. PMID:28649001; PMCID:PMC5517338.
Ater JL, Zhou T, Holmes E, Mazewski CM, Booth TN, Freyer DR, Lazarus KH, Packer RJ, Prados M, Sposto R, Vezina G, Wisoff JH, Pollack IF. Randomized study of two chemotherapy regimens for treatment of low-grade glioma in young children: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2641-2647. doi:10.1200/jco.2011.36.6054. PMID:22665535; PMCID:PMC3413276.
Alvaro Lassaletta, Katrin Scheinemann, Shayna M. Zelcer, Juliette Hukin, Beverley A. Wilson, Nada Jabado, Anne Sophie Carret, Lucie Lafay-Cousin, et al. Phase II Weekly Vinblastine for Chemotherapy-Naïve Children With Progressive Low-Grade Glioma: A Canadian Pediatric Brain Tumor Consortium Study. JCO. 2016;34(29):3537-3543. doi:10.1200/jco.2016.68.1585.
Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, Wu S, Ligon AH, Lindeman N, Banerjee A, Packer RJ, Kilburn LB, Goldman S, Pollack IF, Qaddoumi I, Jakacki RI, Fisher PG, Dhall G, Baxter P, Kreissman SG, Stewart CF, Jones DTW, Pfister SM, Vezina G, Stern JS, Panigrahy A, Patay Z, Tamrazi B, Jones JY, Haque SS, Enterline DS, Cha S, Fisher MJ, Doyle LA, Smith M, Dunkel IJ, Fouladi M. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022. doi:10.1016/s1470-2045(19)30277-3. PMID:31151904; PMCID:PMC6628202.
Anuradha Banerjee, Regina I. Jakacki, Arzu Onar-Thomas, Shengjie Wu, Theodore Nicolaides, Tina Young Poussaint, Jason Fangusaro, Joanna Phillips, et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. Neuro-Oncology. 2017;19(8):1135-1144. doi:10.1093/neuonc/now282.
de Blank PMK, Orne-Ibekwe E, Packer R. International consensus recommendations for visual surveillance in optic pathway gliomas associated with neurofibromatosis type 1. J Neurooncol. 2020;148(3):571-578.
Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutmann DH. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol. 1997;41(2):143-149. doi:10.1002/ana.410410204. PMID:9029062.