Il carcinoma sebaceo palpebrale (sebaceous carcinoma, SGC) è un tumore altamente maligno che origina dalle ghiandole sebacee della palpebra: ghiandole di Meibomio, ghiandole di Zeis e ghiandole sebacee della caruncola lacrimale. È considerato uno dei tumori maligni più importanti della palpebra. La distribuzione per sede di origine è: ghiandola di Meibomio 92%, ghiandola di Zeis 6%, caruncola lacrimale 2% 2). Poiché la palpebra superiore contiene circa 50 ghiandole di Meibomio e quella inferiore circa 25, il tumore è più frequente nella palpebra superiore. Insorge principalmente dopo i 50 anni, con una leggera prevalenza femminile; nel 10-20% dei casi si verificano metastasi o recidive. È una malattia a prognosi infausta, potenzialmente fatale.
La posizione nosologica della malattia differisce notevolmente tra Europa/America e Asia orientale. Tra i tumori maligni palpebrali, il carcinoma basocellulare rappresenta l’80-95% in Occidente, mentre il carcinoma sebaceo costituisce solo l’1-3% 1). Al contrario, nelle popolazioni asiatiche la proporzione di carcinoma sebaceo è significativamente più alta.
| Regione/Popolazione | Percentuale di carcinoma sebaceo |
|---|---|
| Europa/America | 1-3% 1) |
| India (536 casi) | 53%1) |
| Cina (1.086 casi) | 32%1) |
| Giappone (38 casi) | 29%1) |
Negli asiatici con tumore maligno della palpebra, la probabilità che si tratti di un carcinoma sebaceo è 6,21 volte superiore (range 3,8-10,1) rispetto ai non asiatici1). Tuttavia, l’incidenza del carcinoma sebaceo è più alta nei caucasici (2,03/1.000.000) che negli asiatici/pacifici (1,07/1.000.000). Poiché il carcinoma basocellulare è relativamente meno frequente negli asiatici, la proporzione di carcinoma sebaceo tra tutti i tumori maligni appare più elevata.
L’età media di insorgenza è di 58 anni nella popolazione indiana e, in generale, è riportata tra 57 e 72 anni1). Oltre alla palpebra, nel 25% dei casi può manifestarsi a livello di testa e collo, altre sedi cutanee e genitali.
Si tratta di una malattia ereditaria autosomica dominante caratterizzata dalla coesistenza di tumori sebacei e neoplasie maligne viscerali (gastrointestinali, endometriali, urologiche). Alla base vi sono mutazioni nei geni del sistema di riparazione del DNA mismatch (MLH1, MSH2, MSH6). Il 24% dei pazienti con sindrome di Muir-Torre sviluppa un carcinoma sebaceo. Quando si diagnostica un carcinoma sebaceo, è opportuno raccogliere anche la storia familiare e i sintomi gastrointestinali.
È necessario considerare la possibilità di una sindrome di Muir-Torre. La sindrome di Muir-Torre è una malattia genetica che associa tumori delle ghiandole sebacee a neoplasie maligne viscerali come il cancro del colon-retto. Se l’immunocolorazione per MLH1, MSH2 e MSH6 mostra una perdita di espressione, si raccomanda il rinvio a un gastroenterologo. Quando si osserva un carcinoma sebaceo o un adenoma sebaceo, è obbligatorio raccogliere anche la storia familiare e i sintomi gastrointestinali.
Tipo nodulare (56%)
Nodulo tumorale di colore giallastro: l’aspetto giallo dovuto ai lipidi all’interno delle cellule tumorali è caratteristico. Si verifica frequentemente sul margine palpebrale superiore, con superficie irregolare e vasi tumorali facilmente sanguinanti.
Osservazione con eversione palpebrale: è importante esercitare la palpebra per controllare anche il lato congiuntivale.
Tipo diffuso (7%)
Infiltrazione intraepiteliale senza formazione di noduli: tipo che si diffonde sottilmente dall’apertura della ghiandola di Meibomio alla cute del margine palpebrale o alla congiuntiva palpebrale. È il tipo più facilmente diagnosticato in ritardo.
Perdita delle ciglia (alopecia delle ciglia): uno dei reperti caratteristici del tipo diffuso. Va sempre verificato come segno di tumore maligno o infiammazione grave.
La sede di insorgenza del tumore è la palpebra superiore nel 59% dei casi, la palpebra inferiore nel 29%, il canto interno nel 3% e il canto esterno nel 2%1).
Importanza della perdita delle ciglia: Se sul margine palpebrale è presente un tumore maligno come il carcinoma sebaceo o un’infiammazione grave, le ciglia cadono. Quando si osserva una perdita di ciglia, esaminare attentamente l’area circostante per eventuali lesioni causali e considerare una biopsia o una consulenza con uno specialista oncologico per lesioni sospette di malignità.
Diffusione pagetoide: Un pattern caratteristico in cui le cellule tumorali proliferano e si espandono a strati all’interno dell’epitelio congiuntivale bulbare e palpebrale lontano dal focolaio principale. Si manifesta con vasi tumorali a forma di fuoco d’artificio che ricoprono l’intera superficie congiuntivale palpebrale e proliferazione di cellule tumorali, e può formare lesioni a salto.
Sindrome del grande imitatore (great masquerader): Simile a calazio, blefarite cronica, carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare, cheratocongiuntivite limbare superiore e pemfigoide cicatriziale oculare. Le lesioni nodulari sono facilmente confuse con un calazio e, dopo incisione, tendono a recidivare e ad aumentare di dimensioni. La somministrazione di unguenti antibiotici oftalmici può talvolta aiutare a distinguere la diffusione pagetoide dalla blefarite marginale in base alla risposta al trattamento.
Ciò perché assomiglia a diverse malattie come calazio, blefarite e carcinoma basocellulare, rendendo la diagnosi clinica estremamente difficile. Le lesioni nodulari sono facilmente confuse con il calazio, mentre la forma diffusa con estensione pagetoide assomiglia alla blefarite marginale. In caso di calazio ricorrente che richiede incisioni ripetute, si deve sempre sospettare un carcinoma sebaceo, e il materiale del curettage deve essere inviato per esame patologico.
Negli asiatici con tumori maligni palpebrali, la probabilità che si tratti di carcinoma sebaceo è 6,21 volte superiore rispetto ai non asiatici1). Tuttavia, si tratta di una proporzione relativa: l’incidenza del carcinoma sebaceo (per milione di abitanti) è più alta nei caucasici (2,03/milione) che negli asiatici/pacifici (1,07/milione). Poiché il carcinoma basocellulare è meno comune negli asiatici, la proporzione di carcinoma sebaceo appare relativamente più alta.
È fondamentale avere un alto indice di sospetto. Sospettare attivamente un carcinoma sebaceo nei seguenti casi:
Anche se si sospetta un calazio, il materiale del curettage deve essere sempre inviato per esame istopatologico. La presenza o assenza di miglioramento con l’applicazione di unguento oftalmico antibiotico può talvolta aiutare a distinguere tra estensione pagetoide e blefarite.
Se si sospetta un carcinoma sebaceo, i seguenti esami di imaging vengono utilizzati per valutare metastasi e infiltrazione.
Il tumore viene classificato da T1 a T4 in base alle dimensioni e all’infiltrazione palpebrale/orbitaria2).
| Classificazione T | Definizione |
|---|---|
| T1 | Diametro massimo del tumore ≤10 mm |
| T2 | Diametro massimo del tumore >10–20 mm |
| T3 | Diametro massimo del tumore >20 mm |
| T4 | Invasione dell’orbita, dei seni paranasali, ecc. |
Nell’ottava edizione, rispetto alla settima, la definizione di T1 è stata ampliata (da ≤5 mm a ≤10 mm), e ciò comporta un downstaging2).
Istologicamente, le cellule tumorali basofile proliferano in aggregati, mostrando un marcato pleomorfismo e atipia, con caratteristiche goccioline lipidiche intracitoplasmatiche (che appaiono come spazi vuoti all’ematossilina-eosina). Nei tumori poco differenziati, le goccioline lipidiche possono non essere evidenti e la diagnosi può essere erroneamente attribuita a carcinoma squamocellulare. Quando il tumore origina dalla placca tarsale, la presenza anche di poche goccioline lipidiche intracitoplasmatiche è un criterio per la diagnosi di carcinoma sebaceo.
Di seguito sono riportati i marcatori immunoistochimici standard attuali.
| Marcatore | Caratteristica |
|---|---|
| Adipofillina | Proteina associata ai lipidi intracellulari. Alta sensibilità per la differenziazione sebacea, pratica 3) |
| Recettore degli androgeni | Generalmente positivo nel carcinoma sebaceo palpebrale |
| Antigene di membrana epiteliale (EMA) | Positivo |
Screening per la sindrome di Muir-Torre: verificare la perdita di espressione di MLH1, MSH2 e MSH6 mediante immunoistochimica.
Si sospetta la sindrome di Muir-Torre quando si associano tumori delle ghiandole sebacee (carcinoma sebaceo, adenoma sebaceo, ecc.) e tumori maligni viscerali (in particolare carcinoma del colon-retto). Se l’esame istopatologico mostra perdita di espressione di MLH1, MSH2 o MSH6 all’immunocolorazione, si raccomanda un rinvio per accertamenti a gastroenterologia o ginecologia. Quando si osserva un carcinoma sebaceo, si deve considerare la possibilità di una malattia autosomica dominante e raccogliere anche la storia familiare.
Il trattamento principale è la resezione chirurgica.
Nei casi limitati alla palpebra, si esegue la resezione con un margine di sicurezza di almeno 3 mm. È preferibile eseguire la valutazione intraoperatoria dei margini mediante sezioni congelate.
Strategia di ricostruzione in base all’estensione del difetto tarsale:
Nei paesi occidentali, la chirurgia micrografica di Mohs o la valutazione completa dei margini periferici e profondi (CCPDMA) è un metodo di resezione che valuta i tessuti su tutti i margini, con l’obiettivo di ridurre il tasso di margini positivi.
Quando la diffusione pagetoide è limitata all’epitelio, i colliri con farmaci antitumorali possono talvolta preservare il bulbo oculare. Se la lesione invade oltre la membrana basale, il trattamento con colliri è inefficace.
Collirio di mitomicina C (MMC):
Collirio di 5-fluorouracile (5-FU):
Viene eseguita in caso di infiltrazione orbitaria, lesioni grandi e profondamente infiltranti, o estesa diffusione alla congiuntiva bulbare. I tassi di esecuzione per stadio AJCC sono riportati come T1 3%, T2 3%, T3 8%, T4 63%2).
Viene presa in considerazione per tumori periorbitali di stadio T2c o superiore.
Il carcinoma sebaceo è radiosensibile e viene utilizzato in caso di resezione radicale difficile o come terapia adiuvante postoperatoria.
È comune eseguire un’escissione con un margine di sicurezza di almeno 3 mm. Si valuta il margine intraoperatorio con sezioni congelate e, se positivo, si esegue un’ulteriore escissione. Se il difetto tarsale è inferiore a un terzo, è possibile ricostruirlo con una semplice sutura o un lembo locale; altrimenti, si ricostruiscono separatamente la lamina anteriore e posteriore. Per tumori T4 o con invasione orbitaria, si considera l’exenteratio orbitae.
Il carcinoma sebaceo è un tumore maligno che origina dall’epitelio ghiandolare delle ghiandole sebacee. La distribuzione dei siti di origine è riportata come: 92% dalla ghiandola di Meibomio, 6% dalla ghiandola di Zeis e 2% dalla caruncola lacrimale2).
Istologicamente, si osserva un mix di cellule sebacee (cellule ricche di lipidi con citoplasma vacuolato) e cellule basali indifferenziate, con un grado di differenziazione che varia da ben differenziato a scarsamente differenziato. I lipidi all’interno delle cellule tumorali conferiscono un aspetto macroscopico giallastro. Quando scarsamente differenziato, può essere difficile distinguerlo istologicamente dal carcinoma a cellule squamose, ma la presenza di goccioline lipidiche intracitoplasmatiche, anche in piccole quantità, in un tumore che origina dal tarso è un criterio per diagnosticare il carcinoma sebaceo.
Meccanismo di estensione pagetoide: le cellule maligne si spostano singolarmente e proliferano nell’epitelio di siti distanti dal tumore principale – congiuntiva palpebrale, congiuntiva bulbare e cute – formando lesioni a salto. Le cellule tumorali possono essere presenti anche in aree macroscopicamente normali. Per questo, la mappatura con biopsia congiuntivale è essenziale per determinare l’estensione e guidare il trattamento.
Meccanismo molecolare della sindrome di Muir-Torre: malattia autosomica dominante causata da mutazioni nei geni del riparo del mismatch del DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). La mutazione porta alla perdita della capacità di riparare gli errori di replicazione del DNA, con accumulo di mutazioni nei geni oncosoppressori, portando allo sviluppo di tumori delle ghiandole sebacee.
Fattori prognostici: un diametro tumorale superiore a 15 mm aumenta il rischio di metastasi linfonodali regionali. I casi con estensione pagetoide o infiltrazione orbitaria tendono ad avere una prognosi sfavorevole e possono portare a morte correlata a metastasi.
Morawala (2023) ha esaminato la classificazione T dell’AJCC 8ª edizione in 119 casi di carcinoma sebaceo, dimostrando che la classificazione T è utile per la prognosi2). L’hazard ratio per metastasi linfonodali nei tumori T4 era 2,38, per metastasi a distanza 4,30 e per morte correlata a metastasi 6,62. Inoltre, nell’8ª edizione la definizione di T1 è stata modificata da ≤5 mm (7ª edizione) a ≤10 mm, con conseguente downstaging.
Li & Finger (2021) hanno trattato un carcinoma sebaceo orbitale T2bN0M0 con resezione, criocoagulazione e innesto di membrana amniotica ultra-spessa, seguiti da brachiterapia ad alto rateo di dose (2.000 cGy/5 frazioni) più radioterapia esterna con fasci di elettroni (36 Gy/20 frazioni), per un totale di 56 Gy 5). Dopo un anno, l’acuità visiva era 20/20, senza retinopatia da radiazioni o neuropatia ottica. Tuttavia, si è verificata una metastasi linfonodale cervicale.
Adachi (2022) ha trattato un carcinoma sebaceo preauricolare inoperabile in una paziente di 97 anni con radioterapia a fasci di elettroni (60 Gy/30 frazioni) più garza imbevuta di perossido di idrogeno 4). Dopo 8 mesi si è ottenuta una remissione completa macroscopica. L’unico evento avverso è stata una dermatite da radiazioni di grado 2. Si suggerisce un effetto radiosensibilizzante del perossido di idrogeno, ma si tratta di un report su un numero limitato di casi e sono necessarie ulteriori verifiche.
Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, et al. Malignant Eyelid Tumors in India: A Study of 536 Asian Indian Patients. Ocular oncology and pathology. 2019;5(3):210-219. doi:10.1159/000491549. PMID:31049330; PMCID:PMC6489076.
Morawala A, Mohamed A, Krishnamurthy A, Jajapuram SD, Kaliki S. Sebaceous gland carcinoma: analysis based on the 8(th) edition of American Joint Cancer Committee classification. Eye (Lond). 2023;37(4):714-719. doi:10.1038/s41433-022-02025-2. PMID:35347292; PMCID:PMC9998849.
Ramachandran V, Tumyan G, Loya A, Treat K, Vrcek I. Sebaceous Carcinoma Masquerading As Orbital Cellulitis. Cureus. 2022;14(2):e22288. doi:10.7759/cureus.22288. PMID:35350510; PMCID:PMC8933264.
Adachi A, Oike T, Tamura M, Ota N, Ohno T. Radiotherapy With Hydrogen Peroxide-Soaked Gauze for Preauricular Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(7):e27464. doi:10.7759/cureus.27464. PMID:35923494; PMCID:PMC9339371.
Li F, Stewart RD, Finger PT. Interstitial Brachytherapy for Orbital Sebaceous Carcinoma. Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. 2021;37(6):e215-e217. doi:10.1097/IOP.0000000000002031. PMID:34314398; PMCID:PMC8565506.
