Il carcinoma sebaceo palpebrale (sebaceous carcinoma, SGC) è un tumore altamente maligno che origina dalle ghiandole sebacee della palpebra — ghiandole di Meibomio, ghiandole di Zeis e ghiandole sebacee della caruncola lacrimale. È considerato uno dei tumori maligni palpebrali più importanti. La distribuzione dei siti di origine è: ghiandole di Meibomio 92%, ghiandole di Zeis 6%, caruncola lacrimale 2% 2). La palpebra superiore contiene circa 50 ghiandole di Meibomio, quella inferiore circa 25, quindi è più frequente sulla palpebra superiore. Insorge principalmente dopo i 50 anni, leggermente più frequente nelle donne, e nel 10-20% dei casi si verifica metastasi o recidiva. È una malattia a prognosi infausta, talvolta fatale.
Il significato della malattia differisce notevolmente tra l’Occidente e l’Asia orientale. Tra i tumori maligni della palpebra in Occidente, il carcinoma basocellulare rappresenta l’80-95%, mentre il carcinoma sebaceo solo l’1-3% 1). Negli asiatici, invece, la proporzione di carcinoma sebaceo è notevolmente più alta.
| Regione / Popolazione | Proporzione di carcinoma sebaceo |
|---|---|
| Occidente | 1-3% 1) |
| India (536 casi) | 53% 1) |
| Cina (1.086 casi) | 32% 1) |
| Giappone (38 casi) | 29% 1) |
Negli asiatici con un tumore maligno della palpebra, la probabilità che si tratti di un carcinoma sebaceo è 6,21 volte maggiore (intervallo 3,8-10,1) rispetto ai non asiatici 1). Tuttavia, l’incidenza del carcinoma sebaceo è più alta nei bianchi (2,03/1.000.000) che negli asiatici/pacifici (1,07/1.000.000). A causa della relativa rarità del carcinoma basocellulare negli asiatici, la proporzione di carcinoma sebaceo tra tutti i tumori maligni appare più alta.
L’età media di insorgenza è di 58 anni negli indiani e complessivamente tra 57 e 72 anni 1). Oltre alle palpebre, nel 25% dei casi può verificarsi a livello di testa e collo, altra cute o genitali.
Si tratta di una malattia autosomica dominante che associa tumori sebacei e tumori maligni viscerali (gastrointestinali, endometriali, urologici). Alla base vi sono mutazioni nei geni di riparazione del DNA (MLH1, MSH2, MSH6). Il 24% dei pazienti con sindrome di Muir-Torre sviluppa un carcinoma sebaceo. Quando si diagnostica un carcinoma sebaceo, è opportuno raccogliere l’anamnesi familiare e i sintomi gastrointestinali.
È necessario considerare la possibilità di una sindrome di Muir-Torre. La sindrome di Muir-Torre è una malattia genetica caratterizzata dalla coesistenza di tumori sebacei e tumori maligni viscerali come il cancro del colon-retto. Se l’immunoistochimica di MLH1, MSH2 o MSH6 mostra una perdita di espressione, si raccomanda il rinvio a un gastroenterologo. In presenza di carcinoma sebaceo o adenoma sebaceo, è necessario raccogliere anche la storia familiare e i sintomi gastrointestinali.
Tipo nodulare (56%)
Massa nodulare giallastra : aspetto giallo dovuto ai lipidi intracellulari delle cellule tumorali. Si verifica frequentemente sul bordo della palpebra superiore, con superficie irregolare e vasi tumorali facilmente sanguinanti.
Osservazione con rovesciamento della palpebra : è importante rovesciare la palpebra per esaminare anche il lato congiuntivale.
Tipo diffuso (7%)
Infiltrazione intraepiteliale senza formazione di massa : tipo che si estende sottilmente dall’apertura della ghiandola di Meibomio alla cute del bordo palpebrale e alla congiuntiva palpebrale. La diagnosi è più spesso ritardata.
Perdita delle ciglia (madarosi) : uno dei segni caratteristici del tipo diffuso. Da verificare sempre come segno di tumore maligno o infiammazione grave.
La sede di insorgenza del tumore è: palpebra superiore 59%, palpebra inferiore 29%, canto interno 3%, canto esterno 2%1).
Importanza della perdita delle ciglia : In presenza di un tumore maligno come il carcinoma sebaceo o di una grave infiammazione sul bordo palpebrale, le ciglia cadono. In caso di perdita delle ciglia, esaminare attentamente l’area circostante per individuare una lesione causale; in caso di sospetto di tumore maligno, considerare una biopsia o una consulenza con un oncologo.
Estensione pagetoide : un pattern caratteristico in cui le cellule tumorali proliferano e si estendono a strati nell’epitelio congiuntivale palpebrale e bulbare lontano dalla lesione principale. Si presenta con vasi tumorali a forma di fuochi d’artificio che ricoprono l’intera superficie congiuntivale palpebrale e proliferazione di cellule tumorali, e può formare lesioni a salto.
Sindrome del grande imitatore (great masquerader) : simile a calazio, blefarite cronica, carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare, cheratocongiuntivite limbica superiore e pemfigoide cicatriziale oculare. Le lesioni nodulari sono facilmente confuse con un calazio e recidivano dopo incisione. La somministrazione di unguento oftalmico antibiotico può talvolta aiutare a distinguere l’estensione pagetoide dalla blefarite.
Perché assomiglia a diverse malattie come calazio, blefarite e carcinoma basocellulare, rendendo la diagnosi clinica estremamente difficile. Le lesioni nodulari sono facilmente confuse con un calazio, e il tipo diffuso con estensione pagetoide assomiglia a una blefarite. In caso di calazio ricorrente dopo incisioni ripetute, bisogna sempre considerare il carcinoma sebaceo; il materiale del curettage deve essere sempre inviato per esame patologico.
Negli asiatici con un tumore maligno della palpebra, la probabilità che si tratti di un carcinoma sebaceo è 6,21 volte maggiore rispetto ai non asiatici1). Tuttavia, si tratta di un rapporto relativo; l’incidenza (per milione di abitanti) del carcinoma sebaceo è più alta nei bianchi (2,03/milione) che negli asiatici/pacifici (1,07/milione). Poiché il carcinoma basocellulare è meno frequente negli asiatici, la proporzione di carcinoma sebaceo appare più alta.
È fondamentale avere un alto indice di sospetto (high index of suspicion). Sospettare attivamente un carcinoma sebaceo nei seguenti casi:
Anche se sembra un calazio, il materiale di raschiamento deve essere sempre inviato per esame istopatologico. La somministrazione di unguento antibiotico oftalmico può aiutare a differenziare l’estensione pagetoide dalla blefarite marginale.
In caso di sospetto carcinoma sebaceo, vengono eseguiti i seguenti esami di imaging per valutare metastasi e infiltrazione.
Il tumore è classificato da T1 a T4 in base alle dimensioni e all’infiltrazione della palpebra/orbita2).
| Classificazione T | Definizione |
|---|---|
| T1 | Diametro massimo del tumore ≤10 mm |
| T2 | Diametro massimo del tumore >10–20 mm |
| T3 | Diametro massimo del tumore >20 mm |
| T4 | Infiltrazione dell’orbita, dei seni paranasali, ecc. |
Nell’8ª edizione, rispetto alla 7ª, la definizione di T1 è stata ampliata (≤5 mm → ≤10 mm), con conseguente downstaging 2).
Istologicamente, le cellule tumorali basofile proliferano in nidi, con marcato atipia e pleomorfismo; sono caratteristiche le goccioline lipidiche intracitoplasmatiche (che appaiono chiare alla colorazione HE). In caso di bassa differenziazione, le goccioline lipidiche possono essere poco evidenti e può essere posta diagnosi di carcinoma squamocellulare. Se originano dalla placca tarsale, anche poche goccioline lipidiche intracitoplasmatiche devono far sospettare un carcinoma sebaceo.
I marcatori immunoistochimici standard attuali sono elencati di seguito.
| Marcatore | Caratteristica |
|---|---|
| Adipofillina | Proteina associata alle goccioline lipidiche intracellulari. Elevata sensibilità per la differenziazione sebacea, pratica 3) |
| Recettore degli androgeni | Generalmente positivo nel carcinoma sebaceo palpebrale |
| Antigene di membrana epiteliale (EMA) | Positivo |
Screening per la sindrome di Muir-Torre : Verificare la perdita di espressione di MLH1, MSH2 e MSH6 mediante immunoistochimica.
La sindrome di Muir-Torre è sospettata in caso di associazione di tumori sebacei (carcinoma sebaceo, adenoma sebaceo, ecc.) e tumori maligni viscerali (in particolare carcinoma del colon-retto). Se l’immunoistochimica su sezioni tissutali mostra una perdita di espressione di MLH1, MSH2 o MSH6, si raccomanda l’invio a un gastroenterologo o ginecologo per ulteriori accertamenti. In presenza di un carcinoma sebaceo, è necessario raccogliere anche l’anamnesi familiare, poiché si tratta di una malattia autosomica dominante.
La resezione chirurgica è il trattamento principale.
Per i casi limitati alla palpebra, la resezione viene eseguita con un margine di sicurezza di almeno 3 mm. È desiderabile una valutazione intraoperatoria dei margini mediante sezioni congelate.
Strategia ricostruttiva in base all’estensione del difetto tarsale:
La chirurgia micrografica di Mohs o la valutazione completa dei margini periferici e profondi (CCPDMA), praticate in Occidente, consentono di resecare il tessuto valutando tutti i margini, riducendo così il tasso di margini positivi.
Se l’estensione pagetoide è limitata all’epitelio, il collirio antineoplastico può consentire di preservare il bulbo oculare. Se la lesione infiltra oltre la membrana basale, il trattamento con collirio è inefficace.
Collirio a base di mitomicina C (MMC):
Collirio a base di 5-fluorouracile (5-FU):
Eseguita in caso di infiltrazione orbitaria, lesioni grandi e profondamente infiltranti, o estesa diffusione alla congiuntiva bulbare. I tassi di esecuzione per stadio AJCC sono riportati come T1 3%, T2 3%, T3 8%, T4 63%2).
Considerata per tumori periorbitari di stadio T2c o superiore.
Il carcinoma sebaceo è radiosensibile; la radioterapia viene utilizzata in caso di resezione radicale difficile o come terapia adiuvante postoperatoria.
La resezione con un margine di sicurezza di almeno 3 mm è lo standard. Si esegue una valutazione intraoperatoria dei margini mediante sezione congelata; in caso di margine positivo, si procede a resezione aggiuntiva. Se il difetto tarsale è pari o inferiore a 1/3, la ricostruzione è possibile con semplice sutura o lembo locale; oltre tale misura, si ricostruiscono separatamente la lamella anteriore e posteriore. Per tumori T4 o con invasione orbitaria, si considera l’exenteratio orbitae.
Il carcinoma sebaceo è un tumore maligno che origina dall’epitelio ghiandolare delle ghiandole sebacee. La distribuzione dei siti di origine è: ghiandola di Meibomio 92%, ghiandola di Zeis 6%, caruncola lacrimale 2% 2).
Istologicamente si osserva un mix di cellule sebacee (cellule ricche di lipidi con citoplasma vacuolato) e cellule basoloidi indifferenziate, con grado di differenziazione variabile da ben differenziato a scarsamente differenziato. I lipidi intracellulari conferiscono un aspetto macroscopico giallastro. In caso di scarsa differenziazione, la distinzione istologica dal carcinoma squamocellulare può essere difficile, ma se la lesione origina nel tarso, la presenza anche di poche goccioline lipidiche citoplasmatiche deve far diagnosticare un carcinoma sebaceo.
Meccanismo della diffusione pagetoide: le cellule maligne migrano singolarmente e proliferano nell’epitelio a distanza dal tumore principale — congiuntiva palpebrale, congiuntiva bulbare, cute — formando lesioni a salto. Cellule tumorali possono quindi essere presenti in aree macroscopicamente normali. Pertanto, una biopsia mappatura congiuntivale è indispensabile per valutare l’estensione prima del trattamento.
Meccanismo molecolare della sindrome di Muir-Torre: malattia ereditaria autosomica dominante causata da mutazioni nei geni del mismatch repair del DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Le mutazioni portano alla perdita della capacità di riparare gli errori di replicazione del DNA, con conseguente accumulo di mutazioni nei geni oncosoppressori e sviluppo di tumori sebacei.
Fattori prognostici: dimensioni tumorali superiori a 15 mm aumentano il rischio di metastasi linfonodali regionali. La diffusione pagetoide e l’invasione orbitaria sono associate a prognosi sfavorevole, con possibile morte correlata a metastasi.
Morawala (2023) ha esaminato la classificazione T dell’AJCC 8ª edizione su 119 casi di carcinoma sebaceo e ha dimostrato che la classificazione T è utile per la previsione della prognosi 2). L’hazard ratio per le metastasi linfonodali dei tumori T4 era 2,38, per le metastasi a distanza 4,30 e per la morte correlata a metastasi 6,62. Inoltre, nell’8ª edizione la definizione di T1 è stata modificata da ≤5 mm (7ª edizione) a ≤10 mm, con conseguente downstaging.
Li & Finger (2021) hanno trattato un carcinoma sebaceo orbitale T2bN0M0 con resezione + criocoagulazione + trapianto di membrana amniotica ultra-spessa, seguiti da brachiterapia ad alto rateo di dose (2.000 cGy/5 frazioni) + radioterapia esterna con fasci di elettroni (36 Gy/20 frazioni), per un totale di 56 Gy 5). Dopo 1 anno, acuità visiva 20/20, senza retinopatia da radiazioni o neuropatia ottica. Tuttavia, si sono verificate metastasi linfonodali cervicali.
Adachi (2022) ha trattato un carcinoma sebaceo preauricolare inoperabile in una paziente di 97 anni con terapia a fasci di elettroni 60 Gy/30 fr + garza imbevuta di perossido di idrogeno 4). A 8 mesi, remissione completa macroscopica. Gli eventi avversi erano solo dermatite da radiazioni di grado 2. Si suggerisce un effetto radiosensibilizzante del perossido di idrogeno, ma si tratta di un rapporto su pochi casi, che richiede una futura validazione.
Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, et al. Malignant eyelid tumors in India: a study of 536 Asian Indian patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.
Morawala A, Mohamed A, Krishnamurthy A, Jajapuram SD, Kaliki S. Sebaceous gland carcinoma: analysis based on the 8th edition of American Joint Committee on Cancer classification. Eye (Lond). 2023;37(4):714-719.
Ramachandran V, Tumyan G, Loya A, Treat K, Vrcek I. Sebaceous carcinoma masquerading as orbital cellulitis. Cureus. 2022;14(2):e22288.
Adachi A, Oike T, Tamura M, Ota N, Ohno T. Radiotherapy with hydrogen peroxide-soaked gauze for preauricular sebaceous carcinoma. Cureus. 2022;14(7):e27464.
Li F, Stewart RD, Finger PT. Interstitial brachytherapy for orbital sebaceous carcinoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2021;37(6):e215-e217.
