Il carcinoma basocellulare è un tumore maligno derivante dalla proliferazione tumorale delle cellule basali dell’epidermide verso il derma. Si ritiene che abbia origine dagli abbozzi degli annessi epidermici. È il tumore maligno più frequente delle palpebre, con una capacità proliferativa inferiore rispetto ad altri tumori maligni; è un tumore a basso grado che non dà metastasi a distanza. Si manifesta prevalentemente sulla palpebra inferiore, vicino al bordo palpebrale e alle ciglia, e può comparire anche al canto interno ed esterno.
Il carcinoma basocellulare rappresenta circa l’80% dei tumori cutanei non melanoma1) e il 70-80% di tutti i tumori maligni della pelle.2) In Occidente, costituisce l’82-91% dei tumori maligni palpebrali8), ma in Asia varia dall’11 al 65% a seconda della regione.8) Uno studio su 536 casi in India ha riportato che il carcinoma basocellulare rappresentava il 24% dei tumori maligni palpebrali, con un’età media di insorgenza di 60 anni.8)
L’incidenza in Europa è aumentata del 5% negli ultimi 10 anni.2) Il tasso di mortalità è basso, inferiore all’1%.6) La distribuzione delle sedi palpebrali è: palpebra inferiore 59%, canto interno 13-30%, palpebra superiore 15-16%, canto esterno 3-5%.8)
Le metastasi a distanza sono estremamente rare. Il tasso di metastasi è dello 0,0028-0,55%1) e la mortalità è inferiore all’1%6), classificandolo come tumore a basso grado. Tuttavia, l’infiltrazione locale è marcata e, se non trattato, può estendersi ai tessuti profondi. In particolare, il tipo ulcerativo e il tipo del canto interno possono infiltrarsi profondamente nell’orbita.
Le seguenti sette caratteristiche generali sono comuni ai tumori maligni palpebrali.
Se in una lesione palpebrale sono presenti uno o più di questi reperti, si deve sospettare un tumore maligno ed eseguire attivamente una biopsia.
All’inizio è spesso asintomatica. Con la progressione della lesione compaiono i seguenti sintomi.
I tipi nodulare e ulcerativo sono i più frequenti clinicamente. Uno studio multicentrico indiano ha riportato il 51% di tipo nodulo-ulcerativo e il 42% di tipo nodulare. 8) Il diametro mediano del tumore era di 12 mm e lo spessore di 4 mm. 8)
Caratterizzato da un’ulcera centrale o da una depressione centrale. A causa della proliferazione di cellule pigmentate, appare spesso nero o marrone, ma alcuni casi sono parzialmente neri o senza tonalità nera. Poiché è di origine epidermica, non si osservano lesioni sulla congiuntiva palpebrale.
Tipo nodulare
Aspetto: papula o nodulo perlaceo. Teleangectasie in superficie.
Parte centrale: con l’espansione della lesione, il centro può deprimersi e formare un’ulcera (tipo nodulo-ulcerativo).
Caratteristiche istologiche: nidi di cellule tumorali con disposizione a palizzata periferica e fessure sono caratteristici.
Tipo sclerodermiforme (infiltrante)
Aspetto: indurimento piatto simile a cicatrice. Confini sfumati, colore bianco-giallastro.
Infiltrazione: forte tendenza all’infiltrazione profonda, alto rischio di estensione orbitaria.
Prognosi: alto tasso di recidiva, classificato come sottotipo ad alto rischio. Anche i tipi morfeiforme, micronodulare e basosquamoso sono ad alto rischio.
Le lesioni della regione cantale interna tendono a infiltrarsi profondamente nell’orbita, quindi la valutazione dell’estensione orbitaria è particolarmente importante. Il carcinoma basocellulare pigmentato si osserva nel 55% degli indiani, mentre a Parigi è l’1% e nel Mediterraneo il 45%, mostrando differenze razziali. 8)
Istologicamente, le cellule tumorali sono CK5/6 positive, CK14 positive, CK20 negative e BerEP4 positive. 3)
La palpebra inferiore è la più colpita (50-66%), seguita dalla commessura interna (13-30%). 8) La palpebra superiore è coinvolta nel 15-16% e la commessura esterna nel 3-5% dei casi. La regione della commessura interna richiede attenzione perché tende a infiltrare le strutture profonde dell’orbita.
Le principali cause e fattori di rischio del carcinoma basocellulare sono elencati di seguito.
I fattori che aumentano il rischio di metastasi sono elencati di seguito.
| Fattore di rischio | Note |
|---|---|
| Dimensione del tumore (tasso di metastasi del 25% per >5 cm, 50% per >10 cm) | Fattore più importante1) |
| Maschio | Differenza di sesso1) |
| Carcinoma basocellulare recidivante | Aumento del rischio di metastasi in caso di recidiva1) |
| Invasione perineurale | Riscontro istologico1) |
| Tumore primitivo del cuoio capelluto o del padiglione auricolare | Aumentata tendenza metastatica7) |
| Anamnesi di radioterapia o immunosoppressione | Fattori correlati al trattamento1) |
La protezione solare con crema solare, cappello e occhiali da sole è efficace come prevenzione primaria. Poiché i raggi UV (in particolare UVB) sono il principale fattore ambientale, si raccomanda una protezione solare quotidiana.
Per la diagnosi definitiva è obbligatorio l’esame istologico mediante biopsia incisionale. La concordanza clinico-patologica per il carcinoma basocellulare è riportata all’86%. 8)
Istologicamente, le cellule tumorali basofile proliferano formando nidi di dimensioni variabili. Caratteristica è la disposizione a palizzata dei nuclei alla periferia dei nidi (palisading periferico). Si formano fessure tra gli isolotti tumorali e lo stroma circostante. I sottotipi ad alto rischio (morpheaform, infiltrativo, micronodulare) con pattern di crescita a strati o infiltrativo presentano un alto rischio di recidiva.
L’esame istologico intraoperatorio rapido conferma l’assenza di cellule tumorali ai margini di resezione prima di ricostruire il difetto. Tuttavia, la diagnosi rapida non è definitiva. È necessario verificare sui preparati permanenti che le cellule tumorali siano state completamente rimosse.
Per la valutazione della progressione del BCC palpebrale viene utilizzata la classificazione TNM dell’AJCC 8ª edizione. 9)
La maggior parte dei casi sono stadi precoci con N0 (nessuna metastasi linfonodale regionale) e M0 (nessuna metastasi a distanza), e la resezione radicale per pT1N0M0 ha una buona prognosi.
Le principali malattie da differenziare dal carcinoma basocellulare sono elencate di seguito.
| Malattia differenziale | Punto chiave della differenziazione |
|---|---|
| Tricoblastoma | PHLDA1+, CK20+, AR−3) |
| Carcinoma sebaceo | AR diffuso+, EMA+, diffusione pagetoide3) |
| Nevo palpebrale | Benigno, pigmentazione, consistenza morbida, presente dall’infanzia |
| Cheratosi seborroica | Benigna, proliferazione cheratinica, superficie ruvida, verrucosa |
Il carcinoma basocellulare è la terza neoplasia maligna orbitaria invasiva più comune (circa il 10%)3), e per le lesioni del canto interno è necessario considerare in particolare l’invasione orbitaria.
La resezione chirurgica è la base del trattamento standard. La maggior parte delle forme nodulari ha confini relativamente netti e spesso può essere rimossa completamente con un margine di sicurezza di 1–2 mm.
La strategia di resezione dipende dalla posizione del tumore e dal tipo di crescita.
Uno studio multicentrico indiano ha riportato una resezione ampia nel 94% dei casi, un tasso di recidiva del 3% e un tasso di conservazione del bulbo oculare del 94%. 8) L’exenteratio orbitae è stata necessaria nel 5% dei casi. 8)
Gli standard internazionali (linee guida NCCN) raccomandano un margine clinico di 4 mm per i carcinomi basocellulari a basso rischio. 2) Il tasso di recidiva a 5 anni dei carcinomi basocellulari recidivanti è elevato, 11–17%, e può richiedere un nuovo intervento chirurgico o una terapia adiuvante. 2)
La chirurgia micrografica di Mohs (MMS) prevede la rimozione del tessuto a strati sottili e la valutazione intraoperatoria di tutti i margini del tessuto rimosso mediante sezioni orizzontali. 14) È particolarmente utile per recidive, sottotipi ad alto rischio e lesioni del canto interno, con un tasso di recidiva a 5 anni molto basso, circa l’1% per le lesioni primitive. 14) In Nord America e in Europa è ampiamente utilizzata come procedura standard per i carcinomi basocellulari perioculari. 15)
Un’analisi australiana di un database di 7 anni sulla chirurgia di Mohs per i carcinomi basocellulari perioculari ha mostrato, su oltre 1.000 casi, un tasso di recidiva dell’1,0%, con il solo margine istologicamente positivo come fattore di rischio indipendente per la recidiva. 14)
La tecnica di ricostruzione viene scelta in base alla dimensione del difetto palpebrale dopo la resezione. 11)
| Dimensione del difetto | Tecnica chirurgica |
|---|---|
| ≤ 1/4 (piccolo difetto) | Sutura diretta |
| 1/4–1/2 (difetto moderato) | Lembo di rotazione di Tenzel |
| > 1/2, grande difetto della palpebra superiore | Procedura di Cutler-Beard (lembo a ponte dalla palpebra inferiore) |
| > 1/2, grande difetto della palpebra inferiore | Procedura di Hughes (lembo tarso-congiuntivale dalla palpebra superiore) + innesto cutaneo/lembo |
In caso di infiltrazione orbitaria confermata, può essere necessaria l’exenteratio orbitae (incluso il bulbo oculare) o l’asportazione del contenuto orbitario. 10) Un approccio multidisciplinare è importante nella gestione del BCC con infiltrazione orbitaria. 13)
Viene presa in considerazione in pazienti in cattive condizioni generali o anziani che non tollerano una resezione radicale. Il tasso di recidiva è riportato come 7,4% per il carcinoma basocellulare primario e 9,5% per il carcinoma basocellulare recidivante. 2) Il tasso di controllo locale diminuisce con l’aumento delle dimensioni del tumore e della profondità di infiltrazione, raggiungendo l’80-85%, e scende al 50-75% in caso di infiltrazione ossea/cartilaginea. 1)
Immunoterapia locale
Crema di imiquimod al 5% : immunomodulatore topico per il carcinoma basocellulare superficiale. Utilizzato per lesioni superficiali quando la resezione chirurgica è difficile.
Terapia farmacologica sistemica
Vismodegib : inibitore della via Hedgehog (inibitore di SMO). Tasso di risposta del 30% nel carcinoma basocellulare metastatico e del 43% in quello localmente avanzato (studio Erivance). 1)
Sonidegib : inibitore della via Hedgehog. Tasso di risposta del 36% alla dose di 200 mg/die (studio BOLT). 1)
Cemiplimab : inibitore di PD-1. Approvato per pazienti resistenti o intolleranti agli inibitori della via Hedgehog. Tasso di risposta del 32% (studio di fase 2). 1)
Per i casi localmente avanzati o metastatici, si utilizzano inibitori della via Hedgehog (Vismodegib, Sonidegib) o inibitori dei checkpoint immunitari (Cemiplimab). 1) La radioterapia è indicata per i casi in cui la resezione curativa è difficile. Per il carcinoma basocellulare superficiale, la crema di imiquimod al 5% è un’opzione. Tuttavia, la resezione chirurgica rimane la prima scelta.
Per il tipo nodulare, si raccomanda un margine di sicurezza di 1-2 mm; per le lesioni del bordo palpebrale, resezione includendo la placca tarsale; per il tipo ulcerativo, si raccomanda un margine profondo. È importante la verifica dei margini tramite sezioni congelate intraoperatorie e preparati definitivi. Nei pazienti in cattive condizioni generali o anziani in cui la resezione curativa è difficile, si può prendere in considerazione la radioterapia.
La chirurgia di Mohs (MMS) è una tecnica in cui tutti i margini del tessuto asportato vengono valutati patologicamente durante l’intervento mediante sezioni orizzontali. 14) Rispetto alla resezione chirurgica convenzionale, ha un tasso di conservazione tissutale più elevato e il tasso di recidiva a 5 anni per i casi primari è molto basso, intorno all’1%. È particolarmente utile per recidive, sottotipi ad alto rischio e lesioni della commessura interna, dove la valutazione dei margini è cruciale.
L’attivazione anomala della via di segnalazione Hedgehog gioca un ruolo centrale nello sviluppo del carcinoma basocellulare. In condizioni normali, la proteina PTCH1 (Patched 1) inibisce SMO (Smoothened) e, in assenza del ligando Hedgehog, i fattori di trascrizione GLI rimangono inattivi.
Nel carcinoma basocellulare, una mutazione inattivante del gene PTCH (9q22.3) o una mutazione attivante di SMO portano a un’attivazione costitutiva di SMO. Di conseguenza, il fattore di trascrizione GLI si sposta nel nucleo e la trascrizione dei geni target coinvolti nella proliferazione cellulare, sopravvivenza e angiogenesi è aumentata. Un’attivazione anomala di questa via è confermata in fino al 90% dei carcinomi basocellulari. 1)4)
Si ritiene che il tumore derivi dagli abbozzi degli annessi epidermici. Le cellule tumorali formano strutture cordonali o insulari, e una caratteristica istopatologica è la palizzata periferica. I sottotipi con pattern di crescita a placche o infiltrativo (tipo morfeiforme, infiltrativo, micronodulare) hanno un alto rischio di recidiva e sono classificati come sottotipi ad alto rischio. 1)6)
I tipi ulcerativo e cantale interno sono particolarmente infiltrativi a livello locale. Nel canto interno, dove non esiste una barriera anatomica del tarso, il tumore può infiltrarsi in profondità nell’orbita, richiedendo talvolta l’exenteratio orbitae. 10)
Casey MC et al. (2021) hanno riportato uno studio di fase 2 su Cemiplimab per il carcinoma basocellulare avanzato. 1) In pazienti con carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico resistente o intollerante agli inibitori della via Hedgehog, è stato raggiunto un tasso di risposta del 32% e una durata della risposta superiore a un anno.
La terapia di combinazione con Nivolumab (inibitore di PD-1) e Ipilimumab (inibitore di CTLA-4) è in fase di sperimentazione e i risultati futuri sono attesi con interesse. 1) Come tendenza recente per i tumori palpebrali in generale, è in fase di studio anche l’applicazione della fotoimmunoterapia e della terapia farmacologica locale al BCC palpebrale. 12)
La prognosi del carcinoma basocellulare metastatico in base alla via metastatica è mostrata di seguito. La sopravvivenza mediana per le metastasi linfatiche è di 87 mesi 1)4), per le metastasi ematogene di 24 mesi 1)4) e per le metastasi ossee di 12 mesi 7). I siti metastatici più frequenti sono i linfonodi (60%), seguiti da polmone (42%), ossa (10%) e cute (10%). 7) In una revisione di 7 casi di carcinoma basocellulare metastatico con primitivo della testa e del collo, il tempo mediano alla metastasi è stato di 3 anni. 4)
Ryan SE et al. (2024) hanno riportato un approccio multidisciplinare comprendente chirurgia, Vismodegib e radioterapia (25 Gy/5 frazioni) per un carcinoma basocellulare con metastasi toraciche. 5) È stata confermata una buona risposta a Vismodegib, che rappresenta un notevole esempio dell’efficacia degli inibitori della via Hedgehog nel carcinoma basocellulare metastatico.
La chemioterapia (a base di platino, ecc.) è un’opzione di seconda o terza linea quando gli inibitori della via Hedgehog e l’immunoterapia sono inefficaci, e il suo ruolo è limitato. 1)7)
