Das Basalzellkarzinom ist ein bösartiger Tumor, der aus einer tumorösen Proliferation der Basalzellen der Epidermis in die Dermis entsteht. Es wird angenommen, dass es aus den Anlagen der epidermalen Anhangsgebilde stammt. Es ist der häufigste bösartige Tumor der Augenlider, hat eine geringere Zellproliferationsrate als andere bösartige Tumore und ist ein niedrigmaligner Tumor, der keine Fernmetastasen bildet. Es tritt bevorzugt am Unterlid auf, in der Nähe des Lidrandes und der Wimpern, und kann auch am inneren und äußeren Augenwinkel vorkommen.
Das Basalzellkarzinom macht etwa 80% der nicht-melanozytären Hautkrebserkrankungen aus1) und 70-80% aller bösartigen Hauttumore.2) In westlichen Ländern macht es 82-91% der bösartigen Lidtumore aus8), während es in Asien je nach Region 11-65% beträgt.8) Eine Studie mit 536 Fällen in Indien ergab, dass das Basalzellkarzinom 24% der bösartigen Lidtumore ausmachte, mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren.8)
Die Inzidenz ist in Europa in den letzten 10 Jahren um 5% gestiegen.2) Die Mortalität ist mit unter 1% niedrig.6) Die Verteilung der Lokalisationen am Lid ist: Unterlid 59%, innerer Augenwinkel 13-30%, Oberlid 15-16%, äußerer Augenwinkel 3-5%.8)
Fernmetastasen sind äußerst selten. Die Metastasierungsrate beträgt 0,0028-0,55%1) und die Mortalität liegt unter 1%6), was es als niedrigmalignen Tumor einstuft. Die lokale Infiltration ist jedoch stark, und unbehandelt kann es in tiefere Gewebe vordringen. Insbesondere der ulzeröse Typ und der Typ am inneren Augenwinkel können tief in die Orbita infiltrieren.
Die folgenden sieben allgemeinen Merkmale sind bei bösartigen Lidtumoren bekannt.
Wenn bei einer Lidläsion eines oder mehrere dieser Merkmale vorhanden sind, sollte ein bösartiger Tumor vermutet und aktiv eine Biopsie durchgeführt werden.
Anfangs ist sie oft asymptomatisch. Mit dem Fortschreiten der Läsion treten die folgenden Symptome auf.
Der knotige und der ulzeröse Typ sind klinisch am häufigsten. Eine indische multizentrische Studie ergab 51 % knotig-ulzerösen und 42 % knotigen Typ. 8) Der mediane Tumordurchmesser betrug 12 mm, die Dicke 4 mm. 8)
Gekennzeichnet durch ein zentrales Ulkus oder eine zentrale Einsenkung. Aufgrund der Proliferation von Pigmentzellen erscheint es oft schwarz oder braun, aber einige Fälle sind teilweise schwarz oder ohne schwarze Färbung. Da es epidermalen Ursprungs ist, finden sich keine Läsionen auf der Lidbindehaut.
Knotiger Typ
Aussehen: Perlmuttartige Papel oder Knoten. Teleangiektasien an der Oberfläche.
Zentrum: Mit Vergrößerung der Läsion kann das Zentrum einsinken und ein Ulkus bilden (knotig-ulzeröser Typ).
Histologische Merkmale: Tumorzellnester mit palisadenartiger Anordnung und Spalten sind charakteristisch.
Sklerodermiformer (infiltrativer) Typ
Aussehen: Narbenartige, flache Verhärtung. Unscharfe Begrenzung, weißliche bis gelbliche Farbe.
Infiltration: Starke Tendenz zur Tiefeninfiltration, hohes Risiko einer orbitalen Ausdehnung.
Prognose: Hohe Rezidivrate, als Hochrisiko-Subtyp eingestuft. Auch der morpheaforme, mikronoduläre und basosquamöse Typ gelten als Hochrisiko.
Läsionen im inneren Lidwinkel neigen zur tiefen orbitalen Infiltration, daher ist die Beurteilung der orbitalen Ausdehnung besonders wichtig. Das pigmentierte Basalzellkarzinom tritt bei Indern mit 55 % auf, während es in Paris 1 % und im Mittelmeerraum 45 % beträgt, was ethnische Unterschiede zeigt. 8)
Pathohistologisch sind die Tumorzellen CK5/6-positiv, CK14-positiv, CK20-negativ und BerEP4-positiv. 3)
Das Unterlid ist am häufigsten betroffen (50-66%), gefolgt vom inneren Lidwinkel (13-30%). 8) Das Oberlid ist in 15-16% und der äußere Lidwinkel in 3-5% der Fälle betroffen. Der innere Lidwinkel erfordert besondere Aufmerksamkeit, da er dazu neigt, in die Tiefe der Orbita zu infiltrieren.
Die Hauptursachen und Risikofaktoren für das Basalzellkarzinom sind im Folgenden aufgeführt.
Faktoren, die das Metastasierungsrisiko erhöhen, sind im Folgenden aufgeführt.
| Risikofaktor | Anmerkung |
|---|---|
| Tumorgröße (Metastasierungsrate 25% bei >5 cm, 50% bei >10 cm) | Größter Faktor1) |
| Männlich | Geschlechtsunterschied1) |
| Rezidivierendes Basalzellkarzinom | Erhöhtes Metastasierungsrisiko bei Rezidiv1) |
| Perineurale Invasion | Histologischer Befund1) |
| Primärtumor der Kopfhaut oder Ohrmuschel | Erhöhte Metastasierungstendenz7) |
| Strahlentherapie in der Vorgeschichte oder Immunsuppression | Behandlungsbezogene Faktoren1) |
UV-Schutz durch Sonnenschutzmittel, Hut und Sonnenbrille ist als Primärprävention wirksam. Da UV-Strahlung (insbesondere UVB) der größte Umweltfaktor ist, wird ein täglicher UV-Schutz empfohlen.
Für die definitive Diagnose ist eine histologische Untersuchung durch Inzisionsbiopsie erforderlich. Die klinisch-pathologische Übereinstimmungsrate wird für das Basalzellkarzinom mit 86 % angegeben. 8)
Histologisch proliferieren basophile Tumorzellen in Nestern unterschiedlicher Größe. Charakteristisch ist die palisadenartige Anordnung der Kerne am Rand der Nester (peripheres Palisadieren). Zwischen den Tumorinseln und dem umgebenden Stroma bilden sich Spalten. Hochrisiko-Subtypen (morpheaform, infiltrativ, mikronodulär) mit plattenartigem oder infiltrativem Wachstumsmuster haben ein hohes Rezidivrisiko.
Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung bestätigt das Fehlen von Tumorzellen an den Resektionsrändern, bevor der Defekt rekonstruiert wird. Die Schnellschnittdiagnose ist jedoch nicht endgültig. Es muss anhand der Dauerpräparate überprüft werden, ob die Tumorzellen vollständig entfernt wurden.
Zur Beurteilung des Fortschreitens des Lid-BCC wird die TNM-Klassifikation der AJCC 8. Auflage verwendet. 9)
Die Mehrzahl der Fälle sind frühe Stadien mit N0 (keine regionären Lymphknotenmetastasen) und M0 (keine Fernmetastasen), und eine radikale Resektion bei pT1N0M0 führt zu einer guten Prognose.
Die wichtigsten Erkrankungen, die vom Basalzellkarzinom unterschieden werden müssen, sind im Folgenden aufgeführt.
| Differenzialdiagnose | Unterscheidungsmerkmal |
|---|---|
| Trichoblastom | PHLDA1+, CK20+, AR−3) |
| Talgdrüsenkarzinom | AR diffus+, EMA+, pagetoide Ausbreitung3) |
| Lidnävus | Gutartig, Pigmentierung, weiche Konsistenz, seit Kindheit bestehend |
| Seborrhoische Keratose | Gutartig, Keratinproliferation, raue Oberfläche, warzenartig |
Das Basalzellkarzinom ist das dritthäufigste orbitainvasive maligne Neoplasma (ca. 10%)3), und bei Läsionen im inneren Augenwinkel sollte insbesondere eine Orbitainvasion in Betracht gezogen werden.
Die chirurgische Resektion ist die Grundlage der Standardbehandlung. Die meisten knotigen Formen haben relativ klare Grenzen und können oft mit einem Sicherheitsabstand von 1–2 mm vollständig entfernt werden.
Die Resektionsstrategie hängt von der Lage des Tumors und der Wachstumsform ab.
Eine indische multizentrische Studie berichtete über eine weite Resektion in 94 % der Fälle, eine Rezidivrate von 3 % und eine Augenerhaltungsrate von 94 %. 8) Eine Orbitaexenteration war in 5 % der Fälle erforderlich. 8)
Internationale Standards (NCCN-Leitlinien) empfehlen einen klinischen Sicherheitsabstand von 4 mm für Basalzellkarzinome mit niedrigem Risiko. 2) Die 5-Jahres-Rezidivrate von rezidivierten Basalzellkarzinomen ist mit 11–17 % hoch, was eine erneute Operation oder adjuvante Therapie erforderlich machen kann. 2)
Die Mohs-mikrografische Chirurgie (MMS) entfernt das Gewebe in dünnen Schichten und beurteilt intraoperativ alle Ränder des entfernten Gewebes mittels horizontaler Schnitte. 14) Sie ist besonders nützlich bei Rezidiven, Hochrisiko-Subtypen und Läsionen am inneren Augenwinkel, mit einer sehr niedrigen 5-Jahres-Rezidivrate von etwa 1 % bei Primärläsionen. 14) In Nordamerika und Europa ist sie als Standardverfahren für periorbitale BZKarzinome weit verbreitet. 15)
Eine australische 7-Jahres-Datenbankanalyse der Mohs-Chirurgie bei periorbitalen BZKarzinomen ergab bei über 1.000 Fällen eine Rezidivrate von 1,0 %, wobei nur ein histologisch positiver Rand ein unabhängiger Risikofaktor für ein Rezidiv war. 14)
Die Rekonstruktionstechnik wird entsprechend der Größe des Liddefekts nach der Resektion ausgewählt. 11)
| Defektgröße | Operationstechnik |
|---|---|
| ≤ 1/4 (kleiner Defekt) | Direkte Naht |
| 1/4 bis 1/2 (mittlerer Defekt) | Tenzel-Rotationslappen |
| > 1/2, großer Defekt des Oberlids | Cutler-Beard-Verfahren (Brückenlappen vom Unterlid) |
| > 1/2, großer Defekt des Unterlids | Hughes-Verfahren (Tarsokonjunktivallappen vom Oberlid) + Hauttransplantation/Lappen |
Bei bestätigter orbitaler Infiltration kann eine Orbitaeviszeration (einschließlich des Augapfels) oder eine Orbitaeinräumung erforderlich sein. 10) Ein multidisziplinärer Ansatz ist bei der Behandlung von BCC mit orbitaler Infiltration wichtig. 13)
Sie wird bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand oder älteren Patienten in Betracht gezogen, die eine radikale Resektion nicht tolerieren können. Die Rezidivrate wird für primäres Basalzellkarzinom mit 7,4 % und für rezidivierendes Basalzellkarzinom mit 9,5 % angegeben. 2) Die lokale Kontrollrate sinkt mit zunehmender Tumorgröße und Infiltrationstiefe auf 80–85 % und bei Knorpel-/Knocheninfiltration auf 50–75 %. 1)
Lokale Immuntherapie
Imiquimod 5% Creme : Lokaler Immunmodulator für das oberflächliche Basalzellkarzinom. Anwendung bei oberflächlichen Läsionen, wenn eine chirurgische Entfernung schwierig ist.
Systemische medikamentöse Therapie
Vismodegib : Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (SMO-Inhibitor). Ansprechrate von 30% bei metastasiertem Basalzellkarzinom und 43% bei lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (Erivance-Studie). 1)
Sonidegib : Hedgehog-Signalweg-Inhibitor. Ansprechrate von 36% bei 200 mg/Tag (BOLT-Studie). 1)
Cemiplimab : PD-1-Inhibitor. Zugelassen bei Patienten, die resistent oder intolerant gegenüber Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren sind. Ansprechrate von 32% (Phase-2-Studie). 1)
Bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Fällen werden Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren (Vismodegib, Sonidegib) oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Cemiplimab) eingesetzt. 1) Die Strahlentherapie ist für Fälle indiziert, bei denen eine kurative Resektion schwierig ist. Für das oberflächliche Basalzellkarzinom ist Imiquimod 5% Creme eine Option. Die chirurgische Entfernung bleibt jedoch die erste Wahl.
Beim nodulären Typ wird ein Sicherheitsabstand von 1-2 mm empfohlen; bei Läsionen am Lidrand wird die Resektion einschließlich der Tarsusplatte empfohlen; beim ulzerierenden Typ wird ein tiefer Sicherheitsabstand empfohlen. Die Überprüfung der Schnittränder mittels intraoperativer Schnellschnitte und Dauerpräparaten ist wichtig. Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand oder älteren Patienten, bei denen eine kurative Resektion schwierig ist, kann eine Strahlentherapie in Betracht gezogen werden.
Die Mohs-Chirurgie (MMS) ist eine Technik, bei der alle Ränder des entnommenen Gewebes intraoperativ durch horizontale Schnitte pathologisch beurteilt werden. 14) Im Vergleich zur konventionellen chirurgischen Resektion ist die Gewebeschonung höher, und die 5-Jahres-Rezidivrate bei Ersterkrankungen liegt mit etwa 1% sehr niedrig. Sie ist besonders nützlich bei Rezidiven, Hochrisiko-Subtypen und Läsionen im inneren Augenwinkel, bei denen die Beurteilung der Schnittränder entscheidend ist.
Die abnorme Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung des Basalzellkarzinoms. Im Normalzustand hemmt das PTCH1-Protein (Patched 1) SMO (Smoothened), und in Abwesenheit von Hedgehog-Liganden bleiben die GLI-Transkriptionsfaktoren inaktiv.
Beim Basalzellkarzinom führt eine inaktivierende Mutation des PTCH-Gens (9q22.3) oder eine aktivierende Mutation von SMO zu einer konstitutiven Aktivierung von SMO. Infolgedessen wandert der GLI-Transkriptionsfaktor in den Zellkern und die Transkription von Zielgenen, die an Zellproliferation, Überleben und Angiogenese beteiligt sind, wird gesteigert. Bei bis zu 90 % der Basalzellkarzinome wird eine abnorme Aktivierung dieses Signalwegs nachgewiesen. 1)4)
Es wird angenommen, dass der Tumor aus den Anlagen der epidermalen Anhangsgebilde entsteht. Die Tumorzellen bilden strang- oder inselartige Strukturen, und ein histopathologisches Merkmal ist die periphere Palisadenstellung. Subtypen mit plattenartigem oder infiltrativem Wachstumsmuster (morpheaartig, infiltrativ, mikronodulär) haben ein hohes Rezidivrisiko und werden als Hochrisiko-Histologien eingestuft. 1)6)
Der ulzeröse und der innere kanthale Typ sind besonders lokal infiltrativ. Im inneren Augenwinkel, wo es keine anatomische Barriere des Tarsus gibt, kann der Tumor tief in die Orbita infiltrieren und manchmal eine Exenteration der Orbita erforderlich machen. 10)
Casey MC et al. (2021) berichteten über eine Phase-2-Studie mit Cemiplimab bei fortgeschrittenem Basalzellkarzinom. 1) Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom, die resistent oder intolerant gegenüber Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren waren, wurde eine Ansprechrate von 32 % und eine Ansprechdauer von über einem Jahr erreicht.
Die Kombinationstherapie mit Nivolumab (PD-1-Inhibitor) und Ipilimumab (CTLA-4-Inhibitor) wird derzeit in Studien untersucht, und die zukünftigen Ergebnisse werden mit Spannung erwartet. 1) Als aktueller Trend bei Lidtumoren im Allgemeinen wird auch die Anwendung der Photoimmuntherapie und der lokalen medikamentösen Therapie beim Lid-BCC erforscht. 12)
Die Prognose des metastasierten Basalzellkarzinoms nach Metastasierungsweg ist unten dargestellt. Das mediane Überleben bei lymphogener Metastasierung beträgt 87 Monate 1)4), bei hämatogener Metastasierung 24 Monate 1)4) und bei Knochenmetastasen 12 Monate 7). Die häufigsten Metastasierungsorte sind Lymphknoten (60 %), gefolgt von Lunge (42 %), Knochen (10 %) und Haut (10 %). 7) In einer Übersicht von 7 Fällen metastasierten Basalzellkarzinoms mit Kopf-Hals-Primarius betrug die mediane Zeit bis zur Metastasierung 3 Jahre. 4)
Ryan SE et al. (2024) berichteten über einen multidisziplinären Ansatz mit Operation, Vismodegib und Strahlentherapie (25 Gy/5 Fraktionen) bei einem Basalzellkarzinom mit thorakalen Wirbelsäulenmetastasen. 5) Ein gutes Ansprechen auf Vismodegib wurde bestätigt, was als bemerkenswertes Beispiel für die Wirksamkeit von Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren bei metastasiertem Basalzellkarzinom gilt.
Chemotherapie (Platin-basiert usw.) ist eine Zweit- oder Drittlinienoption, wenn Hedgehog-Inhibitoren und Immuntherapie unwirksam sind, und ihre Rolle ist begrenzt. 1)7)
