Базальноклеточный рак — это злокачественная опухоль, возникающая в результате опухолевой пролиферации базальных клеток эпидермиса в дерму. Считается, что он происходит из зачатков придатков эпидермиса. Это самая частая злокачественная опухоль век, с более низкой пролиферативной активностью, чем другие злокачественные опухоли; это низкозлокачественная опухоль, не дающая отдаленных метастазов. Чаще всего возникает на нижнем веке, вблизи края века и ресниц, а также может появляться во внутреннем и наружном углах глаза.
Базальноклеточный рак составляет около 80% немеланомного рака кожи1) и 70-80% всех злокачественных опухолей кожи.2) В западных странах он составляет 82-91% злокачественных опухолей век8), но в Азии этот показатель варьируется от 11 до 65% в зависимости от региона.8) Исследование 536 случаев в Индии показало, что базальноклеточный рак составил 24% злокачественных опухолей век, средний возраст начала — 60 лет.8)
Заболеваемость в Европе за последние 10 лет увеличилась на 5%.2) Смертность низкая, менее 1%.6) Распределение локализаций на веке: нижнее веко 59%, внутренний угол глаза 13-30%, верхнее веко 15-16%, наружный угол глаза 3-5%.8)
Отдаленные метастазы крайне редки. Частота метастазирования составляет 0,0028-0,55%1), а смертность — менее 1%6), что относит его к низкозлокачественным опухолям. Однако местная инвазивность высока, и при отсутствии лечения он может распространяться в глубокие ткани. В частности, язвенный тип и тип во внутреннем углу глаза могут инфильтрировать глубоко в орбиту.
Известны следующие семь общих характеристик, общих для злокачественных опухолей век.
Если в поражении века обнаруживается один или более из этих признаков, следует заподозрить злокачественную опухоль и активно провести биопсию.
На ранних стадиях часто протекает бессимптомно. По мере прогрессирования поражения появляются следующие симптомы.
Узловатая и язвенная формы клинически встречаются наиболее часто. В индийском многоцентровом исследовании узловато-язвенная форма составила 51%, узловатая — 42%. 8) Медианный диаметр опухоли составил 12 мм, толщина — 4 мм. 8)
Характеризуется центральной язвой или центральным углублением. Из-за пролиферации пигментных клеток часто имеет черный или коричневый цвет, но в некоторых случаях частично черный или без черного оттенка. Поскольку опухоль происходит из эпидермиса, на конъюнктиве века поражений не наблюдается.
Узловатая форма
Внешний вид: папула или узел с перламутровым блеском. На поверхности телеангиэктазии.
Центральная часть: по мере увеличения поражения центр может углубляться и образовывать язву (узловато-язвенная форма).
Гистологические особенности: характерны островки опухолевых клеток с палисадообразным расположением и щели.
Склеродермоподобная (инфильтративная) форма
Внешний вид: рубцоподобное плоское уплотнение. Нечеткие границы, беловато-желтоватый цвет.
Инфильтрация: сильная тенденция к глубокой инфильтрации, высокий риск распространения в орбиту.
Прогноз: высокая частота рецидивов, классифицируется как подтип высокого риска. Морфеаподобная, микронодулярная и базально-сквамозная формы также относятся к высокому риску.
Поражения в области внутреннего угла глаза имеют тенденцию к глубокой инфильтрации орбиты, поэтому оценка распространения в орбиту особенно важна. Пигментированная базальноклеточная карцинома встречается у 55% индийцев, тогда как в Париже — 1%, а в Средиземноморье — 45%, что отражает расовые различия. 8)
Патогистологически опухолевые клетки положительны по CK5/6, CK14, отрицательны по CK20 и положительны по BerEP4. 3)
Нижнее веко поражается чаще всего (50–66%), затем внутренний угол глаза (13–30%). 8) Верхнее веко поражается в 15–16%, наружный угол глаза — в 3–5% случаев. Область внутреннего угла требует особого внимания, так как она имеет тенденцию к инфильтрации в глубокие структуры глазницы.
Основные причины и факторы риска базальноклеточного рака перечислены ниже.
Факторы, повышающие риск метастазирования, перечислены ниже.
| Фактор риска | Примечание |
|---|---|
| Размер опухоли (частота метастазирования 25% при >5 см, 50% при >10 см) | Наибольший фактор1) |
| Мужской пол | Различие по полу1) |
| Рецидивирующая базальноклеточная карцинома | Повышенный риск метастазирования при рецидиве1) |
| Периневральная инвазия | Гистологическая находка1) |
| Первичная опухоль кожи головы или ушной раковины | Повышенная склонность к метастазированию7) |
| Анамнез лучевой терапии или иммуносупрессия | Факторы, связанные с лечением1) |
Защита от ультрафиолета с помощью солнцезащитного крема, шляпы и солнцезащитных очков эффективна в качестве первичной профилактики. Поскольку ультрафиолетовое излучение (особенно UVB) является основным фактором окружающей среды, рекомендуется ежедневная защита от солнца.
Для окончательной диагностики обязательно гистологическое исследование с помощью инцизионной биопсии. Клинико-патологическое совпадение для базальноклеточного рака составляет 86%. 8)
Гистологически базофильные опухолевые клетки пролиферируют, образуя гнезда различного размера. Характерно палисадообразное расположение ядер по краю гнезд (периферическое палисадирование). Между опухолевыми островками и окружающей стромой образуются щели. Подтипы высокого риска (морфеаподобный, инфильтративный, микронодулярный) с пластообразным или инфильтративным характером роста имеют высокий риск рецидива.
Интраоперационное срочное патологическое исследование подтверждает отсутствие опухолевых клеток в краях резекции перед реконструкцией дефекта. Однако срочная диагностика не является окончательной. Необходимо проверить на постоянных препаратах, были ли опухолевые клетки полностью удалены.
Для оценки прогрессирования BCC века используется TNM-классификация AJCC 8-го издания. 9)
Большинство случаев являются ранними стадиями с N0 (нет регионарных лимфоузловых метастазов) и M0 (нет отдаленных метастазов), и радикальная резекция при pT1N0M0 дает хороший прогноз.
Основные заболевания, которые следует дифференцировать с базальноклеточным раком, приведены ниже.
| Дифференцируемое заболевание | Ключевой момент дифференциации |
|---|---|
| Трихобластома | PHLDA1+, CK20+, AR−3) |
| Сальная карцинома | AR диффузно+, EMA+, пейджетоидное распространение3) |
| Невус века | Доброкачественный, пигментация, мягкая консистенция, присутствует с детства |
| Себорейный кератоз | Доброкачественный, кератиновая пролиферация, шероховатая поверхность, бородавчатый |
Базальноклеточный рак является третьим по частоте орбитально-инвазивным злокачественным новообразованием (около 10%)3), и при поражениях внутреннего угла глаза следует особенно учитывать возможность орбитальной инвазии.
Хирургическое иссечение является основой стандартного лечения. Большинство узловых форм имеют относительно четкие границы и часто могут быть полностью удалены с безопасным краем 1–2 мм.
Стратегия иссечения зависит от расположения опухоли и типа роста.
Индийское многоцентровое исследование показало, что широкое иссечение было выполнено в 94% случаев, частота рецидивов составила 3%, а частота сохранения глаза – 94%. 8) Экзентерация орбиты потребовалась в 5% случаев. 8)
Международные стандарты (рекомендации NCCN) рекомендуют клинический край 4 мм для базальноклеточного рака низкого риска. 2) 5-летняя частота рецидивов рецидивирующего базальноклеточного рака высока – 11–17%, что может потребовать повторной операции или адъювантной терапии. 2)
Микрографическая хирургия по Моосу (MMS) заключается в удалении ткани тонкими слоями и интраоперационной патологической оценке всех краев удаленной ткани с помощью горизонтальных срезов. 14) Она особенно полезна при рецидивах, подтипах высокого риска и поражениях внутреннего угла глаза, с очень низкой 5-летней частотой рецидивов около 1% для первичных поражений. 14) В Северной Америке и Европе она широко используется как стандартная методика для периорбитального базальноклеточного рака. 15)
Австралийский 7-летний анализ базы данных операции по Моосу при периорбитальном базальноклеточном раке показал среди более 1000 случаев частоту рецидивов 1,0%, причем только гистологически положительный край был независимым фактором риска рецидива. 14)
Метод реконструкции выбирается в зависимости от размера дефекта века после иссечения. 11)
| Размер дефекта | Методика операции |
|---|---|
| ≤ 1/4 (малый дефект) | Прямой шов |
| 1/4–1/2 (умеренный дефект) | Ротационный лоскут по Тензелю |
| > 1/2, большой дефект верхнего века | Метод Катлера-Бирда (мостовидный лоскут с нижнего века) |
| > 1/2, большой дефект нижнего века | Метод Хьюза (тарзоконъюнктивальный лоскут с верхнего века) + кожная пластика/лоскут |
При подтверждении орбитальной инфильтрации может потребоваться экзентерация орбиты (включая глазное яблоко) или удаление содержимого орбиты. 10) Мультидисциплинарный подход важен при ведении БКР с орбитальной инфильтрацией. 13)
Рассматривается у пациентов с плохим общим состоянием или пожилых, которые не переносят радикальную резекцию. Частота рецидивов составляет 7,4% для первичной базальноклеточной карциномы и 9,5% для рецидивирующей. 2) Показатель локального контроля снижается с увеличением размера опухоли и глубины инфильтрации до 80–85%, а при инфильтрации костей/хрящей падает до 50–75%. 1)
Местная иммунотерапия
Имиквимод 5% крем : местный иммуномодулятор для поверхностной базальноклеточной карциномы. Применяется при поверхностных поражениях, когда хирургическое иссечение затруднено.
Системная лекарственная терапия
Висмодегиб : ингибитор пути Hedgehog (ингибитор SMO). Частота ответа 30% при метастатической базальноклеточной карциноме и 43% при местнораспространенной базальноклеточной карциноме (исследование Erivance). 1)
Сонидегиб : ингибитор пути Hedgehog. Частота ответа 36% при дозе 200 мг/сут (исследование BOLT). 1)
Цемиплимаб : ингибитор PD-1. Одобрен для пациентов с резистентностью или непереносимостью ингибиторов пути Hedgehog. Частота ответа 32% (исследование II фазы). 1)
При местнораспространенных или метастатических случаях применяются ингибиторы пути Hedgehog (висмодегиб, сонидегиб) или ингибиторы иммунных контрольных точек (цемиплимаб). 1) Лучевая терапия показана в случаях, когда радикальное иссечение затруднено. Для поверхностной базальноклеточной карциномы вариантом является имиквимод 5% крем. Однако хирургическое иссечение остается методом первого выбора.
Для узлового типа рекомендуется безопасный край 1-2 мм; для поражений края века — иссечение с тарзальной пластинкой; для язвенного типа — глубокий край. Важна интраоперационная проверка краев с помощью замороженных срезов и постоянных препаратов. У пациентов с плохим общим состоянием или пожилых, когда радикальное иссечение затруднено, можно рассмотреть лучевую терапию.
Операция по Моосу (MMS) — это метод, при котором все края иссеченной ткани интраоперационно оцениваются патологоанатомически с помощью горизонтальных срезов. 14) По сравнению с обычным хирургическим иссечением, он обеспечивает более высокую сохранность ткани, а частота рецидивов через 5 лет при первичных случаях составляет около 1%, что очень низко. Особенно полезен при рецидивах, подтипах высокого риска и поражениях внутреннего угла глаза, где оценка краев имеет решающее значение.
Аномальная активация сигнального пути Hedgehog играет центральную роль в развитии базальноклеточной карциномы. В норме белок PTCH1 (Patched 1) подавляет SMO (Smoothened), и в отсутствие лиганда Hedgehog факторы транскрипции GLI остаются неактивными.
При базальноклеточном раке инактивирующая мутация гена PTCH (9q22.3) или активирующая мутация SMO приводят к конститутивной активации SMO. В результате фактор транскрипции GLI перемещается в ядро, и усиливается транскрипция генов-мишеней, участвующих в пролиферации клеток, выживании и ангиогенезе. Аномальная активация этого пути подтверждена в 90% случаев базальноклеточного рака. 1)4)
Считается, что опухоль происходит из зачатков эпидермальных придатков. Опухолевые клетки образуют тяжистые или островковые структуры, а гистопатологической особенностью является периферическая палисадообразность. Подтипы с пластообразным или инфильтративным характером роста (морфеаподобный, инфильтративный, микронодулярный) имеют высокий риск рецидива и классифицируются как подтипы высокого риска. 1)6)
Язвенный и внутренний кантальный типы особенно инфильтративны локально. Во внутреннем углу глаза, где нет анатомического барьера тарзальной пластинки, опухоль может инфильтрировать глубоко в орбиту, иногда требуя экзентерации орбиты. 10)
Casey MC и соавт. (2021) сообщили о результатах исследования фазы 2 цемиплимаба при распространенном базальноклеточном раке. 1) У пациентов с местнораспространенным или метастатическим базальноклеточным раком, резистентных или непереносящих ингибиторы пути Hedgehog, была достигнута частота ответа 32% и продолжительность ответа более 1 года.
Комбинированная терапия ниволумабом (ингибитор PD-1) и ипилимумабом (ингибитор CTLA-4) проходит испытания, и будущие результаты ожидаются с интересом. 1) В качестве последних тенденций в области опухолей век в целом также исследуется применение фотоиммунотерапии и местной лекарственной терапии при базальноклеточном раке века. 12)
Прогноз метастатического базальноклеточного рака в зависимости от пути метастазирования представлен ниже. Медиана выживаемости при лимфогенном метастазировании составляет 87 месяцев 1)4), при гематогенном — 24 месяца 1)4), при метастазах в кости — 12 месяцев 7). Наиболее частыми местами метастазирования являются лимфатические узлы (60%), затем легкие (42%), кости (10%) и кожа (10%). 7) В обзоре 7 случаев метастатического базальноклеточного рака с первичной локализацией в области головы и шеи медиана времени до метастазирования составила 3 года. 4)
Ryan SE и соавт. (2024) сообщили о мультидисциплинарном подходе, включающем хирургию, Vismodegib и лучевую терапию (25 Гр за 5 фракций) при базальноклеточном раке с метастазами в грудной отдел позвоночника. 5) Подтвержден хороший ответ на Vismodegib, что является примечательным примером эффективности ингибиторов пути Hedgehog при метастатическом базальноклеточном раке.
Химиотерапия (на основе платины и др.) является вариантом второй или третьей линии, когда ингибиторы пути Hedgehog и иммунотерапия неэффективны, и ее роль ограничена. 1)7)
