Нейрофиброматоз (НФ) — это нейрокожный синдром (факоматоз), поражающий органы эктодермального происхождения (центральную нервную систему, кожу и глаза). Выделяют два основных типа: НФ1 и НФ2.
НФ1 является наиболее частым типом. Распространенность составляет 1 на 3000–5000 человек, наследование аутосомно-доминантное. Ответственный ген NF1 расположен на хромосоме 17q11.2 и кодирует белок-супрессор опухоли нейрофибромин. Нейрофибромин регулирует несколько сигнальных путей, включая Ras/RAF/MEK/ERK и Akt/mTOR; потеря его функции приводит к образованию опухолей1).
Примерно у 50% пациентов заболевание возникает в результате новой мутации (de novo) и не имеет семейного анамнеза 1). NF1 обладает почти полной пенетрантностью, но выраженной межиндивидуальной вариабельностью фенотипа.
NF2 встречается реже, чем NF1. Распространенность составляет примерно 1 на 25 000 человек. Ответственный ген NF2 расположен на хромосоме 22q12 и кодирует белок мерлин. Мерлин регулирует нижестоящие сигнальные пути, участвующие в клеточной пролиферации, такие как PI3K и MAP-киназа.
QВ чем разница между NF1 и NF2?
A
NF1 характеризуется кожными нейрофибромами, пятнами цвета кофе с молоком и узелками Лиша, часто сочетается с глиомой зрительного нерва. NF2 характеризуется двусторонними вестибулярными шванномами (невриномами слухового нерва) и часто сопровождается ювенильной катарактой. Ответственные гены также различны (хромосомы 17 и 22 соответственно), и их следует рассматривать как самостоятельные заболевания.
При NF1 глазные симптомы часто слабо выражены. Сами узелки Лиша бессимптомны. Следующие симптомы могут стать поводом для обращения к офтальмологу:
Снижение зрения: прогрессирующее нарушение зрительной функции вследствие глиомы зрительного нерва. У детей часто выявляется при косоглазии.
Экзофтальм: вследствие опухоли орбиты (плексиформная нейрофиброма, глиома зрительного нерва).
Отек века: характерная S-образная деформация века вследствие плексиформной нейрофибромы.
При NF2 преобладают симптомы, связанные с вестибулярной шванномой: потеря слуха, шум в ушах, неустойчивость, головокружение. Снижение зрения обусловлено катарактой или менингиомой оболочки зрительного нерва.
Клинические проявления (обнаруживаемые врачом при осмотре)
Узелки Лиша: множественные светло-коричневые узелки радужки с четкими границами (гамартомы). Встречаются более чем у 90% пациентов с NF1; два и более узелка имеют высокую диагностическую ценность. С возрастом их количество увеличивается, и к 20 годам они присутствуют практически у всех пациентов.
Глиома зрительного нерва: встречается примерно в 15–20% случаев. Это доброкачественная пилоцитарная астроцитома, чаще всего развивающаяся в возрасте до 10 лет. Часто протекает бессимптомно, но может вызывать атрофию зрительного нерва и нарушение зрения.
Поражения век и глазницы: отек и птоз века вследствие плексиформной нейрофибромы. Дефект кости глазницы (дисплазия клиновидной кости).
Изменения сетчатки: редко встречается астроцитарная гамартома. Также может наблюдаться увеличение количества миелинизированных нервных волокон.
Глаукома: существует врожденная (односторонняя) и поздняя формы. У детей может быть причиной буфтальма.
Глазные проявления НФ2
Катаракта: ювенильная кортикальная клиновидная катаракта, присутствующая с рождения, с последующим прогрессированием задней субкапсулярной помутнения.
Изменения сетчатки: гамартома пигментного эпителия и эпиретинальная мембрана наблюдаются спорадически.
Менингиома оболочки зрительного нерва: может сочетаться с НФ2. Проявляется прогрессирующей потерей зрения и полей зрения.
Узелки Лиша: в отличие от НФ1, при НФ2 встречаются редко.
Системные проявления НФ1 включают пятна цвета кофе с молоком, веснушчатую пигментацию в подмышечных/паховых областях, кожные нейрофибромы, плексиформные нейрофибромы и костные поражения (дефект клиновидной кости, сколиоз, ложный сустав).
Как НФ1, так и НФ2 наследуются по аутосомно-доминантному типу.
НФ1: мутация с потерей функции гена NF1 в локусе 17q11.2. Около 50% являются мутациями de novo 1). Дефицит нейрофибромина приводит к конститутивной активации пути Ras и неконтролируемой клеточной пролиферации.
НФ2: мутация гена NF2 в локусе 22q12. Потеря функции мерлина.
У пациентов с НФ1 повышен риск развития доброкачественных и злокачественных опухолей.
Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (MPNST) : возникает примерно у 2% пациентов с НФ14). Основной путь — злокачественная трансформация плексиформных нейрофибром. Быстрый рост и появление боли являются признаками возможной малигнизации.
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) : у пациентов с НФ1 риск развития ЮММЛ в 300–350 раз выше2). Биаллельная инактивация NF1 подтверждена в 86,1% клеток ЮММЛ2).
Глиома зрительного нерва : встречается у 15–20% пациентов с НФ1.
При НФ1 дефицит нейрофибромина может привести к пролиферации веретенообразных клеток и дисплазии гладких мышц сосудистой стенки5). Сообщается о стенозах, окклюзиях, аневризмах, псевдоаневризмах и артериовенозных фистулах. Разрыв сосудов является второй по частоте причиной смерти молодых пациентов с НФ1 после злокачественных опухолей5).
QПередается ли НФ1 по наследству? Каково влияние на детей?
A
НФ1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность передачи от больного родителя ребенку составляет 50%. Однако примерно половина случаев возникает в результате новых мутаций (de novo) без семейного анамнеза1). Пенетрантность почти 100%, но тяжесть симптомов может значительно различаться даже в пределах одной семьи.
Согласно диагностическим критериям NIH (Национальные институты здравоохранения США), необходимо наличие как минимум 2 из следующих 7 признаков.
Признак
Описание
1
6 и более пятен цвета кофе с молоком
2
2 и более нейрофибромы или 1 плексиформная нейрофиброма
3
Веснушчатая пигментация в подмышечных или паховых областях
4
Глиома зрительного нерва
5
2 и более узелка Лиша
6
Характерные костные изменения
7
Родственник первой степени родства с НФ1
Пятна цвета кофе с молоком должны быть не менее 5 мм до полового созревания и не менее 15 мм после. Примерно половина пациентов со спорадической мутацией НФ1 не соответствуют диагностическим критериям до 1 года, поэтому рекомендуется ежегодное наблюдение примерно до 8 лет 1).
Диагностические критерии Японского дерматологического общества (2008) также включают те же 7 пунктов.
КТ: оценка орбитальных опухолей. Полезна для выявления цилиндрического утолщения зрительного нерва и дефектов костей орбиты.
МРТ: оптимальна для оценки глиом зрительного нерва. Гипоинтенсивна на Т1-взвешенных изображениях, усиливается при контрастировании Gd-DTPA. На МРТ головного мозга более чем у 90% пациентов с НФ1 обнаруживаются FASI (очаговые участки аномальной интенсивности сигнала) 8).
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП): используются для выявления поражения зрительного нерва.
Синдром Легиуса: проявляется пятнами цвета кофе с молоком и веснушками, но без нейрофибром.
Синдром Нунан: сопровождается низким ростом и врожденным пороком сердца.
Туберозный склероз: сопровождается ретинальными астроцитарными гамартомами, но узелки Лиша отсутствуют.
QЕсли есть пятна цвета кофе с молоком, сразу ли диагностируется НФ1?
A
Только наличие пятен цвета кофе с молоком не подтверждает НФ1. Даже у здоровых людей может быть 1–3 таких пятна 1). Необходимо соответствие как минимум двум из семи диагностических критериев NIH, а в детском возрасте оценка проводится путем динамического наблюдения.
Радикального лечения нейрофиброматоза не существует. Основой является симптоматическая терапия в зависимости от поражения органов и регулярное наблюдение.
При локализации в пределах глазницы и бессимптомном течении принципом является регулярное наблюдение с помощью МРТ.
При прогрессирующем ухудшении зрения или инфильтрации хиазмы рассматривается химиотерапия (комбинация препаратов платины и винкристина).
Хирургическое удаление сопряжено с высоким риском потери зрительной функции, и показания определяются с осторожностью. Чувствительность к лучевой терапии низкая.
В последние годы сообщается об эффективности стереотаксической лучевой терапии, такой как IMRT (лучевая терапия с модулированной интенсивностью) и гамма-нож.
Плексиформная нейрофиброма орбиты трудно поддается полному удалению и часто рецидивирует. Тактика лечения определяется путем сравнения степени нарушения зрения и потерь от операции.
В запущенных случаях может потребоваться экзентерация орбиты.
Селуметиниб (selumetinib): ингибитор MEK. Одобрен FDA США в 2020 году для детей с НФ1 (в возрасте 2 лет и старше) с симптоматическими неоперабельными плексиформными нейрофибромами.
Мирдаметиниб (mirdametinib): второй ингибитор MEK, одобренный FDA в марте 2025 года. Предназначен для пациентов с НФ1 детского и взрослого возраста.
Нейрофибромин, продукт гена NF1, подавляет активность Ras как GTPase-активирующий белок (GAP). Мутации с потерей функции гена NF1 приводят к конститутивной активации каскада Ras/RAF/MEK/ERK 1). Это объясняет склонность к образованию опухолей оболочек периферических нервов и глиом.
Нейрофибромин также участвует в путях Akt/mTOR и AC/cAMP, регулируя пролиферацию и дифференцировку клеток множественными способами 1).
Узелки Лиша: Это гамартомы меланоцитов радужки. Гиперплазия меланоцитов образует узелки.
Глиома зрительного нерва: Доброкачественная опухоль (пилоцитарная астроцитома), возникающая в результате пролиферации глиальных клеток зрительного нерва. Встречается у 15–20% пациентов с NF1, и 25–60% глиом зрительного нерва возникают у пациентов с NF1.
Глаукома: Закупорка путей оттока водянистой влаги плексиформной нейрофибромой считается одной из причин. Существуют врожденная (односторонняя) и поздняя формы.
Дефицит нейрофибромина вызывает пролиферацию веретенообразных клеток в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и дисплазию медии и интимы 5). Это является основой для развития аневризм, псевдоаневризм и артериовенозных фистул. Ослабление сосудистой стенки затрудняет гемостаз после травмы и может привести к смертельному кровотечению 5).
Считается, что злокачественная трансформация плексиформной нейрофибромы в MPNST инициируется биаллельной инактивацией (второй удар) гена NF14)8). Гистологически полная потеря H3K27me3 (триметилирование лизина 27 гистона H3) полезна для диагностики MPNST 4).
В систематическом обзоре Meyer и соавт. (2023) при анализе 177 пациентов с NF1 JMML был наиболее частым подтипом лейкемии, а частота коморбидности JMML была еще выше у пациентов с NF1+ ювенильной ксантогранулемой (86,7% против 55,1%, P=0,024) 2). Биаллельная инактивация NF1 в клетках JMML была подтверждена в 86,1% случаев.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
После селуметиниба (одобрен FDA в 2020 году) в марте 2025 года мирдаметиниб получил одобрение FDA для пациентов с НФ1 с неоперабельными плексиформными нейрофибромами. Ингибиторы MEK продемонстрировали эффект уменьшения опухоли, расширяя возможности лечения НФ1.
В пилотном исследовании второй половины 2024 года изучалось моноклональное антитело к NGF танезумаб при хронической боли, вызванной шванноматозом. У 20 пациентов 12-недельное введение привело к снижению болевого балла (по шкале VAS) на 30% при минимальных побочных эффектах. Для шванноматоза, связанного с мутациями SMARCB1 или LZTR1, в настоящее время нет одобренной терапии, и будущие разработки вызывают интерес.
Лечение центральной гигантоклеточной гранулемы (ЦГКГ)
Barut и соавт. (2024) сообщили о 3-летнем ведении центральной гигантоклеточной гранулемы и нейрофибромы нижней челюсти у пациента с НФ18). Для ЦГКГ было проведено поэтапное лечение: консервативная резекция → внутрикостная инъекция кортикостероидов → резекция альвеолярного отростка, с最终 без рецидива. В очаге ЦГКГ были обнаружены две инактивирующие мутации гена NF1, что подтвердило опухолевую природу ЦГКГ, ассоциированной с НФ1.
Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
