Кавернозная гемангиома сетчатки

Ретинальная кавернозная гемангиома представляет собой сосудистую мальформацию, состоящую из расширенных вен с низким кровотоком. Строго говоря, это не опухоль, а венозная мальформация по классификации ISSVA.
Обычно она не наследственная, односторонняя и непрогрессирующая, возникает в периферической сетчатке. Офтальмоскопически характерно образование в виде грозди винограда (cluster of grapes) — многокамерная темно-красная масса.
При аутосомно-доминантном наследовании могут наблюдаться кожные, церебральные (церебральная кавернозная гемангиома) и печеночные гемангиомы, связанные с мутациями генов CCM1/CCM2/CCM3.
При флуоресцентной ангиографии отмечается медленное заполнение в венозную фазу и симптом флуоресцентной шапочки (fluorescent cap sign) из-за разделения плазмы и эритроцитов, что является диагностическим признаком.
Бессимптомные случаи не требуют лечения, только наблюдения. При осложнениях (тракция фибропролиферативной мембраной, кровоизлияние) может рассматриваться витрэктомия.
При семейных случаях обязательна МРТ головного мозга с контрастированием для исключения церебральной кавернозной гемангиомы.

1. Что такое ретинальная кавернозная гемангиома?

Ретинальная кавернозная гемангиома (retinal cavernous hemangioma) — это сосудистая мальформация сетчатки, образованная скоплением расширенных вен с низким кровотоком. Обычно она не наследственная, односторонняя и непрогрессирующая, возникает спорадически в периферической сетчатке. Сообщается также о случаях с поражением диска зрительного нерва или макулы, а также об аутосомно-доминантных формах, сочетающихся с кожными, церебральными и печеночными гемангиомами.

Данное заболевание строго говоря не является опухолью, а относится к сосудистым мальформациям. Это скопление сосудов, состоящее из эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток и стромальных клеток, а не моноклональная пролиферация. По классификации Международного общества по изучению сосудистых аномалий (ISSVA) оно относится к венозным мальформациям с низким кровотоком (venous malformation) и входит в перечень заболеваний, рассматриваемых в клинических рекомендациях по диагностике и лечению гемангиом и сосудистых мальформаций.

Сравнение спорадической и семейной форм

Спорадическая (наиболее частая)

Тип наследования : ненаследственный (спорадический)

Распределение поражений : одностороннее, периферическая сетчатка

Клиническое течение : обычно непрогрессирующее, бессимптомное

Системные осложнения : отсутствуют

Семейная (аутосомно-доминантная)

Тип наследования : аутосомно-доминантный

Распределение поражений : один или оба глаза, множественные

Клиническое течение : возможны церебральные, кожные и печеночные осложнения

Системные осложнения : церебральная кавернозная мальформация (CCM), гемангиома кожи, гемангиома печени

2. Основные симптомы и клинические признаки

Гроздевидная картина глазного дна при ретинальной кавернозной гемангиоме (фото глазного дна)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Фото глазного дна правого глаза, показывающее куполообразное возвышающееся желтовато-белое неоднородное образование на поверхности сетчатки, имеющее гроздевидный (cluster of grapes) многокистозный вид. Соответствует гроздевидной картине глазного дна, описанной в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».

Субъективные симптомы

Когда поражение ограничено периферией, оно обычно протекает бессимптомно и часто обнаруживается случайно при осмотре глазного дна. Если поражение распространяется на диск зрительного нерва или макулу, могут возникнуть снижение остроты зрения и дефекты поля зрения. Когда на опухоли образуется фиброзная пролиферативная мембрана и вследствие тракции возникает экссудация или кровоизлияние, влияние на зрительную функцию становится очевидным.

Бессимптомно: периферические поражения практически не влияют на зрительную функцию
Снижение остроты зрения: вследствие поражения диска зрительного нерва или макулы, либо тракционных осложнений
Дефект поля зрения: нарушение поля зрения, соответствующее локализации поражения
Кровоизлияние в стекловидное тело: может возникнуть вследствие тракции фиброзной пролиферативной мембраны

Данные офтальмоскопии

Данные офтальмоскопии наиболее важны для диагностики данного заболевания. Характерные признаки приведены ниже.

Вид «виноградной грозди»: многокамерная темно-красная опухоль, образованная скоплением кистозно расширенных варикозных вен
Фиброзная капсула (gliotic cap): опухоль может быть покрыта белой фиброзной пролиферативной мембраной
Кровоизлияние и экссудация: может возникать кровоизлияние в стекловидное тело или экссудация вследствие тракции

Данные флюоресцентной ангиографии (ФАГ)

Флюоресцентная ангиография является наиболее полезным исследованием для дифференциальной диагностики. Характерные признаки приведены ниже.

Медленное венозное заполнение: отсутствие контрастирования в артериальной фазе, медленное заполнение в фазе венозного наполнения
Симптом флуоресцентной шапочки (fluorescent cap sign): в кистозно расширенной полости плазма и эритроциты разделяются, и плазма верхнего слоя накапливается вверх вместе с флуоресцентным контрастным веществом, образуя рисунок в виде шапочки с гипофлуоресценцией в нижней половине и гиперфлуоресценцией в верхней половине. Это характерный признак данного заболевания.
Слабая поздняя флуоресцентная утечка: в отличие от гемангиобластомы (болезни Гиппеля-Линдау), утечка флуоресцеина незначительна даже в поздней фазе.

Данные ОКТ и ОКТ-А

При оптической когерентной томографии (ОКТ) образование визуализируется как кистозное, выступающее гиперрефлективное образование, исходящее из внутренних слоев сетчатки. ОКТ-ангиография (ОКТ-А) показывает слабый внутренний кровоток, что подтверждает характеристики низкопоточной сосудистой мальформации.

3. Причины и факторы риска

Точный механизм развития ретинальной кавернозной гемангиомы полностью не выяснен. Считается, что она обусловлена аномалией эмбрионального развития сосудов, а именно локальным гамартоматозным изменением венозной системы. Факторы окружающей среды для спорадических случаев в настоящее время не идентифицированы.

При семейных случаях (аутосомно-доминантное наследование) существует общая генетическая основа с церебральными кавернозными мальформациями (ЦКМ). Были идентифицированы три гена, вызывающие ЦКМ, и сообщалось об их связи с системными сосудистыми мальформациями, включая поражения глаз¹⁾.

Ген	Псевдоним	Кодируемый белок	Основная функция
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Клеточная адгезия и гомеостаз сосудистого эндотелия
CCM2	MGC4607	Малькавернин	Связывание с CCM1 и передача сигнала
CCM3	PDCD10	Programmed cell death 10	Контроль апоптоза и сосудистой проницаемости

Эти мутации генов участвуют в клеточной адгезии, передаче сигналов и контроле проницаемости эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к венозной дилатации и ослаблению сосудистой стенки²⁾.

Эпидемиология

Точные данные о заболеваемости ограничены, но ретинальная кавернозная гемангиома считается редким заболеванием³⁾. Популяционная распространенность церебральной кавернозной гемангиомы составляет 0,1–0,5%, но доля пациентов с поражением глаз еще меньше. Четких данных о предпочтительном возрасте и поле недостаточно. Семейные случаи редки, но сообщалось о нескольких семьях с сочетанием церебральных, кожных и печеночных гемангиом.

4. Диагностика и методы обследования

Флюоресцентная ангиография глазного дна, венозная фаза ретинальной кавернозной гемангиомы (разделение плазмы и эритроцитов, симптом флуоресцентной шапочки)

На венозной фазе флюоресцентной ангиографии глазного дна флуоресцентный краситель медленно заполняет опухоль, с хлопьевидным, гроздевидным рисунком наполнения, а также скоплением в виде яркой флуоресцентной шапочки в верхней части кист (симптом флуоресцентной шапочки). Это соответствует симптому флуоресцентной шапочки и разделению плазмы и эритроцитов при флюоресцентной ангиографии, которые рассматриваются в разделе «4. Диагностика и методы обследования».

Клиническая диагностика

Диагноз основывается главным образом на характерных данных офтальмоскопии (многокамерная темно-красная опухоль в виде грозди винограда) и данных флюоресцентной ангиографии глазного дна (симптом флуоресцентной шапочки, венозный рисунок наполнения со слабой утечкой флуоресцеина). В типичных случаях биопсия не требуется, возможна клиническая диагностика.

Основные обследования

Офтальмоскопия: подтверждение многокамерной темно-красной опухоли в виде грозди винограда
Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): подтверждение симптома флуоресцентной шапочки и венозного рисунка наполнения. Наиболее полезна для дифференциальной диагностики.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : подтверждение куполообразного гиперрефлективного образования с внутренней гипорефлективной полостью. Оценка фибропролиферативной мембраны.
Ультразвуковое исследование (В-режим) : подтверждение внутриглазного образования, дифференциация с хориоидальной опухолью.
Контрастная МРТ (головного мозга) : обязательна при семейных случаях. Проверка наличия церебральной кавернозной ангиомы.
Генетическое тестирование : при семейных случаях поиск мутаций в генах CCM1 (KRIT1), CCM2 и CCM3.

Q Есть ли связь с ангиомой головного мозга?

При семейной (аутосомно-доминантной) ретинальной кавернозной ангиоме существует генетическая связь с церебральной кавернозной ангиомой (ЦКА). Мутации в генах CCM1, CCM2 и CCM3 являются общей причиной, приводя к множественным сосудистым мальформациям в сетчатке, головном мозге, коже и печени. При семейных случаях обязательна контрастная МРТ головного мозга для исключения невыявленных поражений мозга (которые могут вызывать эпилепсию или внутримозговое кровоизлияние). При спорадических случаях связь с поражениями мозга не установлена.

Дифференциальная диагностика

Наиболее важным дифференциальным диагнозом ретинальной кавернозной ангиомы является ретинальная капиллярная гемангиома (болезнь Гиппеля-Линдау). Данные флюоресцентной ангиографии глазного дна являются ключевым моментом для различения этих двух заболеваний.

Заболевание	Данные глазного дна	Данные ФАГ	Системные осложнения	Лечение
Ретинальная кавернозная ангиома	Многокистозное темно-красное образование (гроздевидное)	Медленное венозное заполнение, симптом флуоресцентной шапочки, слабая проницаемость	ЦКА (семейная)	Обычно наблюдение
Ретинальная капиллярная гемангиома (болезнь VHL)	Оранжево-красная полупрозрачная опухоль + расширенные приносящие и отводящие сосуды	Быстрое заполнение в артериальной фазе, обильная флуоресцентная утечка	Опухоль VHL (почечно-клеточный рак и др.)	Лазер, хирургия, анти-VEGF
Болезнь Коутса	Экссудативная отслойка сетчатки, капиллярные аневризмы	Обильная утечка из капиллярных аневризм	Нет (чаще у детей)	Лазер, хирургия
Ретинальная сосудистая пролиферативная опухоль	Периферическое желто-белое образование	Постепенное заполнение и утечка	Нет	Лазер, ФДТ

Q В чем разница с капиллярной гемангиомой сетчатки (болезнь фон Гиппеля-Линдау)?

Оба заболевания являются сосудистыми поражениями сетчатки, но их можно четко различить с помощью флюоресцентной ангиографии. Капиллярная гемангиома сетчатки (болезнь VHL) характеризуется оранжево-красной опухолью с расширенными приносящими и отводящими сосудами; на ФАГ отмечается быстрое заполнение в артериальную фазу с обильной утечкой флюоресцеина. С другой стороны, кавернозная гемангиома сетчатки характеризуется медленным заполнением в венозную фазу и симптомом флюоресцентной шапочки, с минимальной утечкой даже в поздние фазы. При офтальмоскопии кавернозная гемангиома сетчатки выглядит как гроздевидное многокамерное темно-красное образование, что обычно позволяет провести дифференциацию.

Если предполагается семейный случай (аутосомно-доминантное наследование) или подозревается сопутствующая кожная или печеночная гемангиома, следует немедленно провести МРТ головного мозга с контрастированием. Церебральная кавернозная гемангиома может протекать бессимптомно, но может вызывать эпилептические припадки или внутримозговые кровоизлияния. Важно разработать план системного ведения в сотрудничестве с неврологом.

5. Стандартное лечение

Основной принцип: обычно лечение не требуется

Кавернозная гемангиома сетчатки является непрогрессирующей и обычно не требует лечения. На поражении может формироваться фибропролиферативная мембрана, которая может вызывать экссудацию или кровоизлияние вследствие тракции. У бессимптомных пациентов без осложнений проводится динамическое наблюдение с регулярными осмотрами глазного дна.

Тактика наблюдения

Регулярный осмотр глазного дна каждые 3–6 месяцев
Оценка фибропролиферативной мембраны и тракции сетчатки с помощью ОКТ
Регулярное контрольное МРТ головного мозга с контрастированием при семейных случаях

Показания к лечению

Лечение рассматривается при возникновении следующих осложнений.

Витрэктомия: При тракционной отслойке сетчатки, вызванной фибропролиферативной мембраной, или при витреальном кровоизлиянии, связанном с тракцией, рассматривается витрэктомия. Поскольку это сосудистая мальформация с низким кровотоком, риск кровотечения во время и после операции считается сопоставимым с таковым при стандартной хирургии сетчатки. Большинство данных о результатах хирургического лечения получены из описаний клинических случаев, крупномасштабные доказательства ограничены⁴⁾.

Лазерная фотокоагуляция: Из-за низкого кровотока при сосудистой мальформации реакция на фотокоагуляцию слабая. В настоящее время она не рекомендуется активно.

Системное лечение (семейные случаи)

При семейных случаях, помимо лечения глазных поражений, важно неврологическое ведение церебральной кавернозной ангиомы. При бессимптомных поражениях головного мозга основой является наблюдение, но при появлении эпилептических припадков или неврологических симптомов рассматривается медикаментозная терапия или хирургическое вмешательство⁵⁾.

Q Требует ли ретинальная кавернозная гемангиома лечения?

Обычно лечение не требуется. Это непрогрессирующая сосудистая мальформация; при бессимптомных случаях основой является наблюдение с регулярным осмотром глазного дна. Только при возникновении тракционных осложнений из-за фибропролиферативной мембраны (тракционная отслойка сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело) показана витрэктомия. Лазерная фотокоагуляция малоэффективна из-за низкого кровотока и обычно не проводится. При семейных случаях, помимо офтальмологического наблюдения, необходимо системное ведение церебральных ангиом.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Классификация как сосудистой мальформации

Ретинальная кавернозная гемангиома — это не опухоль, а сосудистая мальформация. Она представляет собой скопление сосудов, состоящее из эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток и стромальных клеток, и не является пролиферацией одной клетки (опухолевой пролиферацией). В пересмотренной классификации ISSVA (Международного общества по изучению сосудистых аномалий) 2018 года она классифицируется как венозная мальформация с низким кровотоком, отличающаяся от артериовенозных мальформаций (высокий кровоток)⁶⁾.

Молекулярные механизмы наследственной CCM

При семейных (аутосомно-доминантных) случаях центральную роль играют мутации с потерей функции генов CCM. CCM1 (KRIT1) регулирует интегриновый путь, участвующий в межклеточной адгезии, CCM2 (малькавернин) действует как каркасный белок для CCM1, а CCM3 (PDCD10) участвует в регуляции апоптоза и сосудистой проницаемости²⁾. Эти мутации приводят к нарушению межклеточной адгезии эндотелиальных клеток, эндотелиально-мезенхимальному переходу, расширению сосудов и повышению проницаемости.

Механизмы развития при спорадических случаях

При спорадических (ненаследственных) случаях предполагается локальная аномалия развития сосудов вследствие соматической мутации. Считается, что аномалия в процессе эмбрионального развития сосудов сетчатки приводит к образованию гроздевидных многокистозных венозных расширений, однако подробные механизмы остаются в значительной степени невыясненными.

Физиологическое значение низкого кровотока

То, что это венозная сосудистая мальформация с низким кровотоком, определяет клинические особенности данного заболевания. Из-за низкого кровотока возникают следующие характеристики:

Отсутствие контрастирования в артериальную фазу, медленное заполнение в венозную фазу
Разделение плазмы и эритроцитов в просвете (причина симптома флуоресцентного колпачка)
Слабая поздняя флуоресцентная утечка
Слабая реакция на лазерную фотокоагуляцию

Формирование фибропролиферативных мембран

На поверхности сосудистой мальформации (со стороны стекловидного тела) может формироваться глиальная шапочка (gliotic cap) или фибропролиферативная мембрана. Сокращение этой мембраны может вызвать тракционную отслойку сетчатки или кровоизлияние в стекловидное тело. Фибропролиферативная мембрана не является опухолевой, а представляет собой вторичную реактивную пролиферацию.

7. Новейшие исследования и перспективы

Мутации гена CCM и медикаментозная терапия

Продолжается выяснение молекулярных механизмов, вызванных мутациями гена CCM. В экспериментах на животных ингибиторы сигнального пути Rho/ROCK и ингибиторы пути PI3K/Akt/mTOR показали многообещающие результаты на моделях церебральных кавернозных ангиом⁷⁾. Для применения при глазных поражениях необходимы дальнейшие исследования.

Прогресс в генетической диагностике

Мультигенные панельные тесты с использованием секвенирования нового поколения (NGS) стали широко распространены и используются для окончательной диагностики семейных случаев, диагностики носительства и генетического консультирования семей. Также накапливается интерпретация патогенных вариантов мутаций гена CCM¹⁾.

Результаты офтальмологических вмешательств

Что касается лечения тракционных осложнений с помощью витрэктомии, накапливается литература на уровне отчетов о случаях и серий случаев^4,8). Крупных рандомизированных контролируемых исследований не существует, и желательны будущие проспективные исследования.

8. Список литературы

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.