Retina Kavernöz Hemanjiomu

Retinal kavernöz hemanjiyom, düşük akımlı genişlemiş venlerden oluşan bir vasküler malformasyondur; kesin olarak tümör değildir ve ISSVA sınıflamasında venöz malformasyon olarak sınıflandırılır.
Genellikle kalıtsal olmayan, tek taraflı, ilerleyici olmayan ve periferik retinada görülür; fundus bulgusu, üzüm salkımı (cluster of grapes) benzeri multikistik koyu kırmızı kitlelerdir.
Otozomal dominant vakalarda deri, santral sinir sistemi (serebral kavernöz hemanjiyom) ve karaciğer hemanjiyomları eşlik eder ve CCM1/CCM2/CCM3 gen mutasyonları rol oynar.
Floresein anjiyografide venöz dolum fazında yavaş dolum ve plazma-eritrosit ayrışmasına bağlı floresan cap işareti tanısal özelliktir.
Asemptomatik vakalar tedavi gerektirmez, takip edilir. Komplikasyonlar (fibrovasküler membran traksiyonu, kanama) geliştiğinde vitrektomi düşünülür.
Ailesel vakalarda kontrastlı beyin MRG zorunludur ve serebral kavernöz hemanjiyomun dışlanması önemlidir.

1. Retinal Kavernöz Hemanjiyom Nedir?

Retinal kavernöz hemanjiyom (retinal cavernous hemangioma), düşük akımlı genişlemiş venlerin birikmesiyle oluşan retinal bir vasküler malformasyondur. Genellikle kalıtsal olmayan, tek taraflı, ilerleyici olmayan ve periferik retinada sporadik olarak ortaya çıkar. Optik disk veya makulada lezyon olan vakalar ile otozomal dominant kalıtım gösteren ve deri, santral sinir sistemi, karaciğer hemanjiyomlarının eşlik ettiği vakalar da bildirilmiştir.

Bu hastalık kesin olarak tümör değil, vasküler malformasyon olarak sınıflandırılır. Vasküler endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve stromal hücrelerden oluşan bir damar kümesidir; tek bir hücrenin proliferasyonu değildir. Uluslararası Vasküler Anomali Çalışma Derneği (ISSVA) sınıflamasında düşük akımlı venöz malformasyon (venous malformation) olarak yer alır ve hemanjiyom-vasküler malformasyon tanı ve tedavi kılavuzlarında da yer alan bir hastalıktır.

Sporadik ve ailesel karşılaştırması

Sporadik (en sık)

Kalıtım şekli: Kalıtsal olmayan (sporadik)

Lezyon dağılımı: Tek taraflı, periferik retina

Klinik seyir: Genellikle ilerleyici değil, asemptomatik

Sistemik komplikasyonlar: Yok

Ailesel (otozomal dominant kalıtım)

Kalıtım şekli: Otozomal dominant

Lezyon dağılımı: Tek veya iki göz, çoklu

Klinik seyir: Beyin, cilt, karaciğer komplikasyonları var

Sistemik komplikasyonlar: Serebral kavernöz malformasyon (CCM), cilt hemanjiomu, karaciğer hemanjiomu

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Retinal kavernöz hemanjiomun üzüm salkımı benzeri fundus bulgusu (fundus fotoğrafı)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Sağ göz fundus fotoğrafında, retina yüzeyinden kubbe şeklinde kabarık, sarı-beyaz heterojen bir kitle, üzüm salkımı (cluster of grapes) benzeri multikistik görünüm sergilemektedir. Metnin “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan üzüm salkımı benzeri fundus bulgusuna karşılık gelir.

Sübjektif belirtiler

Lezyon periferle sınırlı olduğunda genellikle asemptomatiktir ve sıklıkla fundus muayenesinde tesadüfen saptanır. Lezyon optik disk veya makulayı etkilediğinde görme bozukluğu ve görme alanı defekti oluşabilir. Tümör üzerinde fibroproliferatif membran oluşursa ve traksiyon nedeniyle eksüdasyon veya kanama meydana gelirse görsel fonksiyon üzerindeki etki belirginleşir.

Asemptomatik: Periferik lezyonlarda görsel fonksiyon üzerinde çok az etki vardır
Görme azalması: Optik disk veya makula lezyonu veya traksiyonel komplikasyonlara bağlı
Görme alanı defekti: Lezyon bölgesine karşılık gelen görme alanı bozukluğu
Vitreus kanaması: Fibroproliferatif membranın traksiyonu sonucu oluşabilir

Fundus Bulguları

Fundus bulguları bu hastalığın tanısında en önemlisidir. Karakteristik bulgular aşağıda gösterilmiştir.

Üzüm salkımı görünümü: Kistik genişlemiş varislerin küme oluşturduğu multikistik koyu kırmızı tümör
Gliotik kap (gliotic cap): Tümör üzerinde beyaz fibroproliferatif membran bulunabilir
Kanama ve eksüdasyon: Traksiyona bağlı vitreus kanaması ve eksüdasyon bazı olgularda görülür

Floresein Anjiyografi (FA) Bulguları

Floresein anjiyografi ayırıcı tanıda en yararlı incelemedir. Karakteristik bulgular aşağıda gösterilmiştir.

Yavaş venöz dolum: Arteriyel fazda dolmaz, venöz dolum fazında yavaşça dolar
Floresan kap işareti (fluorescent cap sign): Kistik genişlemiş boşlukta plazma ve eritrositler ayrışır, üst tabakadaki plazma floresan kontrast madde ile birlikte üst kısımda birikir ve alt yarısı hipofloresan, üst yarısı hiperfloresan kap benzeri bir patern oluşturur. Bu bulgu bu hastalık için karakteristiktir.
Geç floresan sızıntısı az: Kapiller hemanjiyomdan (VHL hastalığı) farklı olarak, geç dönemde bile floresan sızıntısı azdır.

OCT ve OCT-A Bulguları

Optik koherens tomografide (OCT), retina iç katmanlarından çıkıntı yapan kistik, kabarık, yüksek yansıtıcı bir kitle olarak görülür. OCT anjiyografide (OCT-A) ise iç kan akımı zayıftır ve düşük akımlı vasküler malformasyon özellikleri doğrulanır.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Retinal kavernöz hemanjiomun kesin oluşum mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Embriyonik dönemde vasküler gelişim anomalisi, yani venöz sistemin lokal hamartomatöz değişikliğinin neden olduğu düşünülmektedir. Sporadik vakalar için çevresel risk faktörleri şu anda tanımlanmamıştır.

Ailesel vakalarda (otozomal dominant kalıtım), serebral kavernöz malformasyon (CCM) ile ortak bir genetik zemin bulunur. Serebral kavernöz malformasyonun nedensel genleri olarak aşağıdaki üç gen tanımlanmış olup, oküler lezyonları da içeren sistemik vasküler malformasyonlarla ilişkileri bildirilmiştir¹⁾.

Gen	Diğer Adı	Kodlanan Protein	Ana İşlev
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Hücre adezyonu ve vasküler endotel homeostazı
CCM2	MGC4607	Malcavernin	CCM1’e bağlanma ve sinyal iletimi
CCM3	PDCD10	Programmed cell death 10	Apoptotik ve vasküler geçirgenlik kontrolü

Bu gen mutasyonları, vasküler endotel hücrelerinin hücre adezyonu, sinyal iletimi ve geçirgenlik kontrolünde rol oynar ve venöz dilatasyon ile damar duvarında zayıflamaya yol açar²⁾.

Epidemiyoloji

Kesin insidans verileri sınırlı olmakla birlikte, retinal kavernöz hemanjiyom nadir bir hastalık olarak kabul edilir³⁾. Serebral kavernöz hemanjiyomun popülasyon bazlı prevalansı %0.1-0.5 olarak tahmin edilmektedir, ancak oküler tutulumu olan oran daha da düşüktür. Sık görülen yaş ve cinsiyet farkına dair net veri yoktur. Ailesel vakalar nadirdir, ancak beyin, deri ve karaciğer hemanjiyomları ile birlikte görülen birkaç aile rapor edilmiştir.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Retinal kavernöz hemanjiyomun floresein anjiyografi venöz fazı (plazma-eritrosit ayrışması ve floresan cap işareti)

Floresein anjiyografinin venöz fazında, kontrast madde kitle içinde yavaşça dolar ve pul pul, üzüm salkımı şeklinde bir dolum paterni ile birlikte kistlerin üst kısmında yüksek floresanslı bir cap şeklinde birikim (fluorescent cap sign) görülür. Bu, metnin «4. Tanı ve Test Yöntemleri» bölümünde ele alınan floresein anjiyografideki fluorescent cap sign ve plazma-eritrosit ayrışmasına karşılık gelir.

Klinik Tanı

Tanı esas olarak karakteristik fundus bulguları (üzüm salkımı benzeri çok kistik koyu kırmızı kitle) ve floresein anjiyografi bulgularına (fluorescent cap sign, az floresan sızıntılı venöz dolum paterni) dayanır. Tipik vakalarda biyopsi gerekmez ve klinik tanı mümkündür.

Başlıca Testler

Fundus muayenesi: Üzüm salkımı benzeri çok kistik koyu kırmızı kitlenin doğrulanması
Floresein anjiyografi (FA): Fluorescent cap sign ve venöz dolum paterninin doğrulanması. Ayırıcı tanıda en faydalı yöntem
Optik Koherens Tomografi (OCT): Kistik kabarık hiperreflektif kitle, iç hiporeflektif boşluk doğrulaması. Fibrovasküler membran değerlendirmesi
Ultrasonografi (B-mod): İntraoküler kitlenin doğrulanması, koroidal tümörden ayırım
Kontrastlı MRG (Beyin): Ailesel olgularda zorunludur. Serebral kavernöz anjiyom varlığını kontrol edin
Genetik test: Ailesel olgularda CCM1 (KRIT1), CCM2, CCM3 gen mutasyonları araştırılır

Q Beyindeki anjiyomla ilişkili mi?

Ailesel (otozomal dominant) retinal kavernöz anjiyomda, serebral kavernöz anjiyom (CCM) ile genetik ilişki vardır. CCM1, CCM2 ve CCM3 gen mutasyonları ortak nedendir ve retina, beyin, deri ve karaciğerde multipl vasküler malformasyonlara yol açar. Ailesel olgularda beyin kontrastlı MRG zorunludur; keşfedilmemiş beyin lezyonlarını (epilepsi veya beyin kanamasına neden olabilir) dışlamak önemlidir. Sporadik olgularda beyin lezyonlarıyla ilişki gösterilmemiştir.

Ayırıcı Tanı

Retinal kavernöz anjiyomun en önemli ayırıcı tanısı retinal kapiller hemanjiyomdur (VHL hastalığı). Floresein anjiyografi bulguları iki hastalığı ayırt etmede en önemli noktadır.

Hastalık	Fundus Bulguları	FA Bulguları	Sistemik Komplikasyonlar	Tedavi
Retinal Kavernöz Anjiyom	Multikistik koyu kırmızı kitle (üzüm salkımı benzeri)	Yavaş venöz dolum, floresan cap işareti, az sızıntı	CCM (ailesel)	Genellikle takip
Retinal kapiller hemanjiyom (VHL hastalığı)	Turuncu-kırmızı yarı saydam tümör + genişlemiş giren ve çıkan damarlar	Arteriyel fazda hızlı dolum, yoğun floresan sızıntısı	VHL tümörleri (renal hücreli karsinom vb.)	Lazer, cerrahi, anti-VEGF
Coats hastalığı	Eksüdatif retina dekolmanı, kapiller anevrizma	Kapiller anevrizmadan yoğun sızıntı	Yok (çoğunlukla çocuklar)	Lazer, cerrahi
Retinal vasküler proliferatif tümör	Periferik sarı-beyaz kitle	Kademeli dolum ve sızıntı	Yok	Lazer, PDT

Q Retinal kapiller hemanjiyomdan (VHL hastalığı) farkı nedir?

Her iki hastalık da retinal vasküler lezyonlardır, ancak floresein anjiyografi bulguları ile net bir şekilde ayırt edilebilir. Retinal kapiller hemanjiyomda (VHL hastalığı), genişlemiş afferent ve efferent damarlarla birlikte turuncu-kırmızı tümör karakteristiktir ve FA’da arteriyel fazdan itibaren hızla dolar ve yoğun floresein sızıntısı görülür. Buna karşılık, retinal kavernöz hemanjiyom, venöz dolum fazında yavaş dolum ve floresan cap işareti ile karakterizedir ve geç dönemde bile floresein sızıntısı azdır. Fundus muayenesinde retinal kavernöz hemanjiyom, üzüm salkımı benzeri multiloküle koyu kırmızı kitle olarak görülür ve ayırım genellikle mümkündür.

5. Standart tedavi

Temel prensip: Genellikle tedavi gerekmez

Retinal kavernöz hemanjiyom ilerleyici değildir ve genellikle tedavi gerektirmez. Lezyon üzerinde fibrovasküler membran oluşabilir ve traksiyona bağlı eksüdasyon veya kanamaya neden olabilir. Asemptomatik ve komplikasyonsuz olgularda düzenli fundus muayenesi ile takip yapılır.

Takip stratejisi

3-6 ayda bir düzenli fundus muayenesi
OCT ile fibrovasküler membran ve retinal traksiyon değerlendirmesi
Ailesel olgularda düzenli kontrastlı beyin MRG takibi

Tedavi endikasyonları

Aşağıdaki komplikasyonlar geliştiğinde tedavi düşünülür.

Vitrektomi: Fibrovasküler membrana bağlı traksiyonel retina dekolmanı veya traksiyona eşlik eden vitreus kanaması durumunda vitrektomi düşünülür. Düşük akımlı bir vasküler malformasyon olduğu için intraoperatif ve postoperatif kanama riski genel retina cerrahisi ile benzerdir. Cerrahi sonuçlar çoğunlukla olgu sunumları düzeyindedir ve büyük ölçekli kanıtlar sınırlıdır⁴⁾.

Lazer fotokoagülasyon: Düşük akımlı vasküler malformasyon olması nedeniyle fotokoagülasyona yanıt zayıftır. Şu anda aktif olarak önerilmemektedir.

Sistemik yönetim (ailesel vakalar)

Ailesel vakalarda, göz lezyonlarının yönetiminin yanı sıra serebral kavernöz anjiyom için nörolojik yönetim de önemlidir. Beyin lezyonları için, asemptomatik ise takip temeldir, ancak epileptik nöbet veya nörolojik semptomlar ortaya çıkarsa ilaç tedavisi veya cerrahi müdahale düşünülür⁵⁾.

Q Retinal kavernöz anjiyom tedavi gerektirir mi?

Genellikle tedavi gerektirmez. Progresif olmayan bir vasküler malformasyondur ve asemptomatik vakalarda düzenli fundus muayenesi ile takip temel yaklaşımdır. Sadece fibroproliferatif membranın traksiyonel komplikasyonları (traksiyonel retina dekolmanı, vitreus hemorajisi) geliştiğinde vitrektomi cerrahisi endikedir. Lazer fotokoagülasyon düşük akım nedeniyle etkili değildir ve genellikle yapılmaz. Ailesel vakalarda oftalmolojik takibe ek olarak serebral anjiyomun sistemik yönetimi gereklidir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması

Vasküler malformasyon olarak sınıflandırılması

Retinal kavernöz anjiyom bir tümör değil, vasküler malformasyondur. Vasküler endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve interstisyel hücrelerden oluşan bir vasküler kitle olup, tek bir hücrenin proliferasyonu (tümöral büyüme) olmaması temel özelliğidir. ISSVA (Uluslararası Vasküler Anomali Çalışmaları Derneği) 2018 revizyon sınıflamasında düşük akımlı venöz malformasyon (venous malformation) olarak sınıflandırılır ve arteriyovenöz malformasyondan (yüksek akım) ayrılır⁶⁾.

Herediter CCM’nin moleküler mekanizması

Ailesel (otozomal dominant) vakalarda, CCM genlerindeki fonksiyon kaybı mutasyonları merkezi rol oynar. CCM1 (KRIT1), hücreler arası adezyonda rol oynayan integrin yolunu düzenler. CCM2 (malcavernin), CCM1 için bir iskele proteini olarak işlev görür. CCM3 (PDCD10), apoptoz ve vasküler geçirgenliğin düzenlenmesinde rol oynar²⁾. Bu mutasyonlar, vasküler endotel hücrelerinde hücreler arası adezyonun bozulmasına, endotelyal-mezenkimal geçişe (endothelial-to-mesenchymal transition), vazodilatasyona ve geçirgenlik artışına yol açar.

Sporadik vakalarda oluşum mekanizması

Sporadik (kalıtsal olmayan) vakalarda, somatik mutasyonların (somatic mutation) lokal vasküler gelişim anormalliğine neden olduğu düşünülmektedir. Embriyonik dönemde retinal vaskülogenez sırasındaki bir anormalliğin, üzüm salkımı benzeri multikistik venöz dilatasyonlar oluşturduğu varsayılmaktadır, ancak ayrıntılı mekanizma büyük ölçüde bilinmemektedir.

Düşük akımın fizyolojik önemi

Düşük akımlı venöz vasküler malformasyon olması, bu hastalığın klinik özelliklerini belirler. Düşük kan akımı nedeniyle aşağıdaki özellikler ortaya çıkar:

Arteriyel fazda kontrastlanma olmaması ve venöz dolum fazında yavaş dolum
Lümende plazma ve eritrosit ayrışması (floresan cap sign’in nedeni)
Geç dönemde floresan sızıntısı azdır
Lazer fotokoagülasyona yanıt azdır

Fibröz proliferatif membran oluşumu

Vasküler malformasyonun yüzeyinde (vitreus tarafında) gliotik cap veya fibröz proliferatif membran oluşabilir. Bu membranın kasılması traksiyonel retina dekolmanına veya vitreus kanamasına neden olabilir. Fibröz proliferatif membran neoplastik değildir, sekonder reaktif proliferasyondur.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler

CCM Gen Mutasyonları ve İlaç Tedavisi

CCM gen mutasyonlarının neden olduğu moleküler mekanizmaların aydınlatılması ilerlemektedir. Hayvan deneylerinde Rho/ROCK sinyal yolu inhibitörleri ve PI3K/Akt/mTOR yolu inhibitörleri serebral kavernöz anjiyom modellerinde umut verici sonuçlar göstermiştir⁷⁾. Oküler lezyonlara uygulanması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Genetik Tanıda İlerlemeler

Yeni nesil dizileme (NGS) ile çoklu gen panel testi yaygınlaşmış ve ailesel vakaların kesin tanısı, taşıyıcı tanısı ve ailelere genetik danışmanlık verilmesinde kullanılmaktadır. CCM gen mutasyonlarının patojenik varyantlarının yorumlanması da birikmektedir¹⁾.

Oküler Müdahalelerin Sonuçları

Traksiyonel komplikasyonların vitrektomi ile yönetimi konusunda vaka raporları ve vaka serileri düzeyinde literatür birikmektedir^4,8). Büyük ölçekli randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır ve gelecekte prospektif çalışmalar beklenmektedir.

8. Kaynaklar

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.