Hemangioma kavernosa retina

Hemangioma kavernosa retina adalah malformasi vaskular akibat vena melebar dengan aliran rendah, bukan tumor sejati, melainkan diklasifikasikan sebagai malformasi vena menurut klasifikasi ISSVA.
Biasanya non-herediter, unilateral, non-progresif, terjadi di retina perifer, dengan gambaran fundus berupa massa multikistik merah gelap seperti tandan anggur (cluster of grapes).
Pada kasus herediter dominan autosomal, dapat disertai malformasi kulit, sistem saraf pusat (hemangioma kavernosa serebral), dan hemangioma hati, dengan mutasi gen CCM1/CCM2/CCM3.
Pada angiografi fluorescein, pengisian lambat pada fase pengisian vena dan pemisahan plasma-sel darah merah menghasilkan tanda fluorescent cap sign yang khas untuk diagnosis.
Kasus asimtomatik tidak memerlukan terapi, cukup observasi. Bila terjadi komplikasi (traksi membran fibrovaskular, perdarahan), pertimbangkan vitrektomi.
Pada kasus familial, MRI otak wajib dilakukan untuk menyingkirkan hemangioma kavernosa serebral.

1. Apa itu hemangioma kavernosa retina

Hemangioma kavernosa retina (retinal cavernous hemangioma) adalah malformasi vaskular retina yang terdiri dari kumpulan vena melebar dengan aliran rendah. Biasanya non-herediter, unilateral, non-progresif, dan terjadi soliter di retina perifer. Telah dilaporkan kasus dengan keterlibatan diskus optikus atau makula, serta kasus herediter dominan yang disertai malformasi kulit, saraf pusat, dan hati.

Penyakit ini bukan tumor sejati, melainkan diklasifikasikan sebagai malformasi vaskular. Ini adalah agregat vaskular yang terdiri dari sel endotel, sel otot polos, dan sel stroma, bukan proliferasi sel tunggal. Menurut klasifikasi International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), ini termasuk malformasi vena aliran rendah (venous malformation), dan juga merupakan penyakit yang tercakup dalam pedoman penanganan hemangioma dan malformasi vaskular.

Perbandingan antara kasus sporadis dan familial

Sporadis (paling sering)

Pola pewarisan: Non-herediter (sporadis)

Distribusi lesi: Unilateral, retina perifer

Perjalanan klinis: Biasanya non-progresif, asimtomatik

Komplikasi sistemik: Tidak ada

Familial (autosomal dominan)

Pola pewarisan: Autosomal dominan

Distribusi lesi: Unilateral atau bilateral, multipel

Perjalanan klinis: Dapat disertai komplikasi otak, kulit, hati

Komplikasi sistemik: Kavernoma serebral (CCM), hemangioma kulit, hemangioma hati

2. Gejala utama dan temuan klinis

Tampilan fundus seperti tandan anggur pada hemangioma kavernosa retina (foto fundus)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Foto fundus mata kanan menunjukkan massa kuning-putih tidak homogen yang menonjol seperti kubah dari permukaan retina, dengan penampilan multikistik seperti tandan anggur (cluster of grapes). Sesuai dengan temuan fundus seperti tandan anggur yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Jika lesi terbatas pada area perifer, biasanya tidak bergejala dan sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan fundus. Pada kasus di mana lesi meluas ke papil saraf optik atau makula, dapat terjadi gangguan penglihatan dan defek lapang pandang. Jika membran fibrosa proliferatif terbentuk di atas tumor dan menyebabkan eksudasi atau perdarahan akibat traksi, dampak pada fungsi penglihatan menjadi nyata.

Tanpa gejala: Lesi perifer hampir tidak mempengaruhi fungsi penglihatan
Penurunan visus: Akibat lesi pada papil saraf optik/makula atau komplikasi traksi
Defek lapang pandang: Gangguan lapang pandang yang sesuai dengan lokasi lesi
Perdarahan vitreus: Dapat terjadi akibat traksi membran fibrosa proliferatif

Temuan Fundus

Temuan fundus adalah yang paling penting dalam diagnosis penyakit ini. Temuan karakteristik ditunjukkan di bawah ini.

Tampilan seperti cluster of grapes (anggur): Tumor multikistik merah gelap akibat kumpulan varises vena yang melebar seperti kista
Tutup fibrosa (gliotic cap): Kadang-kadang disertai membran fibrosa proliferatif putih di atas tumor
Perdarahan/eksudasi: Beberapa kasus mengalami perdarahan vitreus dan eksudasi akibat traksi

Temuan Angiografi Fluorescein (FA)

Angiografi fluorescein adalah pemeriksaan yang paling berguna untuk diagnosis banding. Temuan karakteristik ditunjukkan di bawah ini.

Pengisian vena lambat: Tidak terisi pada fase arteri, tetapi terisi perlahan pada fase pengisian vena
Tanda tutup fluoresen (fluorescent cap sign): Di dalam rongga kistik yang melebar, plasma dan sel darah merah terpisah, dan komponen plasma di lapisan atas menumpuk bersama agen kontras fluoresen, menghasilkan pola seperti tutup dengan hipofluoresensi di bagian bawah dan hiperfluoresensi di bagian atas. Ini adalah temuan karakteristik penyakit ini.
Kebocoran fluoresen akhir minimal: Berbeda dengan hemangioblastoma (penyakit VHL), kebocoran fluoresen sedikit bahkan pada fase akhir.

Temuan OCT dan OCT-A

Pada tomografi koherensi optik (OCT), lesi tampak sebagai massa hiperreflektif menonjol seperti kista yang muncul dari lapisan retina dalam. Pada angiografi tomografi koherensi optik (OCT-A), aliran darah internal lesi buruk, mengonfirmasi karakteristiknya sebagai malformasi vaskular aliran rendah.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme pasti terjadinya hemangioma kavernosa retina belum sepenuhnya dipahami. Diperkirakan penyebabnya adalah kelainan perkembangan pembuluh darah pada masa embrio, yaitu perubahan hamartomatous lokal pada sistem vena. Faktor risiko lingkungan untuk kasus sporadis belum teridentifikasi saat ini.

Pada kasus familial (warisan autosomal dominan), terdapat latar belakang genetik yang sama dengan malformasi kavernosa serebral (CCM). Tiga gen penyebab malformasi kavernosa serebral telah diidentifikasi, dan dilaporkan terkait dengan malformasi vaskular sistemik termasuk lesi mata¹⁾.

Gen	Nama lain	Protein yang dikode	Fungsi utama
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Adhesi sel dan homeostasis endotel vaskular
CCM2	MGC4607	Malcavernin	Pengikatan dengan CCM1 dan transduksi sinyal
CCM3	PDCD10	Programmed cell death 10	Regulasi apoptosis dan permeabilitas vaskular

Mutasi gen ini terlibat dalam adhesi sel endotel vaskular, transduksi sinyal, dan regulasi permeabilitas, menyebabkan dilatasi vena dan kelemahan dinding pembuluh darah²⁾.

Epidemiologi

Data insidensi yang akurat terbatas, namun kavernoma retina dianggap sebagai penyakit langka³⁾. Prevalensi kavernoma serebral berbasis populasi adalah 0,1-0,5%, namun proporsi dengan lesi mata lebih kecil. Data mengenai usia dan jenis kelamin yang paling sering terkena masih kurang. Kasus familial jarang, namun beberapa keluarga dengan kombinasi hemangioma serebral, kulit, dan hati telah dilaporkan.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Angiografi fluorescein fase vena kavernoma retina (pemisahan plasma-sel darah merah dan tanda tutup fluoresen)

Pada fase vena angiografi fluorescein, tumor terisi perlahan dengan agen kontras fluoresen, dengan pola pengisian seperti serpihan atau tandan anggur, dan akumulasi seperti tutup hiperfluoresen (tanda tutup fluoresen) di bagian atas kista. Ini sesuai dengan tanda tutup fluoresen dan pemisahan plasma-sel darah merah yang dibahas di bagian “4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”.

Diagnosis Klinis

Diagnosis terutama didasarkan pada temuan fundus yang khas (massa multikistik merah gelap seperti tandan anggur) dan temuan angiografi fluorescein (tanda tutup fluoresen, pola pengisian vena dengan kebocoran fluoresen minimal). Pada kasus tipikal, biopsi tidak diperlukan dan diagnosis klinis dapat ditegakkan.

Pemeriksaan Utama

Pemeriksaan fundus: Konfirmasi massa multikistik merah gelap seperti tandan anggur
Angiografi fluorescein (FA): Konfirmasi tanda tutup fluoresen dan pola pengisian vena. Paling berguna untuk diagnosis banding
Optical Coherence Tomography (OCT): Konfirmasi massa hiperreflektif seperti kista, rongga hiporeflektif internal. Evaluasi membran fibrovaskular.
Ultrasonografi (B-mode): Konfirmasi massa intraokular, diferensiasi dari tumor koroid.
MRI kontras (otak): Wajib pada kasus familial. Memeriksa adanya kavernoma serebral.
Tes genetik: Pada kasus familial, cari mutasi gen CCM1 (KRIT1), CCM2, dan CCM3.

Q Apakah ada hubungan dengan angioma otak?

Pada kavernoma retina familial (autosomal dominan), terdapat hubungan genetik dengan kavernoma serebral (CCM). Mutasi gen CCM1, CCM2, dan CCM3 merupakan penyebab bersama, menyebabkan malformasi vaskular multipel di retina, otak, kulit, dan hati. Pada kasus familial, MRI otak dengan kontras wajib dilakukan untuk menyingkirkan lesi otak yang tidak terdeteksi (dapat menyebabkan epilepsi atau perdarahan otak). Pada kasus sporadik, tidak terbukti hubungan dengan lesi otak.

Diagnosis Banding

Diagnosis banding terpenting untuk kavernoma retina adalah hemangioblastoma retina (penyakit VHL). Temuan angiografi fluorescein merupakan poin terpenting untuk membedakan kedua penyakit.

Penyakit	Temuan Fundus	Temuan FA	Komplikasi Sistemik	Terapi
Kavernoma Retina	Massa merah gelap multilobular (seperti buah anggur)	Pengisian vena lambat, tanda fluorescent cap, sedikit kebocoran	CCM (familial)	Biasanya observasi
Hemangioma kapiler retina (Penyakit VHL)	Tumor semi-transparan oranye-merah dengan pembuluh darah aferen dan eferen yang melebar	Pengisian cepat pada fase arteri, kebocoran fluorescein yang kuat	Tumor VHL (misalnya karsinoma sel ginjal)	Laser - operasi - anti-VEGF
Penyakit Coats	Ablasio retina eksudatif, aneurisma kapiler	Kebocoran kuat dari aneurisma kapiler	Tidak ada (sering pada anak-anak)	Laser - operasi
Tumor proliferatif vaskular retina	Massa putih-kekuningan di perifer	Pengisian progresif, kebocoran	Tidak ada	Laser - PDT

Q Apa perbedaan antara hemangioblastoma retina (penyakit VHL)?

Kedua penyakit merupakan lesi vaskular retina, tetapi dapat dibedakan dengan jelas melalui angiografi fluorescein. Pada hemangioblastoma retina (penyakit VHL), terdapat tumor merah-oranye dengan pembuluh darah aferen dan eferen yang melebar, dan pada FA terisi cepat dari fase arteri dengan kebocoran fluorescein yang kuat. Sebaliknya, hemangioma kavernosa retina ditandai dengan pengisian lambat pada fase vena dan tanda fluorescent cap, dengan kebocoran fluorescein yang minimal bahkan pada fase akhir. Pada pemeriksaan fundus, hemangioma kavernosa retina tampak sebagai massa merah gelap multilokular seperti tandan anggur, dan biasanya dapat dibedakan.

5. Terapi standar

Prinsip dasar: biasanya tidak memerlukan pengobatan

Hemangioma kavernosa retina bersifat non-progresif dan biasanya tidak memerlukan pengobatan. Membran fibrovaskular dapat terbentuk di atas lesi, yang dapat menyebabkan eksudasi atau perdarahan akibat traksi. Pada kasus tanpa gejala atau komplikasi, dilakukan observasi berkala dengan pemeriksaan fundus.

Kebijakan follow-up

Pemeriksaan fundus rutin setiap 3-6 bulan
Evaluasi membran fibrovaskular dan traksi retina dengan OCT
Pada kasus familial, follow-up rutin dengan MRI otak kontras

Indikasi terapi

Terapi dipertimbangkan jika terjadi komplikasi berikut.

Vitrektomi: Jika terjadi ablasi retina traksional atau perdarahan vitreus akibat membran fibrovaskular, vitrektomi dipertimbangkan. Karena merupakan malformasi vaskular aliran rendah, risiko perdarahan intraoperatif dan pascaoperasi setara dengan operasi retina umum. Sebagian besar literatur berupa laporan kasus, dan bukti skala besar terbatas⁴⁾.

Fotokoagulasi laser: Karena merupakan malformasi vaskular aliran rendah, respons terhadap fotokoagulasi buruk. Saat ini tidak direkomendasikan secara aktif.

Manajemen sistemik (kasus familial)

Pada kasus familial, selain penanganan lesi mata, manajemen neurologis untuk kavernoma serebral sangat penting. Untuk lesi otak, jika tanpa gejala, observasi adalah dasar, tetapi jika muncul kejang atau gejala neurologis, pertimbangkan terapi obat atau intervensi bedah⁵⁾.

Q Apakah kavernoma retina perlu diobati?

Biasanya tidak memerlukan pengobatan. Ini adalah malformasi vaskular non-progresif, dan pada kasus tanpa gejala, observasi berkala dengan pemeriksaan fundus adalah kebijakan dasar. Hanya jika terjadi komplikasi traksi akibat membran fibroproliferatif (ablasio retina traksional, perdarahan vitreus) maka vitrektomi diindikasikan. Fotokoagulasi laser tidak efektif karena aliran rendah dan umumnya tidak dilakukan. Pada kasus familial, selain follow-up oftalmologi, diperlukan manajemen sistemik untuk kavernoma serebral.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Klasifikasi sebagai malformasi vaskular

Kavernoma retina bukanlah tumor melainkan malformasi vaskular. Ini adalah agregat pembuluh darah yang terdiri dari sel endotel vaskular, sel otot polos, dan sel interstisial, dan bukan proliferasi sel tunggal (proliferasi neoplastik), yang merupakan karakteristik esensial. Dalam klasifikasi revisi ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) tahun 2018, ini diklasifikasikan sebagai malformasi vena aliran rendah (venous malformation), dan dibedakan dari malformasi arteriovenosa (aliran tinggi)⁶⁾.

Mekanisme molekuler CCM herediter

Pada kasus familial (dominans autosomal), mutasi kehilangan fungsi pada gen CCM memainkan peran sentral. CCM1 (KRIT1) mengatur jalur integrin yang terlibat dalam adhesi antar sel, CCM2 (malcavernin) berfungsi sebagai protein perancah untuk CCM1. CCM3 (PDCD10) terlibat dalam regulasi apoptosis dan permeabilitas vaskular²⁾. Mutasi ini menyebabkan kerusakan adhesi antar sel endotel vaskular → transisi endotel-ke-mesenkim (endothelial-to-mesenchymal transition) → dilatasi vaskular dan peningkatan permeabilitas.

Mekanisme terjadinya pada kasus sporadik

Pada kasus sporadik (non-herediter), diduga terdapat kelainan perkembangan vaskular lokal akibat mutasi somatik (somatic mutation). Kelainan selama proses angiogenesis retina embrionik diyakini membentuk dilatasi vena multikistik seperti cluster of grapes, namun mekanisme detailnya masih belum banyak diketahui.

Signifikansi fisiologis aliran rendah

Menjadi malformasi vaskular vena aliran rendah menentukan karakteristik klinis penyakit ini. Karena aliran darah rendah, timbul karakteristik berikut:

Tidak ada pengisian kontras pada fase arteri, pengisian lambat pada fase pengisian vena
Pemisahan plasma dan sel darah merah di dalam lumen (penyebab tanda fluorescent cap)
Kebocoran fluoresensi yang buruk pada fase akhir
Respons yang buruk terhadap fotokoagulasi laser

Pembentukan membran fibroproliferatif

Pada permukaan malformasi vaskular (sisi vitreus) dapat terbentuk gliotic cap atau membran fibroproliferatif. Kontraksi membran ini dapat menyebabkan ablasi retina traksional atau perdarahan vitreus. Membran fibroproliferatif bersifat non-neoplastik, merupakan proliferasi reaktif sekunder.

7. Penelitian terkini dan prospek masa depan

Mutasi gen CCM dan terapi obat

Pemahaman tentang mekanisme molekuler akibat mutasi gen CCM semakin berkembang. Pada percobaan hewan, inhibitor sinyal Rho/ROCK dan inhibitor jalur PI3K/Akt/mTOR menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model kavernoma serebral ⁷⁾. Penerapannya pada lesi mata memerlukan penelitian lebih lanjut.

Kemajuan dalam diagnosis genetik

Pengujian panel gen multipel dengan sekuensing generasi berikutnya (NGS) semakin meluas, dan digunakan untuk diagnosis definitif kasus familial, diagnosis karier, serta konseling genetik keluarga. Interpretasi varian patogenik mutasi gen CCM juga terus terakumulasi ¹⁾.

Hasil intervensi oftalmologis

Mengenai penanganan komplikasi traksional melalui vitrektomi, literatur berupa laporan kasus dan seri kasus terus terakumulasi ^4,8). Belum ada uji coba acak terkontrol skala besar, dan penelitian prospektif di masa depan diharapkan.

8. Referensi

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.