Hemangioma Cavernoso Retiniano

El hemangioma cavernoso retiniano es una malformación vascular compuesta por venas dilatadas de bajo flujo; estrictamente no es un tumor, sino que se clasifica como una malformación venosa según la clasificación ISSVA.
Generalmente es no hereditario, unilateral, no progresivo y ocurre en la retina periférica; los hallazgos de fondo de ojo se caracterizan por una masa multilobulada de color rojo oscuro similar a un racimo de uvas (cluster of grapes).
En casos autosómicos dominantes, puede asociarse con hemangiomas cutáneos, del sistema nervioso central (malformación cavernosa cerebral) y hepáticos, involucrando mutaciones en los genes CCM1/CCM2/CCM3.
La angiografía fluoresceínica muestra un llenado lento durante la fase venosa y un signo de capa fluorescente debido a la separación plasma-eritrocitos, que es una característica diagnóstica.
Los casos asintomáticos no requieren tratamiento y se observan. Se considera vitrectomía cuando ocurren complicaciones (tracción por membrana fibrovascular, hemorragia).
En casos familiares, es obligatoria una resonancia magnética cerebral con contraste para descartar malformación cavernosa cerebral.

1. ¿Qué es el Hemangioma Cavernoso Retiniano?

El hemangioma cavernoso retiniano (retinal cavernous hemangioma) es una malformación vascular de la retina formada por un cúmulo de venas dilatadas de bajo flujo. Generalmente es no hereditario, unilateral, no progresivo y ocurre esporádicamente en la retina periférica. También se han reportado casos con lesiones en el disco óptico o la mácula, así como formas autosómicas dominantes asociadas con hemangiomas cutáneos, del sistema nervioso central y hepáticos.

Estrictamente, esta condición no es un tumor sino que se clasifica como una malformación vascular. Es un conglomerado de vasos sanguíneos compuesto por células endoteliales vasculares, células de músculo liso y células estromales, y no es una proliferación de un solo tipo celular. Según la clasificación de la Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares (ISSVA), se categoriza como una malformación venosa de bajo flujo y también es una enfermedad objetivo en las guías para el manejo de hemangiomas y malformaciones vasculares.

Comparación entre formas esporádica y familiar

Esporádica (más común)

Herencia: No hereditaria (esporádica)

Distribución de lesiones: Unilateral, retina periférica

Curso clínico: Generalmente no progresivo, asintomático

Complicaciones sistémicas: Ninguna

Familiar (autosómica dominante)

Herencia: Autosómica dominante

Distribución de lesiones: Unilateral o bilateral, múltiple

Curso clínico: Puede presentar complicaciones cerebrales, cutáneas y hepáticas

Complicaciones sistémicas: Malformación cavernosa cerebral (CCM), hemangioma cutáneo, hemangioma hepático

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Aspecto de fondo de ojo en racimo de uvas del hemangioma cavernoso retiniano (fotografía de fondo de ojo)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Fotografía de fondo de ojo derecho que muestra una masa abultada de color blanco amarillento no homogénea que sobresale en forma de cúpula desde la superficie retiniana, con una apariencia multiloculada similar a un racimo de uvas. Corresponde al hallazgo de fondo de ojo en racimo de uvas tratado en la sección “2. Principales síntomas y hallazgos clínicos.”

Síntomas subjetivos

Cuando la lesión se limita a la periferia, generalmente es asintomática y a menudo se descubre incidentalmente durante el examen de fondo de ojo. Si la lesión se extiende al disco óptico o la mácula, pueden producirse alteraciones visuales y defectos del campo visual. Cuando se forma una membrana fibrovascular sobre el tumor y causa exudación o hemorragia por tracción, el impacto en la función visual se hace evidente.

Asintomático: Las lesiones periféricas tienen poco efecto sobre la función visual
Disminución de la agudeza visual: Debido a lesiones del disco óptico o la mácula, o complicaciones traccionales
Defecto del campo visual: Pérdida del campo visual correspondiente al sitio de la lesión
Hemorragia vítrea: Puede ocurrir debido a la tracción de la membrana fibrovascular

Hallazgos de fondo de ojo

Los hallazgos de fondo de ojo son los más importantes para el diagnóstico de esta enfermedad. A continuación se muestran los hallazgos característicos.

Aspecto de racimo de uvas: Masa multilobulada de color rojo oscuro formada por un grupo de aneurismas venosos dilatados quísticamente
Cápsula fibrosa (casquete gliótico): Puede estar acompañada de una membrana fibrovascular blanca sobre el tumor
Hemorragia y exudación: Algunos casos presentan hemorragia vítrea o exudación debido a la tracción

Hallazgos de angiografía fluoresceínica (FA)

La angiografía fluoresceínica es la exploración más útil para el diagnóstico diferencial. A continuación se muestran los hallazgos característicos.

Llenado venoso lento: No se visualiza en la fase arterial, sino que se llena lentamente durante la fase de llenado venoso
Signo del casquete fluorescente: El plasma y los glóbulos rojos se separan dentro de la cavidad dilatada quística, y la capa superior de plasma se acumula con el colorante fluoresceínico, creando un patrón de casquete con hipofluorescencia en la mitad inferior e hiperfluorescencia en la mitad superior. Este es un hallazgo característico de esta enfermedad.
Mínima fuga tardía: A diferencia del hemangioma capilar (enfermedad de VHL), la fuga tardía es mínima

Hallazgos en OCT y OCT-A

En la tomografía de coherencia óptica (OCT), se observa como una masa quística, elevada e hiperreflectante que protruye desde las capas internas de la retina. La angiografía por OCT (OCT-A) muestra escaso flujo sanguíneo interno, confirmando sus características como una malformación vascular de bajo flujo.

3. Causas y factores de riesgo

El mecanismo exacto del hemangioma cavernoso retiniano no se comprende completamente. Se cree que es causado por un desarrollo vascular anormal durante el período embrionario, específicamente un cambio hamartomatoso localizado en el sistema venoso. No se han identificado factores de riesgo ambientales para casos esporádicos hasta la fecha.

Los casos familiares (herencia autosómica dominante) comparten un trasfondo genético común con la malformación cavernosa cerebral (CCM). Se han identificado los siguientes tres genes causantes de la malformación cavernosa cerebral, y se ha informado su asociación con malformaciones vasculares sistémicas, incluyendo lesiones oculares¹⁾.

Gen	Alias	Proteína codificada	Función principal
CCM1	KRIT1	Proteína 1 atrapada en interacción con Krev	Adhesión celular y homeostasis endotelial vascular
CCM2	MGC4607	Malcavernina	Unión a CCM1 y transducción de señales
CCM3	PDCD10	Muerte celular programada 10	Regulación de la apoptosis y la permeabilidad vascular

Estas mutaciones genéticas participan en la adhesión celular, la transducción de señales y el control de la permeabilidad de las células endoteliales vasculares, lo que provoca dilatación venosa y debilitamiento de la pared vascular²⁾.

Epidemiología

Los datos precisos de incidencia son limitados, pero el hemangioma cavernoso retiniano se considera una enfermedad rara³⁾. La prevalencia poblacional de las malformaciones cavernosas cerebrales es del 0,1 al 0,5%, pero la proporción con afectación ocular es aún menor. Faltan datos claros sobre la edad de aparición y las diferencias de sexo. Los casos familiares son raros, pero se han notificado varias familias con hemangiomas cerebrales, cutáneos y hepáticos combinados.

4. Diagnóstico y métodos de exploración

Fase venosa de la angiografía fluoresceínica del hemangioma cavernoso retiniano (separación plasma-eritrocitos y signo del casquete fluorescente)

En la fase venosa de la angiografía fluoresceínica, el contraste fluorescente llena lentamente el tumor, mostrando un patrón de relleno escamoso en forma de racimo de uvas, con una acumulación brillante en forma de casquete (signo del casquete fluorescente) en la parte superior del quiste. Esto corresponde al signo del casquete fluorescente y a la separación plasma-eritrocitos en la angiografía fluoresceínica que se trata en la sección “4. Diagnóstico y métodos de exploración”.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos característicos del fondo de ojo (masa multilobulada de color rojo oscuro en forma de racimo de uvas) y los hallazgos de la angiografía fluoresceínica (signo del casquete fluorescente, patrón de relleno venoso con escasa fuga). En los casos típicos, no se requiere biopsia y es posible el diagnóstico clínico.

Principales exploraciones

Examen de fondo de ojo: Confirmación de una masa multilobulada de color rojo oscuro en forma de racimo de uvas
Angiografía fluoresceínica (AF): Confirmación del signo del casquete fluorescente y del patrón de relleno venoso. La más útil para el diagnóstico diferencial.
Tomografía de coherencia óptica (OCT): Confirma una masa hiperreflectiva elevada quística y cavidades hiporreflectivas internas. Evalúa la membrana fibrovascular.
Ecografía (modo B): Confirma la masa intraocular y diferencia de tumores coroideos.
RMN con contraste (cerebral): Esencial en casos familiares. Verifica la presencia de cavernomas cerebrales.
Prueba genética: En casos familiares, busca mutaciones en los genes CCM1 (KRIT1), CCM2 y CCM3.

Q ¿Tiene relación con los hemangiomas cerebrales?

En el hemangioma cavernoso retiniano familiar (autosómico dominante), existe una asociación genética con el cavernoma cerebral (CCM). Las mutaciones en los genes CCM1, CCM2 y CCM3 son causas comunes, produciendo malformaciones vasculares múltiples en retina, cerebro, piel e hígado. En casos familiares, la RMN cerebral con contraste es esencial para descartar lesiones cerebrales no detectadas (que pueden causar epilepsia o hemorragia cerebral). En casos esporádicos, no se ha demostrado asociación con lesiones cerebrales.

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial más importante del hemangioma cavernoso retiniano es el hemangioma capilar retiniano (enfermedad de VHL). Los hallazgos de la angiografía fluoresceínica son el punto clave para distinguir ambas enfermedades.

Enfermedad	Hallazgos de fondo de ojo	Hallazgos en AF	Complicaciones sistémicas	Tratamiento
Hemangioma cavernoso retiniano	Masa multilobulada rojo oscuro (en racimo de uvas)	Llenado venoso lento, signo de la capa fluorescente, escasa fuga	CCM (familiar)	Generalmente observación
Hemangioma capilar retiniano (enfermedad de VHL)	Tumor semitransparente anaranjado-rojizo + vasos aferentes y eferentes dilatados	Llenado rápido en fase arterial, fuga intensa de fluoresceína	Tumores VHL (carcinoma de células renales, etc.)	Láser, cirugía, anti-VEGF
Enfermedad de Coats	Desprendimiento exudativo de retina, aneurismas capilares	Fuga intensa desde aneurismas capilares	Ninguno (frecuente en niños)	Láser, cirugía
Tumor vasoproliferativo retiniano	Masa blanco-amarillenta periférica	Llenado y fuga progresivos	Ninguno	Láser, PDT

Q ¿Cuál es la diferencia con el hemangioma capilar retiniano (enfermedad de VHL)?

Ambas enfermedades son lesiones vasculares de la retina, pero se pueden distinguir claramente mediante angiografía fluoresceínica. El hemangioma capilar retiniano (enfermedad de VHL) se caracteriza por un tumor anaranjado-rojizo con vasos aferentes y eferentes dilatados, que muestra un llenado rápido desde la fase arterial y una intensa fuga de fluoresceína en la AF. En cambio, el hemangioma cavernoso retiniano se caracteriza por un llenado lento durante la fase de llenado venoso y un signo de capuchón fluorescente, con escasa fuga de fluoresceína incluso en la fase tardía. En el examen de fondo de ojo, el hemangioma cavernoso retiniano aparece como una masa multilocular de color rojo oscuro similar a un racimo de uvas, y la diferenciación suele ser posible.

5. Tratamiento estándar

Política básica: generalmente no requiere tratamiento

El hemangioma cavernoso retiniano no es progresivo y generalmente no requiere tratamiento. Pueden formarse membranas fibroproliferativas sobre la lesión, que pueden causar exudación o hemorragia por tracción. En casos asintomáticos sin complicaciones, se realiza un seguimiento con exámenes de fondo de ojo regulares.

Política de seguimiento

Examen de fondo de ojo regular cada 3 a 6 meses
Evaluación de la membrana fibroproliferativa y la tracción retiniana mediante OCT
Seguimiento regular con resonancia magnética cerebral con contraste en casos familiares

Indicaciones de tratamiento

Se considera tratamiento cuando ocurren las siguientes complicaciones.

Vitrectomía: Se considera vitrectomía cuando se produce desprendimiento de retina traccional debido a la membrana fibroproliferativa o hemorragia vítrea asociada a la tracción. Dado que es una malformación vascular de bajo flujo, el riesgo de sangrado intraoperatorio y postoperatorio se considera similar al de la cirugía retiniana general. La mayoría de los resultados quirúrgicos se basan en informes de casos y falta evidencia a gran escala⁴⁾.

Fotocoagulación con láser: Debido a que es una malformación vascular de bajo flujo, la respuesta a la fotocoagulación es pobre. Actualmente no se recomienda activamente.

Manejo sistémico (casos familiares)

En casos familiares, no solo es importante el manejo de las lesiones oculares, sino también el manejo neurológico de los cavernomas cerebrales. Para las lesiones cerebrales, si son asintomáticas, la observación es la base, pero si aparecen convulsiones o síntomas neurológicos, se debe considerar tratamiento farmacológico o intervención quirúrgica ⁵⁾.

Q ¿El hemangioma cavernoso retiniano requiere tratamiento?

Por lo general, no requiere tratamiento. Es una malformación vascular no progresiva, y en casos asintomáticos, la política básica es el seguimiento mediante exámenes de fondo de ojo regulares. La cirugía vitreorretiniana está indicada solo cuando ocurren complicaciones traccionales (desprendimiento de retina traccional, hemorragia vítrea) debido a membranas fibroproliferativas. La fotocoagulación con láser generalmente no se realiza debido al bajo flujo y la escasa eficacia. En casos familiares, además del seguimiento oftalmológico, es necesario el manejo sistémico de las malformaciones vasculares cerebrales.

6. Fisiopatología y patogenia detallada

Clasificación como malformación vascular

El hemangioma cavernoso retiniano no es un tumor, sino una malformación vascular. Es un conglomerado de vasos compuesto por células endoteliales vasculares, células de músculo liso y células del estroma, y su característica esencial es que no es una proliferación de una sola célula (es decir, proliferación neoplásica). En la clasificación revisada de 2018 de la ISSVA (Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares), se clasifica como una malformación venosa de bajo flujo, distinguiéndose de las malformaciones arteriovenosas (alto flujo) ⁶⁾.

Mecanismos moleculares del CCM hereditario

En los casos familiares (autosómico dominante), las mutaciones con pérdida de función en los genes CCM desempeñan un papel central. CCM1 (KRIT1) regula la vía de las integrinas involucrada en la adhesión intercelular, CCM2 (malcavernina) funciona como proteína de andamiaje para CCM1, y CCM3 (PDCD10) participa en la regulación de la apoptosis y la permeabilidad vascular ²⁾. Estas mutaciones causan la ruptura de la adhesión intercelular de las células endoteliales, lo que lleva a una transición endotelial-mesenquimatosa, vasodilatación y aumento de la permeabilidad.

Patogenia en casos esporádicos

En los casos esporádicos (no hereditarios), se sugiere una anomalía local del desarrollo vascular debida a mutaciones somáticas. Se cree que las anomalías durante el desarrollo vascular retiniano embrionario forman dilataciones venosas multiloculares en forma de racimo de uvas, pero el mecanismo detallado sigue siendo en gran parte desconocido.

Significado fisiológico del bajo flujo

El hecho de ser una malformación venosa de bajo flujo define las características clínicas de esta enfermedad. Debido al bajo flujo sanguíneo, surgen las siguientes características:

Sin realce en la fase arterial, llenado lento en la fase de llenado venoso
Separación de plasma y glóbulos rojos en la luz (causa del signo del casquete fluorescente)
Escasa fuga de fluoresceína en fase tardía
Escasa respuesta a la fotocoagulación con láser

Formación de membrana fibrovascular

En la superficie (lado vítreo) de la malformación vascular, se puede formar un casquete gliótico o una membrana fibrovascular. La contracción de esta membrana puede causar desprendimiento de retina por tracción o hemorragia vítrea. La membrana fibrovascular no es neoplásica sino una proliferación reactiva secundaria.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras

Mutaciones del gen CCM y farmacoterapia

Se está avanzando en la elucidación de los mecanismos moleculares debidos a mutaciones del gen CCM. En experimentos con animales, los inhibidores de la señalización Rho/ROCK y los inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTOR han mostrado resultados prometedores en modelos de malformación cavernosa cerebral ⁷⁾. La aplicación a lesiones oculares requiere más investigación.

Avances en el diagnóstico genético

Las pruebas de panel multigénico mediante secuenciación de próxima generación (NGS) se han generalizado y se utilizan para el diagnóstico definitivo de casos familiares, diagnóstico de portadores y asesoramiento genético familiar. También se está acumulando la interpretación de variantes patogénicas de mutaciones del gen CCM ¹⁾.

Resultados de las intervenciones oftálmicas

En cuanto al manejo de las complicaciones por tracción mediante vitrectomía, se están acumulando informes de casos y series de casos ^4,8). No existen ensayos controlados aleatorizados a gran escala, y se esperan estudios prospectivos futuros.

8. Referencias

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.