Hemangioma cavernoso da retina

O hemangioma cavernoso retiniano é uma malformação vascular de veias dilatadas de baixo fluxo, não sendo estritamente um tumor, mas classificado como malformação venosa pela classificação ISSVA.
Geralmente não hereditário, unilateral, não progressivo, ocorre na retina periférica, com aspecto fundoscópico de massa multicística vermelho-escura em forma de cacho de uvas (cluster of grapes).
Em casos hereditários autossômicos dominantes, pode haver associação com malformações cutâneas, do sistema nervoso central (hemangioma cavernoso cerebral) e hemangiomas hepáticos, com mutações nos genes CCM1/CCM2/CCM3.
Na angiografia fluoresceínica, o preenchimento lento na fase de enchimento venoso e a separação plasma-eritrócitos produzem o sinal fluorescent cap sign, característico para o diagnóstico.
Casos assintomáticos não necessitam de tratamento, apenas observação. Quando ocorrem complicações (tração por membrana fibrovascular, hemorragia), considera-se vitrectomia.
Em casos familiares, a ressonância magnética cerebral é obrigatória para excluir hemangioma cavernoso cerebral.

1. O que é hemangioma cavernoso retiniano

O hemangioma cavernoso retiniano (retinal cavernous hemangioma) é uma malformação vascular retiniana composta por um aglomerado de veias dilatadas de baixo fluxo. Geralmente não hereditário, unilateral, não progressivo, ocorrendo solitariamente na retina periférica. Foram relatados casos envolvendo o disco óptico ou a mácula, e casos hereditários dominantes associados a malformações cutâneas, do sistema nervoso central e hepáticas.

Esta doença não é estritamente um tumor, mas sim classificada como malformação vascular. É um agregado vascular composto por células endoteliais, células musculares lisas e células estromais, não uma proliferação de uma única célula. De acordo com a classificação da International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), é classificada como malformação venosa de baixo fluxo (venous malformation), sendo também uma doença alvo das diretrizes de manejo de hemangiomas e malformações vasculares.

Comparação entre casos esporádicos e familiares

Esporádico (mais comum)

Padrão de herança: Não hereditário (esporádico)

Distribuição das lesões: Unilateral, retina periférica

Curso clínico: Geralmente não progressivo, assintomático

Complicações sistêmicas: Nenhuma

Familiar (autossômico dominante)

Padrão de herança: Autossômico dominante

Distribuição das lesões: Unilateral ou bilateral, múltiplas

Curso clínico: Pode haver complicações cerebrais, cutâneas e hepáticas

Complicações sistêmicas: Cavernoma cerebral (CCM), hemangioma cutâneo, hemangioma hepático

2. Principais sintomas e achados clínicos

Aspecto de fundo de olho em cacho de uvas do hemangioma cavernoso retiniano (foto de fundo de olho)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Fotografia de fundo de olho direito mostrando uma massa amarelo-esbranquiçada heterogênea elevada em forma de cúpula a partir da superfície retiniana, com aparência multicística semelhante a um cacho de uvas (cluster of grapes). Corresponde ao achado de fundo de olho em cacho de uvas discutido na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.

Sintomas subjetivos

Quando a lesão está confinada à região periférica, geralmente é assintomática e frequentemente descoberta incidentalmente durante o exame de fundo de olho. Em casos em que a lesão se estende à cabeça do nervo óptico ou à mácula, podem ocorrer deficiência visual e defeitos de campo visual. Se uma membrana fibrosa proliferativa se formar sobre o tumor e causar exsudação ou hemorragia devido à tração, o impacto na função visual torna-se evidente.

Assintomático: Lesões periféricas têm pouco ou nenhum efeito na função visual
Baixa acuidade visual: Devido a lesão na cabeça do nervo óptico/mácula ou complicações tracionais
Defeito de campo visual: Distúrbio do campo visual correspondente ao local da lesão
Hemorragia vítrea: Pode ocorrer devido à tração da membrana fibrosa proliferativa

Achados de Fundo de Olho

Os achados de fundo de olho são os mais importantes no diagnóstico desta doença. Os achados característicos são mostrados abaixo.

Aspecto de cacho de uvas: Tumor multicístico vermelho escuro devido a um aglomerado de varizes venosas dilatadas semelhantes a cistos
Tampa fibrosa (gliotic cap): Pode ser acompanhada por uma membrana fibrosa proliferativa branca sobre o tumor
Hemorragia/exsudação: Alguns casos apresentam hemorragia vítrea e exsudação devido à tração

Achados de Angiografia Fluoresceínica (FA)

A angiografia fluoresceínica é o exame mais útil para o diagnóstico diferencial. Os achados característicos são mostrados abaixo.

Preenchimento venoso lento: Não é contrastado na fase arterial, mas preenche lentamente na fase de enchimento venoso
Sinal do capuz fluorescente (fluorescent cap sign): Dentro da cavidade cística dilatada, o plasma e as hemácias se separam, e os componentes do plasma na camada superior se acumulam com o agente de contraste fluorescente, resultando em um padrão de capuz com hipofluorescência na metade inferior e hiperfluorescência na metade superior. Este é um achado característico desta doença.
Vazamento fluorescente tardio mínimo: Ao contrário do hemangioblastoma (doença de VHL), o vazamento fluorescente é escasso mesmo nas fases tardias.

Achados de OCT e OCT-A

Na tomografia de coerência óptica (OCT), a lesão aparece como uma massa hiperrefletiva elevada semelhante a um cisto que se projeta das camadas internas da retina. Na angiografia por tomografia de coerência óptica (OCT-A), o fluxo sanguíneo interno é escasso, confirmando suas características como uma malformação vascular de baixo fluxo.

3. Causas e Fatores de Risco

O mecanismo exato de formação do hemangioma cavernoso retiniano não é completamente compreendido. Acredita-se que seja causado por uma anormalidade no desenvolvimento vascular durante o período embrionário, ou seja, uma alteração hamartomatosa local do sistema venoso. Fatores de risco ambientais para casos esporádicos não foram identificados até o momento.

Em casos familiares (herança autossômica dominante), existe um background genético comum com a malformação cavernosa cerebral (CCM). Três genes causadores de malformação cavernosa cerebral foram identificados, e foi relatada sua associação com malformações vasculares sistêmicas incluindo lesões oculares¹⁾.

Gene	Outro nome	Proteína codificada	Função principal
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Adesão celular e homeostase endotelial vascular
CCM2	MGC4607	Malcavernin	Ligação ao CCM1 e transdução de sinal
CCM3	PDCD10	Morte celular programada 10	Regulação da apoptose e permeabilidade vascular

Essas mutações genéticas estão envolvidas na adesão celular endotelial vascular, transdução de sinal e regulação da permeabilidade, levando à dilatação venosa e fragilidade da parede vascular²⁾.

Epidemiologia

Os dados de incidência precisos são limitados, mas o cavernoma retiniano é considerado uma doença rara³⁾. A prevalência populacional do cavernoma cerebral é de 0,1-0,5%, mas a proporção com lesões oculares é ainda menor. Não há dados claros sobre idade ou sexo predominante. Casos familiares são raros, mas várias famílias com combinações de hemangiomas cerebrais, cutâneos e hepáticos foram relatadas.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Angiografia fluoresceínica fase venosa de cavernoma retiniano (separação plasma-eritrócitos e sinal de capuz fluorescente)

Na fase venosa da angiografia fluoresceínica, o tumor preenche-se lentamente com contraste fluorescente, com padrão de preenchimento em flocos ou cacho de uvas, e acúmulo em forma de capuz hiperfluorescente (sinal de capuz fluorescente) no topo do cisto. Isso corresponde ao sinal de capuz fluorescente e à separação plasma-eritrócitos discutidos na seção “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”.

Diagnóstico Clínico

O diagnóstico baseia-se principalmente nos achados fundoscópicos característicos (massa multicística vermelho-escura em forma de cacho de uvas) e nos achados da angiografia fluoresceínica (sinal de capuz fluorescente, padrão de preenchimento venoso com mínimo extravasamento fluorescente). Em casos típicos, a biópsia não é necessária e o diagnóstico clínico é possível.

Exames Principais

Exame de fundo de olho: Confirmação de massa multicística vermelho-escura em forma de cacho de uvas
Angiografia fluoresceínica (AF): Confirmação do sinal de capuz fluorescente e padrão de preenchimento venoso. Mais útil para diagnóstico diferencial
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Confirmação de massa hiperrefletiva cística, cavidade hiporrefletiva interna. Avaliação de membrana fibrovascular.
Ultrassonografia (modo B): Confirmação de massa intraocular, diferenciação de tumor coroidal.
RM com contraste (cérebro): Obrigatório em casos familiares. Verificar presença de cavernoma cerebral.
Teste genético: Em casos familiares, pesquisar mutações nos genes CCM1 (KRIT1), CCM2 e CCM3.

Q Tem relação com angioma cerebral?

No cavernoma retiniano familiar (herança autossômica dominante), há associação genética com o cavernoma cerebral (CCM). Mutações nos genes CCM1, CCM2 e CCM3 são causa comum, resultando em múltiplas malformações vasculares na retina, cérebro, pele e fígado. Em casos familiares, a RM cerebral com contraste é obrigatória para excluir lesões cerebrais não detectadas (que podem causar epilepsia ou hemorragia cerebral). Em casos esporádicos, não foi demonstrada associação com lesões cerebrais.

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial mais importante do cavernoma retiniano é o hemangioblastoma retiniano (doença de VHL). A angiografia fluoresceínica é o ponto mais importante para distinguir as duas doenças.

Doença	Achado Fundoscópico	Achado na AF	Complicações Sistêmicas	Tratamento
Cavernoma Retiniano	Massa multilobulada vermelho-escura (como cacho de uva)	Enchimento venoso lento, sinal de capuz fluorescente, pouco extravasamento	CCM (familiar)	Geralmente observação
Hemangioma capilar retiniano (Doença de VHL)	Tumor semitransparente alaranjado-avermelhado com vasos aferentes e eferentes dilatados	Preenchimento rápido na fase arterial, extravasamento fluorescente intenso	Tumores VHL (ex.: carcinoma de células renais)	Laser - cirurgia - anti-VEGF
Doença de Coats	Descolamento exsudativo da retina, aneurismas capilares	Extravasamento intenso dos aneurismas capilares	Nenhum (comum em crianças)	Laser - cirurgia
Tumor vascular proliferativo retiniano	Massa amarelada na periferia	Preenchimento progressivo, extravasamento	Nenhum	Laser - PDT

Q Qual a diferença entre o hemangioblastoma retiniano (doença de VHL)?

Ambas as doenças são lesões vasculares da retina, mas podem ser claramente distinguidas pela angiografia fluoresceínica. No hemangioblastoma retiniano (doença de VHL), há um tumor alaranjado-avermelhado com vasos aferentes e eferentes dilatados, e na AF, preenche-se rapidamente na fase arterial com intenso extravasamento de fluoresceína. Por outro lado, o hemangioma cavernoso retiniano caracteriza-se por preenchimento lento na fase venosa e sinal de capuz fluorescente, com pouco extravasamento mesmo nas fases tardias. Ao exame de fundo de olho, o hemangioma cavernoso retiniano aparece como uma massa multiloculada vermelho-escura em forma de cacho de uvas, e a diferenciação geralmente é possível.

5. Tratamento padrão

Princípio básico: geralmente não requer tratamento

O hemangioma cavernoso retiniano é não progressivo e geralmente não requer tratamento. Uma membrana fibroproliferativa pode se formar sobre a lesão, podendo causar exsudação ou hemorragia por tração. Em casos assintomáticos e sem complicações, realiza-se acompanhamento periódico com exame de fundo de olho.

Política de acompanhamento

Exame de fundo de olho regular a cada 3-6 meses
Avaliação da membrana fibroproliferativa e tração retiniana com OCT
Em casos familiares, acompanhamento regular com RM cerebral com contraste

Indicações de tratamento

O tratamento é considerado quando ocorrem as seguintes complicações.

Vitrectomia: Em caso de descolamento tracional da retina ou hemorragia vítrea devido à membrana fibroproliferativa, considera-se a vitrectomia. Por ser uma malformação vascular de baixo fluxo, o risco de sangramento intra e pós-operatório é semelhante ao da cirurgia retiniana geral. A maioria da literatura consiste em relatos de caso, e evidências em larga escala são limitadas⁴⁾.

Fotocoagulação a laser: Por ser uma malformação vascular de baixo fluxo, a resposta à fotocoagulação é pobre. Atualmente, não é recomendada ativamente.

Manejo sistêmico (casos familiares)

Em casos familiares, além do manejo das lesões oculares, o manejo neurológico do cavernoma cerebral é importante. Para lesões cerebrais, se assintomáticas, a observação é a base, mas se surgirem crises epilépticas ou sintomas neurológicos, considera-se terapia medicamentosa ou intervenção cirúrgica⁵⁾.

Q O cavernoma retiniano precisa de tratamento?

Geralmente não necessita de tratamento. É uma malformação vascular não progressiva e, em casos assintomáticos, o acompanhamento periódico com exame de fundo de olho é a conduta básica. Apenas quando ocorrem complicações tracionais por membrana fibroproliferativa (descolamento tracional da retina, hemorragia vítrea) a vitrectomia é indicada. A fotocoagulação a laser é ineficaz devido ao baixo fluxo e geralmente não é realizada. Em casos familiares, além do acompanhamento oftalmológico, é necessário o manejo sistêmico do cavernoma cerebral.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

Classificação como malformação vascular

O cavernoma retiniano não é um tumor, mas uma malformação vascular. É um aglomerado vascular composto por células endoteliais, células musculares lisas e células intersticiais, e não uma proliferação de uma única célula (proliferação neoplásica), sendo esta a característica essencial. Na classificação revisada da ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) de 2018, é classificado como malformação venosa de baixo fluxo (venous malformation), distinguindo-se da malformação arteriovenosa (alto fluxo)⁶⁾.

Mecanismo molecular do CCM hereditário

Em casos familiares (herança autossômica dominante), mutações de perda de função nos genes CCM desempenham um papel central. CCM1 (KRIT1) regula a via da integrina envolvida na adesão intercelular, CCM2 (malcavernin) funciona como proteína de suporte para CCM1. CCM3 (PDCD10) está envolvido na regulação da apoptose e permeabilidade vascular²⁾. Essas mutações causam ruptura da adesão intercelular das células endoteliais → transição endotelial-mesenquimal (endothelial-to-mesenchymal transition) → dilatação vascular e aumento da permeabilidade.

Mecanismo de ocorrência em casos esporádicos

Em casos esporádicos (não hereditários), suspeita-se de uma anormalidade local no desenvolvimento vascular devido a mutação somática (somatic mutation). Acredita-se que uma anormalidade durante o processo de angiogênese retiniana embrionária forme dilatações venosas multicísticas em forma de cacho de uvas, mas o mecanismo detalhado permanece em grande parte desconhecido.

Significado fisiológico do baixo fluxo

Ser uma malformação vascular venosa de baixo fluxo determina as características clínicas desta doença. Devido ao baixo fluxo sanguíneo, surgem as seguintes características:

Ausência de realce na fase arterial, preenchimento lento na fase de enchimento venoso
Separação de plasma e hemácias no lúmen (causa do sinal do capuz fluorescente)
Vazamento fluorescente escasso na fase tardia
Resposta escassa à fotocoagulação a laser

Formação de membrana fibroproliferativa

Na superfície da malformação vascular (lado vítreo), pode formar-se uma cápsula gliótica (gliotic cap) ou membrana fibroproliferativa. A contração dessa membrana pode causar descolamento tracional da retina ou hemorragia vítrea. A membrana fibroproliferativa não é neoplásica, mas sim uma proliferação reativa secundária.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras

Mutações no gene CCM e terapia medicamentosa

A compreensão dos mecanismos moleculares das mutações no gene CCM está avançando. Em experimentos animais, inibidores da sinalização Rho/ROCK e inibidores da via PI3K/Akt/mTOR mostraram resultados promissores em modelos de cavernoma cerebral ⁷⁾. Sua aplicação em lesões oculares requer mais pesquisas.

Avanços no diagnóstico genético

Testes de painel multigênico por sequenciamento de nova geração (NGS) tornaram-se comuns, sendo utilizados para diagnóstico definitivo de casos familiares, diagnóstico de portadores e aconselhamento genético familiar. A interpretação de variantes patogênicas das mutações do gene CCM também está se acumulando ¹⁾.

Resultados de intervenções oftalmológicas

Quanto ao manejo de complicações tracionais por vitrectomia, a literatura de relatos de casos e séries de casos está se acumulando ^4,8). Não existem ensaios clínicos randomizados de grande escala, e estudos prospectivos futuros são desejados.

8. Referências

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.