Hemangioma koroid difus

Hemangioma koroid difus hampir selalu terjadi bersamaan dengan sindrom Sturge-Weber (hemangiomatosis serebrofasial) dan merupakan kondisi yang jelas berbeda dari hemangioma koroid fokal sporadik.
Sindrom Sturge-Weber terjadi pada 1 dari 20.000 hingga 50.000 orang dan tidak bersifat herediter. Mutasi mosaik somatik pada gen GNAQ diketahui sebagai penyebabnya.
Fundus mata tampak berwarna oranye-merah menyeluruh yang khas disebut “fundus saus tomat”, dengan penebalan koroid yang tidak jelas batasnya.
Sering disertai ablasi retina serosa, yang merupakan penyebab utama penurunan visus. Juga ditemukan hipermetropia.
Glaukoma terjadi pada lebih dari separuh kasus. Separuh onset pada masa bayi dan separuh pada masa kanak-kanak, sehingga manajemen tekanan intraokular jangka panjang sangat penting.
Untuk ablasi retina serosa, digunakan PDT (terapi fotodinamik) atau radiasi dosis rendah (sekitar 20 Gy).
Kolaborasi multidisiplin dengan dokter spesialis saraf anak penting, dan penanganan epilepsi serta keterlambatan perkembangan mental dilakukan secara bersamaan.

1. Apa itu hemangioma koroid difus?

Definisi dan Konsep

Terdapat dua jenis hemangioma koroid: terlokalisasi (soliter) dan difus. Hemangioma terlokalisasi memiliki batas tegas dan terjadi secara sporadis, sedangkan hemangioma difus meluas dan seringkali batasnya tidak jelas. Hemangioma koroid difus hampir selalu terkait dengan sindrom Sturge-Weber (hemangioma wajah-otak).

Sindrom Sturge-Weber adalah salah satu penyakit nevus (sindrom neurokutaneus), yang disebabkan oleh proliferasi ektopik sel krista neuralis pada masa embrional. Ditandai dengan pembentukan hemangioma pada wajah, mata, dan piamater otak.

Epidemiologi

Insidens sindrom Sturge-Weber diperkirakan 1 per 20.000 hingga 50.000 orang. Tidak bersifat herediter, penyebab utamanya adalah mutasi mosaik somatik pada gen GNAQ yang terjadi secara spontan. Merupakan penyakit kongenital yang sudah ada sejak lahir, ditemukan sejak bayi atau anak usia dini. Terjadi pada fundus mata ipsilateral dari hemangioma kulit (noda port-wine) di area persarafan cabang pertama dan kedua saraf trigeminal. Data mengenai perbedaan jenis kelamin dan ras masih terbatas, namun sebagai penyakit sporadis dapat terjadi pada semua ras.

Perbandingan dengan Hemangioma Koroid Terlokalisasi

Karakteristik	Hemangioma Koroid Difus	Hemangioma Koroid Terlokalisasi (Soliter)
Sindrom Terkait	Selalu dengan sindrom Sturge-Weber	Tanpa penyakit sistemik (sporadis)
Distribusi Fundus	Luas, batas tidak jelas	Lokal, batas relatif jelas
Warna	Fundus seperti saus tomat	Lesi meninggi berwarna oranye
Komplikasi glaukoma	Lebih dari setengah	Jarang
Waktu onset	Bawaan / masa bayi	Sering pada dewasa

Q Apa hubungan antara hemangioma koroid difus dan sindrom Sturge-Weber?

Hemangioma koroid difus hampir selalu terjadi bersamaan dengan sindrom Sturge-Weber (hemangiomatosis ensefalofasial). Sindrom Sturge-Weber ditandai dengan trias: noda port-wine pada wajah, hemangioma leptomeningeal, dan gejala okular (hemangioma koroid difus, glaukoma). Insidensinya 1 per 20.000–50.000 orang, dan tidak bersifat herediter. Hemangioma terjadi pada fundus ipsilateral terhadap noda port-wine wajah.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Hemangioma koroid difus pada sindrom Sturge-Weber: penebalan koroid difus bilateral pada EDI-OCT

Sacconi R, Corbelli E, Carnevali A, et al. Multimodal imaging of diffuse choroidal hemangioma in Sturge-Weber syndrome. Vision (Basel). 2023;7(4):64. Figure 3. PMCID: PMC10594527. License: CC BY.

Gambar OCT domain spektral dengan enhanced depth imaging (EDI) pada pasien dengan sindrom Sturge-Weber: Perbandingan mata kanan (RE) dan kiri (LE) menunjukkan penebalan koroid difus bilateral yang lebih nyata pada mata kiri dengan profil makula berbentuk kubah. Tidak ada perubahan struktural pada lapisan retina. Ini sesuai dengan temuan diagnostik OCT hemangioma koroid difus (penebalan koroid, elevasi kubah) yang dibahas di bagian “Gejala utama dan temuan klinis”.

Temuan fundus

Temuan fundus yang paling khas pada hemangioma koroid difus adalah seluruh fundus tampak kemerahan oranye secara luas, yang disebut “fundus saus tomat”. Tumor menduduki koroid secara luas dengan batas yang tidak jelas. Pada foto fundus biasa, perbedaan kemerahan yang mencolok dapat dikenali dibandingkan dengan fundus normal.

Temuan utama fundus dan oftalmik ditunjukkan di bawah ini.

Penebalan koroid difus: Koroid menebal secara luas dari kutub posterior hingga perifer.
Batas tidak jelas: Berbeda dengan hemangioma terlokalisasi, tepi tumor tidak jelas.
Ablasio retina serosa: Penyebab utama penurunan visus. Menyebabkan defek lapang pandang dan metamorfopsia.
Hipermetropisasi: Perubahan refraksi terjadi pada aksis okular akibat penonjolan koroid.
Lesi menonjol oranye: Terlihat sebagai penonjolan oranye di kutub posterior.

Angiografi fluorescein dan temuan pencitraan

Temuan khas pada berbagai pemeriksaan pencitraan ditunjukkan di bawah ini.

FA (Angiografi fluorescein): Hiperfluoresensi seperti jaring di dalam tumor terlihat sejak fase awal, dan akumulasi pewarna meningkat pada fase akhir (pola difus).
ICGA (Angiografi hijau indosianin): Lebih unggul daripada FA dalam menggambarkan pembuluh koroid, sehingga struktur vaskular intra tumor dapat terlihat dengan jelas.
OCT: Diamati sebagai penonjolan lokal yang luas dari koroid di kutub posterior. Juga berguna untuk evaluasi ablasi retina serosa.
Ultrasonografi: Tergambar sebagai lesi menonjol padat. Penebalan koroid yang luas dapat dikonfirmasi dengan B-scan.
CT: Tergambar sebagai lesi padat, mirip dengan ultrasonografi.

Komplikasi glaukoma

Pada sindrom Sturge-Weber, glaukoma menyertai lebih dari separuh kasus. Berdasarkan waktu onset, glaukoma onset bayi (tipe kongenital) dan onset anak-anak (tipe didapat) masing-masing ditemukan pada sekitar setengah kasus.

Tipe onset bayi: Menunjukkan karakteristik glaukoma kongenital seperti pembesaran diameter kornea, buphthalmos (pembesaran kornea), dan striae Haab. Seringkali memerlukan pembedahan.
Tipe onset anak-anak: Tekanan intraokular mungkin stabil dalam rentang normal untuk sementara, kemudian terjadi peningkatan tekanan intraokular selama observasi.
Hemangioma episklera: Beberapa kasus juga disertai hemangioma pada episklera sisi yang terkena.

Q Mengapa perlu waspada terhadap glaukoma?

Glaukoma menyertai lebih dari separuh kasus sindrom Sturge-Weber. Onset bayi dan onset anak-anak masing-masing setengah, dan peningkatan tekanan intraokular dapat terjadi kemudian selama observasi. Jika glaukoma tidak dikelola dengan baik, dapat menyebabkan gangguan lapang pandang dan penurunan penglihatan, sehingga pengukuran tekanan intraokular rutin jangka panjang dan observasi fundus sangat penting. Terutama pada bayi, buphthalmos dan kekeruhan kornea memerlukan intervensi yang mendesak.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme Terjadinya

Sindrom Sturge-Weber dan hemangioma koroid difus terjadi karena proliferasi ektopik sel krista neuralis selama masa embrio. Terbentuk hamartoma vaskular koroid, yang menggantikan struktur koroid normal secara luas dengan jaringan vaskular.

Pada tingkat gen, mutasi gen GNAQ (protein pengikat nukleotida guanin Gqα) (c.548G>A, p.Arg183Gln) terdeteksi pada banyak kasus. Mutasi ini terjadi sebagai mutasi mosaik somatik, sehingga tidak bersifat herediter dan pada prinsipnya tidak diturunkan dari orang tua ke anak. Mutasi GNAQ dianggap menurunkan aktivitas GTPase dan secara konstitutif mengaktifkan sinyal pembentukan pembuluh darah.

Faktor Risiko dan Karakteristik Utama

Mutasi mosaik somatik GNAQ: Paling penting sebagai mutasi penyebab. Bukan mutasi germline, tidak herediter.
Penyakit bawaan: Telah ada sejak lahir, sehingga mutasi insidental selama masa embrio adalah penyebab utama, bukan latar belakang genetik.
Faktor lingkungan: Tidak ada faktor risiko lingkungan yang terbukti.
Riwayat keluarga: Pada prinsipnya tidak diwariskan, sehingga biasanya tidak ditemukan akumulasi dalam keluarga.

Mekanisme Terjadinya Glaukoma

Dua mekanisme utama terlibat dalam terjadinya glaukoma pada sindrom Sturge-Weber.

Peningkatan tekanan vena episklera: Angioma pada episklera meningkatkan tekanan vena, sehingga meningkatkan resistensi aliran keluar humor akuos. Mekanisme ini lebih sering terjadi pada glaukoma yang muncul setelah masa kanak-kanak.
Disgenesis sudut: Kelainan perkembangan sudut bilik mata depan menghambat aliran keluar humor akuos. Sering terkait dengan glaukoma yang muncul pada masa bayi.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pendekatan Diagnosis

Kombinasi noda port-wine (angioma kulit di area persarafan saraf trigeminus wajah) dan perubahan fundus ipsilateral sangat mendukung diagnosis angioma koroid difus. Pemeriksaan berikut digunakan untuk diagnosis oftalmik.

Pemeriksaan fundus dan pencitraan:

Foto fundus (termasuk fotografi sudut lebar): untuk merekam dan memantau fundus saus tomat.
FA/ICGA: untuk mengonfirmasi hiperfluoresensi jala awal (pola difus).
OCT: untuk mengevaluasi penebalan koroid yang luas dan ablasi retina serosa.
Ultrasonografi (A-scan dan B-scan): untuk mengonfirmasi lesi padat dan mengukur ketebalan.

Pencarian sistemik:

MRI kepala: angioma leptomeningeal dan kalsifikasi (dievaluasi oleh dokter saraf anak bersamaan dengan temuan oftalmologis)
Pengukuran tekanan intraokular: skrining glaukoma (dengan anestesi umum jika diperlukan)
Gonioskopi: evaluasi kelainan sudut bilik mata depan

Diagnosis banding

Berikut adalah penyakit yang perlu dibedakan dari hemangioma koroid difus.

Penyakit banding	Perbedaan utama
Hemangioma koroid fokal	Batas tegas, fokal, tanpa sindrom sistemik
Melanoma maligna koroid (tipe difus)	Tanda keganasan, perubahan pigmen, risiko metastasis
Uveitis posterior	Tanda inflamasi, kekeruhan vitreus
Variasi warna fundus normal	Tanpa temuan sistemik sindrom Sturge-Weber

Poin penting saat diagnosis

Jika fundus terasa “agak merah”, terutama pada bayi dengan port-wine stain, perlu dicurigai kuat penyakit ini. Pada bayi, pemeriksaan mungkin memerlukan anestesi umum, dan kerja sama dengan bagian anestesi dan pediatri sangat penting.

5. Terapi standar

Ringkasan rencana terapi

Pengobatan hemangioma koroid difus dilakukan secara bertahap sesuai dengan ada tidaknya gejala dan jenis komplikasi. Hemangioma koroid sendiri biasanya tidak diangkat melalui operasi. Target pengobatan utama adalah ablasi retina serosa (penyebab utama penurunan visus) dan glaukoma.

1. Observasi

Jika tidak ada gejala dan visus serta tekanan intraokular normal, lanjutkan observasi berkala berikut:

Pengukuran tekanan intraokular (deteksi dini glaukoma)
Foto fundus dan OCT untuk memeriksa ada tidaknya ablasi retina serosa
Pemeriksaan visus dan refraksi (evaluasi hipermetropia dan ambliopia)
Observasi berkala dengan FA/OCT sesuai kebutuhan

2. Terapi untuk ablasi retina serosa dan penurunan fungsi penglihatan

Jika terdapat penurunan visus atau ablasi retina serosa, dilakukan terapi aktif.

PDT (Terapi Fotodinamik):

Pemberian verteporfin (fotosensitizer) intravena dilanjutkan dengan penyinaran laser 689 nm
Efektivitas PDT pada hemangioma koroid telah dilaporkan
Tidak ditanggung asuransi (untuk hemangioma koroid difus)
Diharapkan dapat mengatasi ablasi retina serosa dan memperbaiki penglihatan
Efektivitas pada hemangioma koroid fokal sudah mapan, namun aplikasi pada tipe difus memiliki keterbatasan teknis karena luas area penyinaran

Radiasi Dosis Rendah:

Radiasi dosis rendah sekitar 20 Gy diberikan
Kadang efektif. Diharapkan dapat mengatasi ablasi retina dan memperbaiki penglihatan
Sering digunakan radiasi eksternal (teletherapy)

Q Apakah hemangioma koroid itu sendiri dapat diangkat melalui operasi?

Pengangkatan secara bedah biasanya tidak dilakukan. Hemangioma koroid difus meluas ke seluruh koroid, sehingga pengangkatan bedah sulit secara teknis dan fungsional. Untuk ablasi retina serosa yang menyebabkan penurunan penglihatan, dilakukan PDT atau radiasi dosis rendah (sekitar 20 Gy) dan seringkali efektif. Untuk glaukoma, tekanan intraokular dikontrol dengan obat tetes atau operasi.

3. Terapi Glaukoma

Karena lebih dari separuh kasus disertai glaukoma, penanganannya merupakan tantangan terapi yang penting.

Terapi Obat (Tetes Mata):

Obat terkait prostaglandin (menghambat produksi humor akuos dan meningkatkan aliran keluar)
Beta-blocker (menghambat produksi humor akuos)
Inhibitor karbonat anhidrase (topikal atau oral)
Namun, pada glaukoma akibat peningkatan tekanan vena episklera, efek tetes mata mungkin terbatas

Perawatan bedah:

Pada onset masa bayi (tipe kongenital), dilakukan goniotomi atau trabekulotomi
Pada tipe dewasa, dipertimbangkan operasi filtrasi (trabekulektomi atau operasi shunt tube)
Jika tekanan vena episklera tinggi, diperlukan perhatian khusus dalam manajemen pasca trabekulektomi

4. Manajemen sistemik

Manajemen epilepsi: Kontrol kejang dengan obat antiepilepsi (neurologi anak)
Penanganan keterlambatan perkembangan mental: Intervensi dini dan pengaturan sistem dukungan
Sakit kepala dan hemiparesis: Observasi gejala neurologis dan terapi simtomatik
Kolaborasi multidisiplin: Kerja sama antara oftalmologi, neurologi anak, dermatologi, spesialis epilepsi, dan tim intervensi dini

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Esensi sebagai hamartoma vaskular

Hemangioma koroid difus secara embriologis diklasifikasikan sebagai hamartoma vaskular. Hamartoma adalah lesi mirip tumor jinak akibat proliferasi abnormal komponen jaringan yang secara normal ada di lokasi tersebut, dan berbeda dari neoplasma sejati. Pada penyakit ini, elemen vaskular matang berproliferasi berlebihan di dalam koroid, menggantikan struktur kapiler koroid normal serta pembuluh sedang dan besar.

Mutasi Gen GNAQ dan Mekanisme Molekuler

Sebagai dasar molekuler sindrom Sturge-Weber, mutasi somatik mosaik pada gen GNAQ (c.548G>A, p.Arg183Gln) telah diidentifikasi pada banyak kasus.

Fungsi GNAQ (Gqα): Subunit Gα yang terlibat dalam sinyal hilir reseptor berpasangan protein G (GPCR)
Efek mutasi: Mutasi Arg183Gln menurunkan aktivitas GTPase, menyebabkan GNAQ tetap dalam keadaan aktif secara konstitutif
Sinyal hilir: Aktivasi PLC-β melalui Gq → produksi IP3/DAG → aktivasi PKC → aktivasi konstitutif kaskade MAPK (MEK/ERK)
Efek pada angiogenesis: Produksi berlebih faktor angiogenik seperti VEGF diduga mendorong pembentukan pembuluh darah abnormal
Signifikansi mutasi somatik mosaik: Karena mutasi hanya terjadi pada sebagian sel pada awal perkembangan embrio, pola ekspresi bervariasi antar individu, menyebabkan keragaman gejala

Mekanisme Detail Terjadinya Glaukoma

Pada sindrom Sturge-Weber, setidaknya dua mekanisme diduga terlibat dalam terjadinya glaukoma.

Mekanisme 1: Peningkatan tekanan vena episklera Hemangioma di bawah episklera (di bawah kapsul Tenon) meningkatkan tekanan vena episklera, menghambat aliran humor akuus dari kanalis Schlemm dan trabekula. Jika tekanan vena episklera melebihi nilai normal (sekitar 10 mmHg), tekanan intraokular meningkat sesuai kenaikan tersebut. Mekanisme ini sering terjadi pada glaukoma didapat yang muncul setelah masa kanak-kanak.

Mekanisme 2: Disgenesis sudut Kelainan perkembangan sudut bilik mata depan (disgenesis sudut) menyebabkan perkembangan trabekula yang tidak sempurna, sehingga jalur aliran humor akuus tidak berfungsi secara anatomis. Mekanisme ini sering terkait dengan glaukoma kongenital yang muncul pada masa bayi.

Mekanisme Terjadinya Ablasi Retina Serosa

Peningkatan permeabilitas vaskular pada hemangioma koroid difus menyebabkan komponen intravaskular keluar ke ekstravaskular, dan cairan terkumpul di ruang subretina. Hal ini menyebabkan ablasi retina serosa, yang menjadi penyebab utama penurunan visus dan defek lapang pandang. Terapi fotodinamik (PDT) atau radioterapi mengurangi pembuluh darah tumor, sehingga eksudasi berkurang dan retina kembali menempel.

Patofisiologi Ekstraokular

Angioma leptomeningeal serebral: Angioma di korteks serebral menyebabkan iskemia lokal dan kalsifikasi, yang menyebabkan epilepsi, keterlambatan perkembangan mental, dan hemiparesis.
Noda port-wine wajah: Terlihat sejak lahir sebagai ektasia kapiler pada kulit.
Kalsifikasi: Kalsifikasi “rel kereta api” di korteks serebral di bawah angioma leptomeningeal merupakan ciri pencitraan sindrom Sturge-Weber.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Terapi target molekuler yang menargetkan downstream GNAQ

Kaskade MAPK (jalur MEK/ERK) yang terus aktif karena mutasi GNAQ telah banyak diteliti sebagai target terapi dalam penelitian melanoma uveal. Karena kelainan molekuler yang sama terdapat pada sindrom Sturge-Weber/hemangioma koroid difus, penerapan inhibitor MEK (trametinib, binimetinib, dll.) dan inhibitor langsung GNAQ (YM-254890, dll.) sedang dipertimbangkan pada tingkat penelitian dasar.

Faktanya, terapi target molekuler untuk seluruh sindrom Sturge-Weber dengan inhibitor mTOR (sirolimus) dan terapi yang menargetkan jalur PI3K-AKT-mTOR telah dilakukan secara eksperimental, dengan laporan perbaikan gejala pada beberapa pasien. Namun, studi skala besar yang secara langsung mengevaluasi efektivitas pada hemangioma koroid difus itu sendiri masih terbatas saat ini.

Optimalisasi terapi PDT

PDT telah terbukti efektif untuk ablasi retina serosa akibat hemangioma koroid difus dalam beberapa laporan kasus, namun protokol (area iradiasi, energi, jumlah sesi) untuk lesi difus luas belum terstandarisasi. Dibandingkan dengan hemangioma koroid fokal, area iradiasi lebih besar pada tipe difus, yang menimbulkan tantangan teknis. Diharapkan penetapan protokol melalui studi prospektif multisenter di masa depan.

Perkembangan baru dalam manajemen glaukoma

Operasi filtrasi konvensional untuk glaukoma akibat peningkatan tekanan vena episklera memiliki risiko efusi koroid dan glaukoma maligna pada kondisi hipertensi vena episklera. Penelitian sedang berlangsung mengenai efektivitas operasi shunt tuba (katup Ahmed, tabung Baerveldt). Kemungkinan penerapan trabekuloplasti laser selektif (SLT) juga sedang dipelajari.

Prospek diagnosis genetik GNAQ

Deteksi mutasi GNAQ pada biopsi kulit dan sampel darah sedang diterapkan untuk diagnosis pasti sindrom Sturge-Weber. Di masa depan, diagnosis dini melalui biopsi cair (ctDNA) dan peningkatan tingkat deteksi mutasi diharapkan dapat memungkinkan diagnosis yang lebih akurat.

8. Referensi

Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, et al. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013;368(21):1971-1979.
Baselga E, Torrelo A, Mediero IG, et al. Sturge-Weber syndrome: report of 3 cases. Pediatr Dermatol. 2019;36(6):932-934.
Bhatt A, Bhatt N. Sturge-Weber syndrome: a rare neurocutaneous disorder. J Pediatr Neurosci. 2021;16(1):1-6.
Zreik O, Elabassy HM, Bakhurji E, Al-Johani SM. Sturge-Weber syndrome: an updated review. Clin Ophthalmol. 2023;17:2369-2381.
Nassiri N, Rootman DB, Rootman J, Goldberg RA. Orbital and adnexal lymphangiomas: a review of management. Surv Ophthalmol. 2015;60(3):245-257.