Diffüz Koroid Hemanjiyomu

Diffüz koroid hemanjiyomu neredeyse her zaman Sturge-Weber sendromuna (serebrofasiyal anjiyomatozis) eşlik eder ve sporadik sınırlı koroid hemanjiyomundan açıkça farklı bir durumdur.
Sturge-Weber sendromu 20.000-50.000’de bir görülür ve kalıtsal değildir. Nedeni GNAQ genindeki somatik mozaik mutasyondur.
Fundusun tamamı yaygın olarak turuncu-kırmızı renkte görünür (“ketçap fundusu”) ve sınırları belirsiz koroid kalınlaşması gösterir.
Seroz retina dekolmanı sık görülür ve görme azalmasının ana nedenidir. Hipermetropi de izlenir.
Vakaların yarısından fazlasında glokom eşlik eder. Yarısı bebeklikte, yarısı çocuklukta başlar ve uzun süreli göz içi basıncı yönetimi gereklidir.
Seroz retina dekolmanı için PDT (fotodinamik terapi) veya düşük doz radyoterapi (yaklaşık 20 Gy) kullanılır.
Pediatrik nörolog ile multidisipliner işbirliği önemlidir ve epilepsi ile zihinsel gelişim geriliğinin yönetimi de eş zamanlı yapılır.

1. Diffüz Koroid Hemanjiyomu Nedir?

Tanım ve Kavram

Koroid hemanjiyomunun iki tipi vardır: lokalize (soliter) ve diffüz. Lokalize tip sınırları belirgin ve sporadik olarak ortaya çıkarken, diffüz tip tümör geniş bir alana yayılır ve sınırları genellikle belirsizdir. Diffüz koroid hemanjiyomu neredeyse her zaman Sturge-Weber sendromu (ensefalofasiyal anjiyomatozis) ile ilişkilidir.

Sturge-Weber sendromu, fakomatozislerden (nörokütanöz sendromlar) biridir ve embriyonik dönemde nöral krest hücrelerinin ektopik proliferasyonu sonucu oluşur. Yüz, göz ve beyin leptomeninkslerinde hemanjiyom oluşumu ile karakterizedir.

Epidemiyoloji

Sturge-Weber sendromunun görülme sıklığı 20.000 ila 50.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir. Kalıtsal değildir ve esas olarak GNAQ genindeki somatik mozaik mutasyon nedeniyle sporadik olarak ortaya çıkar. Doğumdan itibaren var olan konjenital bir hastalıktır ve bebeklik veya erken çocukluk döneminde teşhis edilir. Yüzde trigeminal sinirin 1. ve 2. dal dağılım alanında kutanöz hemanjiyom (porto şarabı lekesi) olan hastalarda aynı taraftaki göz fundusunda gelişir. Cinsiyet ve ırk farklılıkları hakkında net veriler yoktur, ancak sporadik bir hastalık olarak tüm ırklarda görülebilir.

Lokalize Koroid Hemanjiyomu ile Karşılaştırma

Özellik	Diffüz Koroid Hemanjiyomu	Lokalize (Soliter) Koroid Hemanjiyomu
Eşlik eden sendrom	Sturge-Weber sendromu ile zorunlu birliktelik	Sistemik hastalık yok (sporadik)
Fundus dağılımı	Geniş alan, sınırlar belirsiz	Lokalize, sınırlar nispeten belirgin
Renk	Domates ketçapı fundus	Turuncu kabarık lezyon
Glokom birlikteliği	Yarıdan fazla	Nadir
Başlangıç zamanı	Doğuştan / bebeklik dönemi	Çoğunlukla erişkin dönem

Q Diffüz koroid hemanjiomu ile Sturge-Weber sendromu arasındaki ilişki nedir?

Diffüz koroid hemanjiomu neredeyse her zaman Sturge-Weber sendromuna (ensefalofasiyal anjiyomatozis) eşlik eder. Sturge-Weber sendromunda yüzde porto şarabı lekesi, serebral leptomeningeal anjiyom ve oküler bulgular (diffüz koroid hemanjiomu, glokom) üçlüsü görülür. Görülme sıklığı 20.000-50.000’de 1’dir ve kalıtsal değildir. Hemanjiom, yüzdeki porto şarabı lekesi ile aynı taraftaki fundusta oluşur.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Sturge-Weber sendromunda diffüz koroid hemanjiomu: EDI-OCT'de bilateral diffüz koroid kalınlaşması

Sacconi R, Corbelli E, Carnevali A, et al. Multimodal imaging of diffuse choroidal hemangioma in Sturge-Weber syndrome. Vision (Basel). 2023;7(4):64. Figure 3. PMCID: PMC10594527. License: CC BY.

Sturge-Weber sendromlu bir hastanın derinlik artırımlı (EDI) spektral domain OCT görüntüsü: Sağ göz (RE) ve sol göz (LE) karşılaştırmasında, sol gözde daha belirgin olmak üzere bilateral diffüz koroid kalınlaşması ve kubbe şeklinde makula profili izlenmektedir. Retina katmanlarında yapısal değişiklik yoktur. Bu görüntü, “Başlıca belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan diffüz koroid hemanjiomunun OCT tanı bulgularına (koroid kalınlaşması, kubbe şeklinde kabarıklık) karşılık gelmektedir.

Fundus bulguları

Diffüz koroid hemanjiyomunun en karakteristik fundus bulgusu, tüm fundusun yaygın olarak turuncu-kırmızı bir renk aldığı “ketçap fundus”udur. Tümör koroidi geniş bir alanda kaplar ve sınırları belirsizdir. Normal fundus fotoğraflarında, normal fundusa kıyasla belirgin bir kırmızılık farkı olarak tanınabilir.

Başlıca fundus ve oftalmik bulgular aşağıda sunulmuştur:

Diffüz koroid kalınlaşması: Koroid, arka kutuptan perifere kadar yaygın olarak kalınlaşır
Sınırların belirsiz olması: Lokalize hemanjiyomun aksine, tümör kenarları net değildir
Seröz retina dekolmanı: Görme azalmasının ana nedeni. Görme alanı defekti ve metamorfopsiye neden olur
Hipermetropiye kayma: Koroid kabarıklığı nedeniyle aksiyel yönde refraksiyon değişikliği oluşur
Turuncu kabarık lezyon: Arka kutupta turuncu bir kabarıklık olarak tanınır

Floresein anjiyografi ve görüntüleme bulguları

Çeşitli görüntüleme yöntemlerindeki karakteristik bulgular aşağıda sunulmuştur:

FA (Floresein anjiyografi): Anjiyografinin erken evrelerinden itibaren tümör içinde ağsı hiperfloresans görülür ve geç evrede boya birikimi artar (diffüz patern)
ICGA (İndosiyanin yeşili anjiyografi): Koroid damarlarının gösterilmesinde FA’dan üstündür ve tümör içi damar yapısı net olarak izlenebilir
OCT: Arka kutupta koroidin yaygın lokalize kabarıklığı olarak gözlenir. Seröz retina dekolmanının değerlendirilmesinde de faydalıdır
Ultrasonografi: Solid kabarık lezyon olarak görüntülenir. B-scan’de koroidin yaygın kalınlaşması doğrulanabilir
BT: Ultrasonografiye benzer şekilde solid lezyon olarak görüntülenir

Glokom birlikteliği

Sturge-Weber sendromunda vakaların yarısından fazlasına glokom eşlik eder. Başlangıç zamanına göre, yaklaşık yarısı bebeklik döneminde (konjenital glokom tipi) ve yarısı çocukluk döneminde (edinsel tip) görülür.

Bebeklik dönemi başlangıçlı tip: Kornea çapında büyüme, büyük göz (kornea genişlemesi) ve Haab çizgileri gibi konjenital glokom özellikleri gösterir. Genellikle cerrahi gerekir.
Çocukluk dönemi başlangıçlı tip: Göz içi basıncı önce normal aralıkta stabilize olur, ancak takip sırasında basınç yükselebilir.
Episkleral hemanjiyom: Bazı vakalarda etkilenen tarafta episklerada hemanjiyom görülür.

Q Neden glokoma dikkat edilmelidir?

Sturge-Weber sendromlu hastaların yarısından fazlasında glokom görülür. Bebeklik ve çocukluk döneminde başlayan vakalar eşit orandadır ve takip sırasında sonradan göz içi basıncı yükselebilir. Glokom uygun şekilde yönetilmezse görme alanı kaybına ve görme azalmasına yol açabileceğinden, uzun süreli düzenli göz içi basıncı ölçümü ve fundus muayenesi gereklidir. Özellikle bebeklik döneminde büyük göz ve kornea bulanıklığı acil müdahale gerektirir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Oluşum Mekanizması

Sturge-Weber sendromu ve diffüz koroidal hemanjiyom, embriyonik dönemde nöral krest hücrelerinin ektopik proliferasyonu sonucu oluşur. Koroidde vasküler hamartom oluşur ve normal koroid yapısı yaygın olarak vasküler doku ile yer değiştirir.

Genetik düzeyde, GNAQ genindeki (guanin nükleotid bağlayıcı protein Gqα) mutasyon (c.548G>A, p.Arg183Gln) birçok vakada tespit edilir. Bu mutasyon somatik mozaik mutasyon olarak ortaya çıktığı için kalıtsal değildir ve ebeveynden çocuğa geçmez. GNAQ mutasyonunun GTPaz aktivitesini azalttığı ve anjiyogenez sinyallerini sürekli olarak aktive ettiği düşünülmektedir.

Ana Risk Faktörleri ve Özellikler

GNAQ somatik mozaik mutasyonu: En önemli neden. Germ hattı mutasyonu değildir, kalıtsal değildir.
Konjenital hastalık: Doğumdan itibaren mevcuttur, bu nedenle genetik yatkınlıktan ziyade embriyonik dönemdeki rastlantısal mutasyon ana nedendir.
Çevresel faktörler: Kanıtlanmış çevresel risk faktörü yoktur.
Aile öyküsü: Prensip olarak kalıtsal olmadığı için aile içi birikim genellikle görülmez.

Glokomun patogenezi

Sturge-Weber sendromunda glokom gelişiminde başlıca iki mekanizma rol oynar.

Episkleral venöz basınç artışı: Episkleral hemanjiyom venöz basıncı artırarak aköz hümör çıkış direncini yükseltir. Çocukluk sonrası glokomda sık görülen mekanizma.
Açı anomalisi: Ön kamara açısının gelişimsel anomalisi aköz hümör çıkışını bozar. Genellikle infantil glokomla ilişkilidir.

4. Tanı ve test yöntemleri

Tanı yaklaşımı

Yüzde porto şarabı lekesi (trigeminal sinir dağılımında kutanöz hemanjiyom) ve aynı tarafta fundus değişikliklerinin kombinasyonu, diffüz koroidal hemanjiyom tanısını güçlü bir şekilde destekler. Oftalmik tanıda aşağıdaki testler kullanılır.

Fundus muayenesi ve görüntüleme:

Fundus fotoğrafı (geniş açılı fundus fotoğrafı dahil): Ketçap fundusunun kaydedilmesi ve takibi
FA/ICGA: Erken dönemde ağsı hiperfloresansın (diffüz patern) doğrulanması
OCT: Koroidin yaygın kalınlaşması ve seröz retina dekolmanının değerlendirilmesi
Ultrason (A-scan ve B-scan): Solid lezyonun doğrulanması ve kalınlık ölçümü

Sistemik tarama:

Kafa MRG: Leptomeningeal anjiyom ve kalsifikasyon (oftalmolojik bulgularla birlikte pediatrik nörolog tarafından değerlendirilir)
Göz içi basınç ölçümü: Glokom taraması (gerekirse genel anestezi altında)
Gonyoskopi: Açı anomalilerinin değerlendirilmesi

Ayırıcı tanı

Diffüz koroid hemanjiyomundan ayırt edilmesi gereken hastalıklar aşağıda listelenmiştir.

Ayırıcı tanı	Başlıca farklılıklar
Sınırlı koroid hemanjiyomu	Sınırları belirgin, lokalize, sistemik sendrom yok
Koroid malign melanomu (diffüz tip)	Malign bulgular, pigment değişiklikleri, metastaz riski
Arka üveit	Enflamatuar bulgular, vitreus bulanıklığı
Normal fundus renk değişikliği	Sturge-Weber sendromunun sistemik bulguları yok

Tanı sırasında dikkat edilmesi gereken noktalar

Göz dibinin “bir şekilde kırmızı” görünmesi durumunda, özellikle porto şarabı lekesi olan bebek ve küçük çocuklarda bu hastalıktan şüphelenilmelidir. Bebek ve küçük çocuklarda muayene için genel anestezi gerekebilir ve anesteziyoloji ile pediatri bölümleriyle iş birliği önemlidir.

5. Standart tedavi yöntemleri

Tedavi yaklaşımının özeti

Diffüz koroid hemanjiyomunun tedavisi, semptomların varlığına ve komplikasyonların türüne göre aşamalı olarak yapılır. Koroid hemanjiyomunun kendisi genellikle cerrahi olarak çıkarılmaz. Ana tedavi hedefleri, seröz retina dekolmanı (görme azalmasının ana nedeni) ve glokomdur.

1. İzlem

Semptom yoksa ve görme ile göz içi basıncı normal ise aşağıdaki düzenli izlem sürdürülür:

Göz içi basıncı ölçümü (glokomun erken tespiti)
Fundus fotoğrafı ve OCT ile seröz retina dekolmanı varlığının kontrolü
Görme keskinliği ve refraksiyon muayenesi (hipermetropi ve ambliyopi değerlendirmesi)
Gerekirse FA/OCT ile izlem

2. Seröz retina dekolmanı ve görme fonksiyonunda azalma tedavisi

Görme azalması veya seröz retina dekolmanı varsa aktif tedavi uygulanır.

PDT (Fotodinamik Terapi):

Verteporfin (fotoduyarlaştırıcı) intravenöz olarak uygulandıktan sonra 689 nm dalga boyunda lazer ışınlaması yapılır
Koroid hemanjiyomunda PDT’nin etkinliği rapor edilmiştir
Sigorta kapsamı dışı (diffüz koroid hemanjiyomu için)
Seröz retina dekolmanının gerilemesi ve görme keskinliğinde iyileşme beklenebilir
Lokalize koroid hemanjiyomunda etkinlik kanıtlanmıştır, ancak diffüz tipte ışınlama alanının genişliği nedeniyle teknik kısıtlamalar vardır

Düşük doz radyoterapi:

Yaklaşık 20 Gy düşük doz ışınlama yapılır
Bazen etkilidir. Retina dekolmanının gerilemesi ve görme keskinliğinde iyileşme beklenebilir
Sıklıkla eksternal ışınlama (teletherapy) kullanılır

Q Koroid hemanjiyomunun kendisi cerrahi olarak çıkarılabilir mi?

Cerrahi olarak çıkarılması genellikle yapılmaz. Diffüz koroid hemanjiyomu tüm koroidi yaygın olarak etkilediğinden, cerrahi çıkarma hem teknik hem de fonksiyonel olarak zordur. Görme azalmasına neden olan seröz retina dekolmanı için PDT veya düşük doz radyoterapi (yaklaşık 20 Gy) uygulanır ve sıklıkla etkilidir. Glokom için göz içi basıncı damla veya cerrahi ile kontrol edilir.

3. Glokom Tedavisi

Vakaların yarısından fazlasında glokom eşlik ettiğinden, yönetimi önemli bir tedavi konusudur.

İlaç tedavisi (göz damlası):

Prostaglandin ilişkili ilaçlar (aköz hümör üretimini baskılama ve dışa akımı artırma)
Beta blokerler (aköz hümör üretimini baskılama)
Karbonik anhidraz inhibitörleri (topikal veya oral)
Ancak, episkleral ven basıncı yüksekliğine bağlı glokomda göz damlalarının etkisi sınırlı olabilir

Cerrahi tedavi:

İnfantil başlangıçlı (konjenital glokom tipi) olgularda gonyotomi ve trabekülotomi denenir
Erişkin tipte filtrasyon cerrahisi (trabekülektomi ve tüp şant cerrahisi) düşünülür
Episkleral ven basıncı yüksekse trabekülektomi sonrası bakım dikkat gerektirir

4. Sistemik yönetim

Epilepsi yönetimi: Antiepileptik ilaçlarla nöbet kontrolü (pediatrik nöroloji)
Zihinsel gelişim geriliğine yaklaşım: Erken müdahale ve destek sistemlerinin oluşturulması
Baş ağrısı ve hemiparezi: Nörolojik semptomların izlemi ve semptomatik tedavi
Multidisipliner iş birliği: Göz hastalıkları, pediatrik nöroloji, dermatoloji, epilepsi uzmanı ve rehabilitasyon ekibinin koordinasyonu

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması

Vasküler hamartom olarak doğası

Diffüz koroid hemanjiyomu, embriyolojik olarak vasküler bir hamartom olarak kabul edilir. Hamartom, o bölgede normalde bulunan doku bileşenlerinin anormal proliferasyonu ile karakterize iyi huylu tümör benzeri bir lezyondur ve gerçek neoplazmdan farklıdır. Bu hastalıkta, olgun vasküler elemanlar koroid içinde aşırı çoğalır ve normal koroid kapiller tabakası ile orta ve büyük damar yapısının yerini alır.

GNAQ Gen Mutasyonu ve Moleküler Mekanizma

Sturge-Weber sendromunun moleküler temeli olarak, GNAQ genindeki somatik mozaik mutasyon (c.548G>A, p.Arg183Gln) birçok vakada tanımlanmıştır.

GNAQ (Gqα) işlevi: G proteinine bağlı reseptör (GPCR) sinyal iletiminde rol oynayan Gα alt birimi
Mutasyonun etkisi: Arg183Gln mutasyonu GTPaz aktivitesini azaltır ve GNAQ’ı sürekli aktif durumda tutar
Aşağı akış sinyali: Gq aracılığıyla PLC-β aktivasyonu → IP3/DAG üretimi → PKC aktivasyonu → MAPK kaskadının (MEK/ERK) sürekli aktivasyonu
Anjiyogeneze etkisi: VEGF gibi anjiyogenik faktörlerin aşırı üretiminin arttığı ve anormal damar oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir
Somatik mozaik mutasyonun önemi: Mutasyon erken embriyonik dönemde sadece bazı hücrelerde meydana geldiğinden, ekspresyon paterni kişiden kişiye farklılık gösterir ve semptom çeşitliliğine yol açar

Glokomun Detaylı Patogenezi

Sturge-Weber sendromunda glokom gelişimi için en az iki mekanizma öne sürülmüştür.

Mekanizma 1: Episkleral venöz basınç artışı Episklera (Tenon kapsülü altı) içindeki hemanjiyom, episkleral venöz basıncı artırarak Schlemm kanalı ve trabeküler ağdan aköz hümör çıkışını bozar. Episkleral venöz basınç normal değerini (yaklaşık 10 mmHg) aştığında, göz içi basıncı bu artış kadar ek olarak yükselir. Bu mekanizma, çocukluk döneminden sonra ortaya çıkan edinsel glokomda daha sıktır.

Mekanizma 2: Açı anomalisi Ön kamara açısının gelişimsel anomalisi (açı disgenezisi), trabeküler ağın tam gelişmemesine neden olur ve aköz çıkış yolu anatomik olarak işlevsiz kalır. Bu mekanizma genellikle infantil başlangıçlı (konjenital glokom tipi) ile ilişkilidir.

Seröz Retina Dekolmanının Patogenezi

Diffüz koroid hemanjiyomunda vasküler geçirgenliğin artması, intravasküler bileşenlerin damar dışına sızmasına ve subretinal alanda sıvı birikmesine neden olur. Bu, seröz retina dekolmanına yol açar ve görme azalması ile görme alanı defektlerinin ana nedenidir. PDT veya radyoterapi ile tümör damarları azaldığında, sızıntı azalır ve retina yeniden yapışır.

Oküler Olmayan Patofizyoloji

Beyin leptomeningeal anjiyomu: Serebral korteksteki hemanjiyom lokal iskemi ve kalsifikasyona neden olarak epilepsi, zihinsel gelişim geriliği ve hemipareziye yol açar.
Yüzde porto şarabı lekesi: Doğumdan itibaren ciltte kapiller genişleme olarak görülür.
Kalsifikasyon: Leptomeningeal anjiyom altındaki serebral kortekste görülen “demiryolu rayı” şeklindeki kalsifikasyon, Sturge-Weber sendromunun görüntüleme özelliğidir.

7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış

GNAQ aşağı akışını hedef alan moleküler hedefli tedavi

GNAQ mutasyonu ile sürekli aktive olan MAPK kaskadı (MEK/ERK yolu), üveal melanom araştırmalarında tedavi hedefi olarak geniş çapta incelenmiştir. Sturge-Weber sendromu/diffüz koroidal hemanjiyomda da aynı moleküler anormallik bulunduğundan, MEK inhibitörleri (trametinib, binimetinib vb.) ve GNAQ doğrudan inhibitörlerinin (YM-254890 vb.) uygulanması temel araştırma düzeyinde değerlendirilmektedir.

Gerçekten de, tüm Sturge-Weber sendromuna yönelik moleküler hedefli tedavi olarak mTOR inhibitörü (sirolimus) ve PI3K-AKT-mTOR yolunu hedef alan tedaviler deneysel olarak uygulanmış ve bazı hastalarda semptom iyileşmesi bildirilmiştir. Ancak, diffüz koroidal hemanjiyomun kendisi üzerindeki etkinliği doğrudan değerlendiren büyük ölçekli çalışmalar şu anda sınırlıdır.

PDT tedavisinin optimizasyonu

PDT’nin diffüz koroidal hemanjiyoma bağlı seröz retina dekolmanında etkili olduğu birçok vaka raporunda gösterilmiştir, ancak diffüz geniş lezyonlar için protokol (ışınlama alanı, enerji, seans sayısı) standartlaştırılmamıştır. Lokalize koroidal hemanjiyom ile karşılaştırıldığında, diffüz tipte ışınlama alanı daha büyüktür ve teknik zorluklar vardır. Gelecekte çok merkezli prospektif çalışmalarla belirlenmesi beklenmektedir.

Glokom yönetiminde yeni gelişmeler

Episkleral ven basıncı yüksekliğine bağlı glokomda geleneksel filtrasyon cerrahisi, yüksek episkleral ven basıncı durumunda koroidal efüzyon ve malign glokom riski taşır. Buna karşılık, tüp şant cerrahisi (Ahmed valfi, Baerveldt tüpü) etkinliği üzerine araştırmalar ilerlemektedir. Ayrıca, selektif lazer trabeküloplasti (SLT) uygulama olasılığı da değerlendirilmektedir.

GNAQ genetik tanısında gelecek perspektifleri

Sturge-Weber sendromunun kesin tanısı için cilt biyopsisi ve kan örneklerinde GNAQ mutasyonu tespiti uygulanmaya başlanmıştır. Gelecekte sıvı biyopsi (ctDNA) ile erken tanı ve mutasyon tespit oranının iyileştirilmesiyle daha kesin tanı mümkün olması beklenmektedir.

8. Kaynaklar

Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, et al. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013;368(21):1971-1979.
Baselga E, Torrelo A, Mediero IG, et al. Sturge-Weber syndrome: report of 3 cases. Pediatr Dermatol. 2019;36(6):932-934.
Bhatt A, Bhatt N. Sturge-Weber syndrome: a rare neurocutaneous disorder. J Pediatr Neurosci. 2021;16(1):1-6.
Zreik O, Elabassy HM, Bakhurji E, Al-Johani SM. Sturge-Weber syndrome: an updated review. Clin Ophthalmol. 2023;17:2369-2381.
Nassiri N, Rootman DB, Rootman J, Goldberg RA. Orbital and adnexal lymphangiomas: a review of management. Surv Ophthalmol. 2015;60(3):245-257.