Лучевая терапия при опухолях глаза (Radiation Therapy for Ocular Tumors)

Для опухолей глаза есть пять видов лучевой терапии: наружное облучение, стереотаксическая лучевая терапия, протонная терапия, терапия тяжёлыми ионами и пластинчатая терапия (брахитерапия).
Метод облучения и доза зависят от заболевания, размера опухоли и ее расположения и устанавливаются в диапазоне 30–70 Гр.
Протонная терапия с апреля 2016 года включена в страховое покрытие при орбитальной рабдомиосаркоме.
Пластинчатая терапия (¹⁰⁶Ru/¹²⁵I) применяется при локализованных опухолях толщиной 5 мм или менее и максимальным диаметром 15 мм или менее и обеспечивает локальный контроль в 80–90% случаев.
Терапия тяжелыми ионами (углеродными ионами) — перспективный метод, который при таких заболеваниях, как аденоидно-кистозная карцинома слезной железы, позволяет одновременно сохранить глаз и контролировать опухоль.
При превышении дозы облучения 30 Гр возрастает риск лучевой катаракты, ретинопатии и оптической нейропатии, поэтому необходимо длительное наблюдение и ведение побочных эффектов.
Поскольку число лечебных учреждений ограничено, направление в специализированный центр важно.

1. Что такое лучевая терапия, применяемая при опухолях глаза?

Лучевая терапия (радиотерапия) — это метод лечения, при котором на опухоль воздействуют высокоэнергетическими электромагнитными волнами или пучками частиц, повреждая ДНК и подавляя или уничтожая рост опухолевых клеток. В области опухолей глаза ее широко используют вместе с хирургией и химиотерапией как способ локального контроля опухоли с сохранением глазного яблока и зрительной функции.

Значение лучевой терапии при опухолях глаза состоит в следующих трех пунктах.

Сохранение глазного яблока: можно контролировать опухоль, избегая хирургического удаления (орбитальной экзентерации или энуклеации).
Локальный контроль: при радиочувствительных опухолях, таких как лимфома, излечение может быть достигнуто только лучевой терапией.
Вспомогательное лечение: используется после химиотерапии или операции для подавления остаточной опухоли или рецидива.

Лучевая терапия выбирается в зависимости от типа, размера и локализации опухоли, а также от ее влияния на окружающие нормальные ткани. Основных методов облучения пять: дистанционная лучевая терапия (EBRT), стереотаксическая радиотерапия, протонная терапия, терапия ионами углерода и плаковая брахитерапия.

Обзор основных методов облучения

Дистанционная лучевая терапия (EBRT): традиционное облучение с использованием рентгеновских лучей или электронных пучков. Широко применяется при орбитальной лимфоме, PIOL и метастатических опухолях глаза.
Стереотаксическая радиотерапия: концентрированное облучение опухоли с помощью Gamma Knife, CyberKnife или линейного ускорителя. Применяется при заболеваниях, требующих точного облучения, например при менингиоме оболочки зрительного нерва.
Протонная терапия: использует особенности пика Брегга у протонов, чтобы сосредоточить дозу в опухоли и минимизировать воздействие на окружающие нормальные ткани. При увеальной меланоме сообщалось о локальном контроле более 90% и сохранении глаза примерно в 80% случаев через 10 лет [1,2]. С апреля 2016 года она покрывается страховкой при орбитальной рабдомиосаркоме.
Терапия ионами углерода: использует ионы углерода, которые оказывают более выраженный биологический эффект, чем протоны. Этот метод перспективен при трудно поддающихся лечению опухолях, таких как аденоидно-кистозная карцинома слезной железы и увеальная меланома; для рака слезной железы с выходом за пределы орбиты сообщалось о 5-летнем сохранении глаза в 86% случаев [5]. При этом лечении неоваскулярная глаукома встречается относительно часто.
Плаковая брахитерапия: плака (аппликатор) с радиоактивным изотопом пришивается к склеральной поверхности, соответствующей опухоли, и опухоль облучается напрямую. Это позволяет проводить локальное облучение и обеспечивает высокую сохранность глаза.

Q Какие виды лучевой терапии используются при опухолях глаза?

Существует пять видов: дистанционная лучевая терапия (EBRT), стереотаксическая радиотерапия (Gamma Knife, CyberKnife и линейный ускоритель), протонная терапия, терапия ионами углерода и плаковая брахитерапия. Подходящий метод облучения выбирают в зависимости от типа заболевания, размера опухоли и локализации.

2. Доза облучения и показания по заболеваниям

Рекомендуемая доза облучения и метод облучения зависят от типа опухоли глаза. Ниже приведен обзор лучевой терапии для основных заболеваний.

Соответствие между дозой облучения по заболеванию и используемыми методами облучения следующее.

Заболевание	Доза облучения (примерно)	Основной метод облучения
Орбитальная лимфома низкой степени злокачественности	30 Gy	Дистанционная лучевая терапия (EBRT)
Орбитальная лимфома средней или более высокой степени злокачественности	40 Gy	Дистанционная лучевая терапия (EBRT)
Орбитальная недифференцированная карцинома (максимальная доза)	70 Gy	Дистанционная лучевая терапия (EBRT)
Внутриглазная лимфома (PIOL)	30 Гр	Дистанционная лучевая терапия (EBRT)
Метастатическая увеальная опухоль	40–50 Гр	Дистанционная лучевая терапия (EBRT)
Ретинобластома	40–46 Гр	Дистанционная лучевая терапия (фракционированное рентгеновское излучение)
Менингиома оболочки зрительного нерва	Зависит от учреждения	Стереотаксическая лучевая терапия
орбитальная рабдомиосаркома	40–50 Гр	протонная терапия (покрывается страховкой)
аденоидно-кистозная карцинома слезной железы	зависит от учреждения	терапия ионами углерода

орбитальная лимфома

Поскольку злокачественная лимфома очень чувствительна к облучению, при злокачественной лимфоме, ограниченной орбитой, проводят наружную лучевую терапию. При лимфоме низкой степени злокачественности вводят около 30 Гр, при лимфоме средней и более высокой степени — около 40 Гр. Если доза облучения превышает 30 Гр, возрастает риск таких осложнений, как лучевая катаракта, ретинопатия и невропатия зрительного нерва. При недифференцированной карциноме орбиты и подобных опухолях иногда проводят облучение примерно 70 Гр, что считается предельной дозой, с осознанием риска осложнений.

первичная внутриглазная лимфома (PIOL)

При локальных очагах в глазу при первичной внутриглазной лимфоме (PIOL) эффективна лучевая терапия суммарной дозой около 30 Гр. При системном поражении ее сочетают с химиотерапией.

метастатическая увеальная опухоль

Для метастатических опухолей глаза применяют облучение 40–50 Гр. Его часто используют для облегчения симптомов (паллиативное облучение).

Ретинобластома

Используют фракционированное рентгеновское облучение в дозе 40–46 Гр. Однако в настоящее время, благодаря развитию химиотерапии и местных методов лечения (плаковая терапия, лазерное лечение и криотерапия), внешнее облучение проводят только в тех случаях, когда другие методы не позволяют контролировать опухоль. У детей внешнее облучение назначают осторожно, поскольку оно несет риск вторичного рака и нарушения роста орбиты.

Менингиома оболочки зрительного нерва

Сообщается, что стереотаксическая лучевая терапия (LINAC, Gamma Knife, CyberKnife) позволяет сохранить зрительную функцию и подавить рост опухоли. Поскольку при полном хирургическом удалении может потребоваться пожертвовать зрительным нервом, лучевая терапия является основным методом лечения.

Орбитальная рабдомиосаркома

Стандартом является сочетание химиотерапии (схема VAC) и лучевой терапии. С апреля 2016 года протонная терапия покрывается страховкой, что позволяет облучать с минимальным воздействием на окружающие нормальные ткани. При стадии (группа IRS) II–IV сочетают химиотерапию и лучевую терапию, проводя облучение в дозе 4 000–5 000 cGy (40–50 Гр). При протонной терапии дозу на соседние структуры, такие как хрусталик и кости орбиты, можно значительно снизить по сравнению с фотонной терапией, а у детей сообщалось об отличном контроле опухоли и меньшем числе поздних осложнений [6].

Аденоидно-кистозная карцинома слезной железы

При неоперабельной аденоидно-кистозной карциноме применяют терапию тяжелыми ионами. Это перспективный метод, позволяющий контролировать опухоль с сохранением века, глазного яблока и орбиты; даже при распространении за пределы орбиты сообщались 5-летняя локальная контрольная выживаемость 62% и общая выживаемость 65% [5].

Q Какую дозу облучения используют при лучевой терапии орбитальной лимфомы?

При лимфомах низкой степени злокачественности облучают примерно 30 Гр, а при лимфомах промежуточной и более высокой степени — примерно 40 Гр. В случаях, таких как недифференцированная карцинома орбиты, иногда проводят облучение сверхвысокой дозой около 70 Гр. Если доза превышает 30 Гр, возрастает риск лучевой катаракты, ретинопатии и оптической нейропатии.

3. Плаковая терапия (брахитерапия)

Интраоперационное фото брахитерапии, при которой пластина ¹²⁵I пришивается к поверхности склеры (хирургические этапы A–H)

Thomas GN, Chou IL, Gopal L. Plaque Radiotherapy for Ocular Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(19):3386. Figure 1. PMCID: PMC11475076. License: CC BY 4.0.

Интраоперационные фотографии, показывающие 8 хирургических этапов: от подшивания золотой пластины с зерном ¹²⁵I к поверхности склеры после временного отсечения латеральной прямой мышцы (E и F) до повторного ушивания и закрытия (G и H). Это соответствует технике ушивания пластины, описанной в разделе «3. Пластинчатая терапия (брахитерапия)».

Пластинчатая терапия — это местный метод лечения, при котором пластина (дисковый аппликатор), содержащая радиоактивный изотоп, временно подшивается к поверхности склеры, соответствующей опухоли, и излучение подается непосредственно в опухоль. Она является одним из основных органосохраняющих методов лечения при увеальной меланоме и ретинобластоме (в случаях рецидива или остаточной опухоли).

Используемые источники излучения

Используемый источник излучения зависит от региона.

¹⁰⁶Ru (рутений, β-источник): главным образом используется в Японии и Европе. Он испускает бета-излучение (пучок электронов) и избирательно облучает опухоль.
¹²⁵I (йод, γ-источник): главным образом используется в Северной Америке. Он испускает низкоэнергетическое гамма-излучение.

Критерии показаний

Критерии опухоли для пластинчатой терапии ¹⁰⁶Ru следующие.

Толщина опухоли: 5 мм или меньше
Диаметр опухоли: 15 мм или меньше
Локализация опухоли: локализованная опухоль, расположенная вдали от диска зрительного нерва

Если опухоль касается диска зрительного нерва или макулы, либо если опухоль большая, показания могут быть затруднены.

Показатели местного контроля и особенности лечения

Местный контроль удается достичь в 80–90% случаев. В исследовании COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) было показано, что при меланоме сосудистой оболочки среднего размера между ¹²⁵I-плаковой брахитерапией и энуклеацией нет значимой разницы в выживаемости, и этот метод утвердился как органосохраняющее лечение [3]. По долгосрочным результатам ¹⁰⁶Ru-плаковой терапии показатели выживаемости через 5, 7 и 9 лет составили соответственно 99%, 97% и 85%, а частота местного рецидива — около 1%, что является хорошим результатом [4]. Плаковая терапия — это точечное облучение только склеральной поверхности, соответствующей опухоли, и ее преимущество состоит в меньшем воздействии на окружающие нормальные ткани по сравнению с внешним облучением.

Поскольку хирургические манипуляции, такие как фиксация и удаление плаки, требуют специальной техники, а также необходима специальная процедурная для радиационного контроля, число учреждений, где это можно выполнить, ограничено.

Q В чем разница между плаковой терапией и внешним облучением?

Плаковая терапия — это метод локального облучения, при котором радиоактивная плака непосредственно пришивается к поверхности склеры, соответствующей опухоли, поэтому доза концентрируется в опухоли и меньше влияет на окружающие нормальные ткани. Внешнее облучение проводится снаружи тела на всю опухолевую область, поэтому оно подходит для более обширных опухолей и множественных очагов, но дает большую дозу на окружающие структуры, такие как передняя часть орбиты, хрусталик и зрительный нерв. Показания выбирают в зависимости от размера, локализации и типа опухоли.

4. Побочные эффекты лучевой терапии и их ведение

Фотография глазного дна и изображение автофлуоресценции, показывающие атрофию RPE и гипераутофлуоресценцию вокруг меланомы сосудистой оболочки после ¹⁰⁶Ru-плаковой терапии

Bindewald-Wittich A, Holz FG, Ach T. Fundus Autofluorescence Imaging in Patients with Choroidal Melanoma. Cancers (Basel). 2022;14(7):1809. Figure 4. PMID: 35406581; PMCID: PMC8997882. DOI: 10.3390/cancers14071809. License: CC BY 4.0.

Показаны изменения гипераутофлуоресценции и атрофии пигментного эпителия сетчатки (RPE), возникающие вокруг опухоли в течение 3–9 месяцев после ¹⁰⁶Ru-плаковой терапии, на цветных фотографиях глазного дна (левая колонка) и изображениях автофлуоресценции (правая колонка). Это соответствует атрофии пигментного эпителия сетчатки после облучения, рассматриваемой в разделе 4, “Побочные эффекты лучевой терапии и их ведение”.

При лучевой терапии опухолей глаза лечебный эффект на опухоль достигается ценой воздействия на окружающие нормальные ткани (побочные эффекты). Побочные эффекты зависят от дозы облучения, поля облучения и вида лечения.

Основные офтальмологические побочные эффекты

Лучевая катаракта: Риск возрастает, когда доза облучения превышает 30 Гр. Хрусталик очень чувствителен к радиации и часто проявляется как задняя субкапсулярная катаракта. Может быть показана операция по поводу катаракты с факоэмульсификацией.
Лучевая ретинопатия: Окклюзия капилляров и ишемия сетчатки могут вызывать экссудативные изменения, неоваскуляризацию и макулярный отек. Сообщалось, что после бляшечной брахитерапии она возникает в 20–53% случаев [7]. Для лечения применяют анти-VEGF-терапию и лазерную фотокоагуляцию, а профилактическое введение бевацизумаба может снизить риск развития макулярного отека [7].
Лучевая оптическая нейропатия: Облучение зрительного нерва нарушает его кровоснабжение, вызывая снижение зрения и дефекты полей зрения. Это может привести к необратимому нарушению зрения.
Синдром сухого глаза: Возникает из-за облучения слезной железы и бокаловидных клеток конъюнктивы. Лечат искусственными слезами и противовоспалительными глазными каплями.
Неоваскулярная глаукома: Относительно частое осложнение после терапии тяжелыми ионами, требующее контроля внутриглазного давления.
Недоразвитие орбиты: Особенно у детей облучение может нарушать рост костей орбиты и вызывать асимметрию лица. Протонная терапия и терапия тяжелыми ионами могут уменьшить дозу для окружающих нормальных тканей по сравнению с обычной внешней рентгенотерапией.

Риск вторичного рака (дети)

Внешнее облучение у детей, особенно при ретинобластоме, повышает риск вторичных опухолей в поле облучения, таких как остеосаркома и саркома мягких тканей. При наследственной ретинобластоме (двухаллельная мутация RB1) риск вторичного рака еще выше, поэтому показания к внешнему облучению следует оценивать очень осторожно. Ожидается, что протонная терапия снизит риск вторичного рака за счет уменьшения дозы для окружающих нормальных тканей.

Ключевые моменты наблюдения

После лучевой терапии продолжайте регулярные офтальмологические осмотры не реже чем каждые 3–6 месяцев.
Для раннего выявления лучевой ретинопатии, катаракты и оптической нейропатии регулярно выполняйте осмотр глазного дна, оптическую когерентную томографию (OCT) и исследование полей зрения.
При заболеваниях с риском неоваскулярной глаукомы (например, после терапии тяжелыми ионами) дополнительно измеряйте внутриглазное давление и проводите гониоскопию.

5. Медицинские учреждения и страховое покрытие

Количество учреждений, где можно проводить лечение, и наличие страхового покрытия зависят от вида лучевой терапии.

Протонная терапия

С апреля 2016 года протонная терапия при орбитальной рабдомиосаркоме покрывается страхованием. Учреждений, где проводится протонная терапия, в стране немного, поэтому может потребоваться направление в ближайшее учреждение.

Терапия тяжелыми ионами

Терапия тяжелыми ионами при трудно поддающихся лечению опухолях глаза, включая аденоидно-кистозную карциному слезной железы, проводится в учреждениях в Японии. Расширяется круг показаний и увеличивается число учреждений.

Плаковая терапия

Поскольку требуются специальная процедурная и профессиональные навыки, число учреждений, где это можно выполнить, ограничено. Необходимо направление в специализированное офтальмологическое учреждение, где проводится плаковая терапия.

Дистанционная лучевая терапия и стереотаксическая радиотерапия

Дистанционная лучевая терапия с использованием линейного ускорителя может проводиться в учреждениях лучевой терапии по всей стране. Стереотаксическая радиотерапия (Gamma Knife и CyberKnife) проводится в некоторых учреждениях, и ее применение при опухолях глаза требует взаимодействия офтальмологии и радиологии.

6. Патофизиология: механизм действия излучения и основа для определения дозы

Влияние излучения на опухолевые клетки

Излучение (рентгеновские лучи, гамма-лучи и пучки частиц) вызывает двуцепочечные разрывы ДНК внутри клетки и останавливает деление клеток. Поскольку опухолевые клетки хуже восстанавливают ДНК, чем нормальные клетки, они более чувствительны к излучению (относительная разница в чувствительности). Основная идея лучевой терапии состоит в том, чтобы использовать этот принцип для избирательного уничтожения опухолевых клеток.

Как определяется доза

Доза облучения (Грэй, Gy) определяется балансом между радиочувствительностью опухоли и толерантной дозой окружающих нормальных тканей.

Злокачественная лимфома: Она очень радиочувствительна, и излечение можно ожидать при сравнительно низкой дозе 30–40 Gy.
Аденокарцинома и саркома: Чувствительность умеренная или ниже, и требуется высокая доза 40–70 Gy.
Зрительный нерв и сетчатка: Толерантная доза для облучения низкая (для хрусталика риск катаракты возникает примерно при 2–4 Gy), поэтому оптимизация зоны облучения крайне важна.

Значение фракционированного облучения

Обычно внешнее облучение проводят фракциями по 1,8–2 Gy за сеанс, 5 раз в неделю в течение нескольких недель (фракционирование). Фракционирование дает нормальным клеткам время на восстановление ДНК между сеансами, в то время как опухолевые клетки получают следующую дозу, когда восстановление еще не завершено, что оптимизирует баланс между эффектом лечения и побочными эффектами.

Физические особенности терапии пучками частиц

Терапия протонными и тяжелыми частичными пучками (пучками ионов углерода) формирует в конце пути облучения область концентрированной дозы, называемую «пиком Брэгга». В то время как рентгеновские лучи непрерывно высвобождают энергию, проходя через ткань, пучки частиц резко высвобождают энергию на определенной глубине, а затем почти сводятся к нулю. Это позволяет одновременно доставлять высокую дозу в глубину опухоли и уменьшать дозу для нормальных тканей позади опухоли. Пучки ионов углерода обладают еще более высокой относительной биологической эффективностью (RBE), и ожидается, что они будут оказывать более сильное уничтожающее действие, чем рентгеновские лучи, даже против радиорезистентных опухолей (таких как аденоидно-кистозная карцинома).

7. Литература

Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chin Clin Oncol. 2016;5(4):50. PMID: 27558251. doi:10.21037/cco.2016.07.06
Chan AW, Lin H, Yacoub I, et al. Proton Therapy in Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(20):3497. PMCID: PMC11506608.
Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al; Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):969-982. PMID: 11448319.
Cennamo G, Montorio D, D’Andrea L, et al. Long-Term Outcomes in Uveal Melanoma After Ruthenium-106 Brachytherapy. Front Oncol. 2022;11:754108. doi:10.3389/fonc.2021.754108
Hayashi K, Koto M, Ikawa H, Ogawa K, Kamada T. Efficacy and safety of carbon-ion radiotherapy for lacrimal gland carcinomas with extraorbital extension: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2018;9(16):12932-12940. PMID: 29560121.
Yock T, Schneider R, Friedmann A, Adams J, Fullerton B, Tarbell N. Proton radiotherapy for orbital rhabdomyosarcoma: clinical outcome and a dosimetric comparison with photons. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(4):1161-1168. PMID: 15950401.
Mularska W, Chicheł A, Rospond-Kubiak I. Radiation retinopathy following episcleral brachytherapy for intraocular tumors: Current treatment options. J Contemp Brachytherapy. 2023;15(5):372-382. PMID: 38026080. PMCID: PMC10669920.