Когда злокачественная лимфома возникает первично в глазу без системной лимфомы, это называется первичной интраокулярной лимфомой (primary intraocular lymphoma; PIOL). Поскольку она часто образует очаги в сетчатке и стекловидном теле, в последнее время ее также называют витреоретинальной лимфомой (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Опухолевые лимфоциты инфильтрируют глаз, вызывая глазные проявления, напоминающие увеит, поэтому она известна как один из典型ных синдромов маски (masquerade syndrome). Многие случаи сопровождаются лимфомой центральной нервной системы (PCNSL) и часто имеют летальный исход.
Большинство первичных интраокулярных лимфом гистологически соответствуют диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). Они крайне злокачественны и значительно отличаются по патологии и прогнозу от низкозлокачественных MALT-лимфом, часто встречающихся в придатках глаза. Большинство злокачественных лимфом в офтальмологии являются неходжкинскими лимфомами, и PIOL также относится к этой категории.
QЧто следует заподозрить при увеите, не поддающемся лечению стероидами?
A
При плохом ответе на стероидную терапию (капли или перорально) необходимо обязательно рассматривать первичную интраокулярную лимфому (PIOL) как основное дифференциальное заболевание. PIOL также называют «синдромом маски», и он проявляется признаками, очень похожими на воспалительный увеит. Кроме того, стероиды могут временно лизировать клетки лимфомы и улучшать симптомы, что может привести к ложноотрицательным результатам последующей биопсии. Особенно подозрительно сильное помутнение стекловидного тела при сохранной остроте зрения. Измерение соотношения IL-10/IL-6 и биопсия стекловидного тела для окончательной диагностики обязательны.
Флюоресцентная ангиография глазного дна, ОКТ и стекловидное тело при внутриглазной лимфоме (паттерн «северное сияние»)
Naia L, et al. Primary vitreoretinal lymphoma masquerading as refractory uveitis. Porto Biomed J. 2024;9(5):268. Figure 1. PMCID: PMC11469907. License: CC BY 4.0.
Флюоресцентная ангиография правого и левого глаза (A и B) и оптическая когерентная томография (C и D) показывают умеренный витреит, а образец витрэктомии (4-й столбец) демонстрирует листовидное скопление однородных крупных клеток, образующих рисунок «северное сияние». Это соответствует лентовидным и тяжистым помутнениям стекловидного тела, рассматриваемым в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».
Затуманивание зрения (общее помутнение поля зрения из-за помутнения стекловидного тела)
Плавающие помутнения (мушки, вызванные инфильтрацией лимфомными клетками в стекловидное тело)
Медленно прогрессирующее безболезненное снижение остроты зрения
Острота зрения остается относительно хорошей, несмотря на выраженное помутнение стекловидного тела (характерный признак)
Затуманивание зрения является наиболее частым субъективным симптомом. Хорошая острота зрения, несоразмерная интенсивности помутнения стекловидного тела, является важным ключом к подозрению на данное заболевание.
Характеристики помутнения стекловидного тела
Лентовидный и тяжистый рисунок: уникальный рисунок, радиально распространяющийся от заднего полюса к периферии.
Помутнение в виде северного сияния: высокая плотность клеток, при динамическом наблюдении описываемое как помутнение «в виде северного сияния».
Клетки разного размера: лимфомные клетки высокой плотности, различающиеся по размеру.
Несоответствие сохранности зрения: хорошая острота зрения, несмотря на интенсивное помутнение, является ключом к подозрению на данное заболевание.
Находки на сетчатке и ПЭС
Желтовато-белые пятнистые очаги: инфильтрация лимфомными клетками под пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и мембрану Бруха, формирующая желтовато-белые точечные и пятнистые очаги.
Слияние и расширение очагов: мелкие точечные очаги сливаются, образуя крупные очаги.
Папиллитоподобная картина: инфильтрация опухолевыми клетками под сетчаткой вокруг диска зрительного нерва может редко вызывать папиллитоподобную картину.
Образование белых муфт: иногда могут наблюдаться сосудистые белые муфты, напоминающие ретинальный васкулит.
При внутриглазных рецидивах частота преципитатов на задней поверхности роговицы (КП) имеет тенденцию к увеличению по сравнению с первичным проявлением, согласно сообщениям2).
QКак диагностируется PIOL?
A
Для окончательной диагностики PIOL требуется биопсия стекловидного тела, аналогичная витрэктомии. Полученную жидкость стекловидного тела исследуют с помощью цитологии, измерения соотношения IL-10/IL-6, ПЦР на перестройку гена IgH и проточной цитометрии. Только цитология имеет низкую положительность около 50%, тогда как комбинация соотношения IL-10/IL-6 >1 (чувствительность 89,4%), проточной цитометрии (чувствительность 88,0%) и ПЦР (чувствительность 85,1%) полезна1). Если до диагностики использовались стероиды, существует риск ложноотрицательных результатов, поэтому биопсию следует проводить после отмены стероидов, насколько это возможно.
Средний возраст на момент диагностики составляет 63 года, с небольшим преобладанием женщин. Частота составляет около 1–2% увеитов в университетских больницах. Глазные симптомы наблюдаются у 15–20% пациентов с лимфомой центральной нервной системы.
В серии из 10 случаев (17 глаз) в Гонконге медиана возраста составила 59 лет, 70% были женщины, 70% были двусторонними1). Ретроспективное исследование 51 случая в Шанхае сообщило о 78,4% двустороннего поражения2). Это показывает, что заболевание часто бывает двусторонним; даже при одностороннем начале важно тщательное обследование и наблюдение за контралатеральным глазом.
Время от начала до постановки диагноза часто задерживается (в среднем 12–18 месяцев из-за синдрома маски)3). Иммунодефицит (например, ВИЧ-инфекция) и иммуносупрессия (после трансплантации органов, при приеме иммуносупрессантов) считаются факторами риска.
ОКТ-изображение внутриглазной лимфомы (гиперрефлективное образование под ПЭС) и фотография глазного дна (желтовато-белое кольцевидное поражение)
Wang SY, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: diagnosis, treatment, and prognosis. Blood Sci. 2025;7(2):e00233. Figure 1. PMCID: PMC12047895. License: CC BY 4.0.
Мультимодальные изображения 75-летней женщины: В-сканирование (вверху слева) показывает обширное помутнение заднего стекловидного тела, ОКТ (внизу слева) показывает сливную отслойку ПЭС и однородную гиперрефлективную массу под ПЭС височнее макулы, а фотография глазного дна (справа) подтверждает кольцевидное желтовато-белое возвышающееся поражение с мелкими пигментными пятнами височнее макулы. Это соответствует гиперрефлективной суб-ПЭС инфильтрации на ОКТ и желтовато-белому субретинальному поражению, описанным в разделе «4. Диагностика и методы обследования».
Для окончательной диагностики проводится биопсия стекловидного тела, аналогичная витрэктомии. Только цитология не всегда позволяет подтвердить диагноз; необходимо сочетать исследование перестройки генов иммуноглобулинов методом ПЦР и измерение цитокинов.
Также полезно для диагностики молекулярной патологии
Обнаружение MYD88 с помощью бесклеточной ДНК
Частота обнаружения примерно на 30% выше, чем у клеточной ДНК1)
Малоинвазивная диагностика. Возможно также в водянистой влаге9, 10)
Диагностическая структура из 6 пунктов
Чувствительность 97,5% · Специфичность 100%8)
Высокоточная диагностика по комплексному показателю
Уровень IL-10 во внутриглазных жидкостях повышен, в то время как IL-6, повышенный при воспалительных заболеваниях, ниже IL-10, и соотношение IL-10/IL-6 >1 имеет диагностическую ценность. Однако при рецидиве это соотношение может снижаться (только 43,8% >1), и абсолютное значение IL-10 ≥50 пг/мл является более надежным показателем2).
После подтверждения диагноза внутриглазной лимфомы следует регулярно проводить следующие исследования для раннего выявления лимфомы центральной нервной системы.
МРТ головы с гадолиниевым контрастированием: обязательно для выявления бессимптомных поражений ЦНС
ПЭТ всего тела: полезно для оценки распределения системных опухолевых поражений
Лечение PIOL основано на комбинации местной глазной терапии и системной химиотерапии. Гематоофтальмический барьер (BRB) ограничивает проникновение системной химиотерапии в глаз, поэтому местное лечение необходимо для контроля внутриглазных поражений.
В гонконгской серии сообщалось о частоте полной ремиссии 77,8% при медиане 5 инъекций1). Также используется низкая доза 400 мкг/0,05 мл. В крупном отчете, обобщающем 20-летний опыт, была показана частота полной ремиссии 97%6).
Основные побочные эффекты: кератопатия (33–100%). Лечится с помощью глазных капель без консервантов, бандажных контактных линз (BCL) и перорального приема фолиевой кислоты1).
Локальное облучение глаза в дозе около 30 Гр эффективно. Применяется при двустороннем поражении, у пожилых пациентов, при непереносимости MTX или трудностях с посещением клиники. Однако существует риск побочных эффектов, таких как лучевая ретинопатия, оптическая нейропатия и катаракта, и при возможности предпочтение отдается инъекциям MTX4).
У некоторых пациентов после диагностической витрэктомии достигается полная ремиссия (гонконгская серия: 75%1), другой отчет: 19,7%7)). Механизмом считается удаление каркаса для пролиферации лимфомных клеток и уменьшение опухолевой массы. Это вариант при непереносимости или отказе от MTX.
Системная химиотерапия (при сопутствующей лимфоме ЦНС)
Основой является системное введение высоких доз MTX.
Терапия высокими дозами MTX: Метотрексат 100–200 мг/кг (у взрослых 5–10 г на дозу) внутривенная инфузия
Лейковорин-спасение: Со следующего дня в течение 3 дней, лейковорин 5 ампул/физиологический раствор 100 мл каждые 4 часа 4 раза внутривенная инфузия
Должно проводиться по протоколу со строгим контролем инфузионной терапии, диуреза и pH мочи.
При необходимости может быть добавлено облучение всего мозга (WBRT), но из-за риска побочных эффектов, включая лейкоэнцефалопатию, показания следует тщательно определять, особенно у пожилых пациентов.
Комбинация системной химиотерапии и интравитреальной химиотерапии может снизить риск внутриглазного рецидива. Отсутствие предшествующей интравитреальной химиотерапии было описано как независимый фактор риска внутриглазного рецидива 2), что подчеркивает важность агрессивного локального лечения глаза.
Большинство первичных внутриглазных лимфом (более 95%) соответствуют диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (DLBCL). Это злокачественная опухоль, обусловленная моноклональной пролиферацией лимфоидных клеток, которая, в отличие от низкозлокачественной MALT-лимфомы, чаще встречающейся в придатках глаза, имеет крайне высокую степень злокачественности.
Мутация MYD88 L265P часто обнаруживается при PVRL/PCNSL. Эта мутация приводит к конститутивной активации сигналов Toll-подобных рецепторов, постоянно активируя путь NF-κB, что поддерживает пролиферацию и выживание опухолевых клеток 6). BTK (тирозинкиназа Брутона) также находится ниже по этому пути и рассматривается как терапевтическая мишень.
Высокая экспрессия VEGF и IL-10 способствует иммунному уклонению опухолевых клеток. IL-10 — это цитокин, продуцируемый самими опухолевыми клетками, участвующий в формировании иммуносупрессивной среды.
Гематоофтальмический барьер и внутриглазной иммунный привилегированный статус
Считается, что трансформация опухолевых клеток происходит вне ЦНС, после чего они мигрируют в глаз, обладающий иммунными привилегиями 3). Гематоофтальмический барьер (BRB) ограничивает проникновение системной химиотерапии в глаз, поэтому для контроля внутриглазных поражений необходимы местные методы лечения, такие как интравитреальные инъекции или локальная лучевая терапия глаза.
Стекловидное тело (основное место пролиферации лимфомных клеток)
Пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) (исходная точка субретинальной инфильтрации)
Под мембраной Бруха (формирование очагов между ПЭС и мембраной Бруха)
Помутнение стекловидного тела имеет вид лент или тяжей, с характерным рисунком радиального распространения от заднего полюса к периферии. Лимфомные клетки, инфильтрирующие сетчатку, постепенно образуют желтовато-белые пятнистые очаги, которые могут сливаться и расширяться.
PIOL и PCNSL имеют много общего в профилях экспрессии генов, и считается, что они относятся к одному спектру заболеваний 3). Это объясняет высокую частоту поражений ЦНС у пациентов с PIOL.
Выявление мутации MYD88 с использованием бесклеточной ДНК в стекловидном теле и водянистой влаге привлекает внимание. Частота выявления примерно на 30% выше, чем при использовании клеточной ДНК 1), и метод эффективен даже на сильно разбавленных образцах. Сообщалось о выявлении в водянистой влаге (обнаружение мутации MYD88 L265P с помощью сверхчувствительной ddPCR) 9, 10), и ожидается его применение в случаях, когда биопсия стекловидного тела затруднена.
Ретроспективное исследование 51 случая показывает, что комбинация системной химиотерапии и интравитреальной химиотерапии может снизить риск внутриглазного рецидива 2). Для определения оптимального режима дозирования необходимы дальнейшие проспективные исследования.
QКаков риск прогрессирования до лимфомы центральной нервной системы?
A
При PIOL в конечном итоге значительное число случаев развивает поражение ЦНС. У 55,6% изолированных PVRL (только глаз) развилась новая ЦНСЛ (лимфома центральной нервной системы), медиана времени составила 35,1 месяца 2). В гонконгской серии у 7 из 10 случаев (70%) были обнаружены поражения ЦНС, и в 57,1% случаев глазные поражения предшествовали поражениям ЦНС 1). Поэтому даже после подтверждения внутриглазного поражения необходимы регулярные обследования ЦНС с помощью МРТ головного мозга с гадолиниевым контрастированием. Хотя сообщалось, что внутриглазной рецидив напрямую не влияет на частоту рецидивов ЦНС или общую выживаемость 2), прогноз после развития поражения ЦНС часто остается неблагоприятным.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2024.
Liu S, Zhang H, Su H, et al. Prognosis, risk factors, and clinical features of intraocular recurrence in primary vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024.
Raval V, Binkley EM, Aronow ME, et al. Primary central nervous system lymphoma-ocular variant: an interdisciplinary review on management. Surv Ophthalmol. 2021;66(6):1009-1020.
Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Treatment strategies in primary vitreoretinal lymphoma: a 17-center European collaborative study. JAMA Ophthalmol. 2015;133(2):191-197.
Huang RS, Trang M, Cheung V, et al. Diagnostic methods for primary vitreoretinal lymphoma: a systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):456-464.
Habot-Wilner Z, Frenkel S, Goldenberg D, et al. Efficacy and safety of intravitreal methotrexate for vitreoretinal lymphoma: 20 years of experience. Br J Haematol. 2021;194(1):92-100.
Zhou N, Mao J, Gong Y, et al. A proposed protocol of intravitreal injection of methotrexate for treatment of primary vitreoretinal lymphoma. Eye (Lond). 2022;36(7):1448-1455.
Zhang X, Tang LJ, Liu HF, et al. Development of diagnostic recommendations for vitreoretinal lymphoma. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(8):1142-1149.
Hiemcke-Jiwa LS, Leguit RJ, Radersma-van Loon JH, et al. Molecular analysis in liquid biopsies for diagnostics of primary vitreoretinal lymphoma: review of current evidence. Surv Ophthalmol. 2019;64(1):10-16.
Demirci H, Rao RC, Bhatt MD, et al. Aqueous humor-derived MYD88 L265P mutation analysis in vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2023;7(2):189-195.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
