زمانی که لنفوم بدخیم ابتدا در داخل چشم ایجاد شود و در سایر نقاط بدن لنفومی وجود نداشته باشد، لنفوم اولیه داخل چشمی (primary intraocular lymphoma; PIOL) نامیده میشود. از آنجایی که اغلب ضایعات در شبکیه و زجاجیه ایجاد میشود، اخیراً به آن لنفوم زجاجیه-شبکیه (vitreo-retinal lymphoma; VRL) نیز گفته میشود. لنفوسیتهای توموری به داخل چشم نفوذ کرده و یافتههای چشمی شبیه یووئیت ایجاد میکنند، بنابراین به عنوان یکی از سندرمهای نقابدار (masquerade syndrome) شناخته میشود. بسیاری از موارد با لنفوم سیستم عصبی مرکزی (PCNSL) همراه میشوند و اغلب سیر کشندهای دارند.
تقریباً تمام لنفومهای اولیه داخل چشمی از نظر بافتشناسی معادل لنفوم منتشر سلول بزرگ B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) هستند. بدخیمی بسیار بالایی دارند و از نظر پاتولوژی و پیشآگهی با لنفوم MALT با درجه پایین که در زائدههای چشم شایع است، تفاوت زیادی دارند. لازم به ذکر است که بیشتر لنفومهای بدخیم در چشم پزشکی از نوع غیر هوچکین هستند و PIOL نیز در این دسته قرار میگیرد.
در صورت پاسخ ضعیف به درمان با استروئید (قطره یا خوراکی)، حتماً باید لنفوم بدخیم داخل چشمی (PIOL) را به عنوان یکی از تشخیصهای افتراقی اصلی در نظر گرفت. PIOL که «سندرم نقابدار» نیز نامیده میشود، یافتههایی بسیار شبیه یووئیت التهابی ایجاد میکند. علاوه بر این، استروئیدها ممکن است به طور موقت سلولهای لنفوم را لیز کرده و علائم را بهبود بخشند که این امر میتواند منجر به نتیجه منفی کاذب در بیوپسی بعدی شود. در صورت وجود کدورت شدید زجاجیه با دید نسبتاً خوب، به ویژه باید به آن مشکوک شد. اندازهگیری نسبت IL-10/IL-6 و بیوپسی زجاجیه برای تشخیص قطعی ضروری است.
لنفوم داخل چشمی بر اساس محل بروز به ۴ نوع طبقهبندی میشود.
| نوع | ویژگی |
|---|---|
| چشم + سیستم عصبی مرکزی | شایعترین (حدود ۶۰٪ موارد). ارتباط نزدیک با PCNSL |
| فقط داخل چشمی (لنفوم داخل چشمی به معنای محدود) | نوع موضعی. PVRL منفرد |
| چشم + سایر اندامها | گسترش به اندامهای غیر از CNS |
| چشم + سایر اندامها + CNS | گستردهترین نوع |
نوع همراه با درگیری چشم و سیستم عصبی مرکزی شایعترین است و حدود ۶۰٪ موارد را تشکیل میدهد.
علائم ذهنی شایع به شرح زیر است:
تاری دید شایعترین علامت ذهنی است. بینایی خوب نامتناسب با شدت کدورت زجاجیه، سرنخ مهمی برای شک به این بیماری است.
ویژگیهای کدورت زجاجیه
الگوی نواری-طنابی: الگوی منحصربهفردی که از قطب خلفی به سمت محیط به صورت شعاعی گسترش مییابد.
کدورت شفقمانند: تراکم سلولی بالا و کدورت زجاجیه که در مشاهده پویا به صورت «شفق قطبی» توصیف میشود.
سلولهای با اندازههای نامساوی: سلولهای لنفوم با تراکم بالا در اندازههای مختلف وجود دارند.
عدم تطابق با حفظ بینایی: بینایی خوب نسبت به شدت کدورت، کلید شک به این بیماری است.
یافتههای شبکیه و RPE
ضایعات لکهدار زرد-سفید: نفوذ سلولهای لنفوم در زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) و زیر غشای بروخ، ضایعات نقطهای تا لکهدار زرد-سفید ایجاد میکند.
همجوشی و گسترش ضایعه: ضایعات نقطهای کوچک با همجوشی به ضایعات بزرگ تبدیل میشوند.
یافتههای شبه پاپیلیت: نفوذ سلولهای توموری به زیر شبکیه اطراف دیسک بینایی ممکن است باعث ایجاد یافتههای شبه پاپیلیت شود (نادر).
تشکیل غلاف سفید: گاهی اوقات تشکیل غلاف سفید عروقی شبیه واسکولیت شبکیه دیده میشود.
گزارش شده است که در عود داخل چشمی، فراوانی رسوبات پشت قرنیه (KP) نسبت به زمان شروع اولیه افزایش مییابد2).
تشخیص قطعی PIOL نیاز به بیوپسی زجاجیه مشابه ویترکتومی دارد. با استفاده از مایع زجاجیه گرفته شده، ترکیبی از سیتولوژی، اندازهگیری نسبت IL-10/IL-6، جستجوی بازآرایی ژن IgH با PCR و فلوسیتومتری برای تشخیص استفاده میشود. سیتولوژی به تنهایی نرخ مثبت حدود 50٪ دارد و ترکیب نسبت IL-10/IL-6 >1 (حساسیت 89.4٪)، فلوسیتومتری (حساسیت 88.0٪) و PCR (حساسیت 85.1٪) مفید است1). اگر قبل از تشخیص از استروئید استفاده شده باشد، خطر منفی کاذب وجود دارد، بنابراین در صورت امکان، استروئید قطع شده و سپس بیوپسی انجام میشود.
میانگین سن در زمان تشخیص قطعی 63 سال است و در زنان کمی شایعتر است. فراوانی وقوع حدود 1-2٪ از یووئیتها در بیمارستانهای دانشگاهی است. 15-20٪ از لنفومهای سیستم عصبی مرکزی علائم چشمی دارند.
در یک سری 10 موردی (17 چشم) از هنگ کنگ، میانه سن 59 سال، 70٪ زن و 70٪ دوطرفه بود1). یک مطالعه گذشتهنگر از 51 مورد در شانگهای، 78.4٪ دوطرفه را گزارش کرده است2). این نشان میدهد که این بیماری اغلب دوطرفه است و حتی در صورت شروع یکطرفه، بررسی و پیگیری چشم مقابل مهم است.
تشخیص اغلب با تأخیر همراه است (به دلیل سندرم نقاب، به طور متوسط 12-18 ماه گفته میشود3)). نقص ایمنی (مانند عفونت HIV) و وضعیت سرکوب ایمنی (پس از پیوند عضو، مصرف داروهای سرکوبکننده ایمنی) عوامل خطر محسوب میشوند.
برای تشخیص قطعی، بیوپسی زجاجیه مشابه جراحی ویترکتومی انجام میشود. تشخیص تنها با سیتولوژی همیشه قطعی نیست و ترکیب جستجوی بازآرایی ژن ایمونوگلوبولین با PCR و اندازهگیری سیتوکین ضروری است.
| روش آزمایش | ویژگیها / حساسیت | اهمیت بالینی |
|---|---|---|
| سیتولوژی | میزان مثبت ۵۰٪ (سری هنگ کنگ) 1) | آزمایش پایه. مراقب منفی کاذب باشید |
| نسبت IL-10/IL-6 | بیشتر از ۱ با حساسیت ۸۹.۴٪ 1) | مهمترین نشانگر زیستی |
| مقدار مطلق IL-10 | ≥50 pg/mL مفید است | در عود، نسبت >1 قابل اعتمادتر است2) |
| فلوسایتومتری | سلولهای B CD20+. حساسیت 88.0%5) | ارزیابی تکثیر مونوکلونال |
| PCR (بازآرایی ژن IgH) | حساسیت 85.1%5) | اثبات تکثیر کلونال سلولهای B |
| تحلیل جهش MYD88 | حساسیت 70%6) | برای تشخیص پاتولوژی مولکولی نیز مفید است |
| تشخیص MYD88 با DNA آزاد سلولی | نرخ تشخیص حدود 30% بیشتر از DNA سلولی1) | تشخیص کمتهاجمی. حتی با زلالیه نیز ممکن است9, 10) |
| چارچوب تشخیصی ۶ موردی | حساسیت ۹۷.۵٪ و ویژگی ۱۰۰٪8) | تشخیص با دقت بالا با استفاده از شاخصهای ترکیبی |
در حالی که IL-10 در مایعات داخل چشمی افزایش مییابد، IL-6 که در بیماریهای التهابی افزایش مییابد، کمتر از IL-10 است و نسبت IL-10/IL-6 > 1 ارزش تشخیصی دارد. با این حال، در زمان عود، این نسبت ممکن است کاهش یابد (تنها ۴۳.۸٪ موارد > 1 هستند) و مقدار مطلق IL-10 ≥ 50 pg/mL شاخص قابل اعتمادتری است2).
پس از تأیید تشخیص لنفوم داخل چشمی، موارد زیر به طور منظم برای تشخیص زودهنگام لنفوم سیستم عصبی مرکزی انجام میشود:
درمان PIOL اساساً ترکیبی از درمان موضعی چشمی و شیمیدرمانی سیستمیک است. از آنجایی که سد خونی-چشمی (BRB) انتقال داخل چشمی شیمیدرمانی سیستمیک را محدود میکند، درمان موضعی برای کنترل ضایعات داخل چشمی ضروری است.
متوترکسات (محلول تزریقی متوترکسات ۲۰۰ میلیگرم) به میزان ۴۰۰ میکروگرم در ۰.۱ میلیلیتر به داخل زجاجیه تزریق میشود. پروتکل استاندارد به شرح زیر است:
در سری هنگکنگ، با میانه ۵ تزریق، نرخ بهبودی کامل ۷۷.۸٪ گزارش شده است1). همچنین از دوز پایین ۴۰۰ میکروگرم/۰.۰۵ میلیلیتر نیز استفاده میشود. در یک گزارش بزرگ با تجربه ۲۰ ساله، نرخ بهبودی کامل ۹۷٪ نشان داده شده است6).
عوارض جانبی اصلی: کراتوپاتی (۳۳-۱۰۰٪). با قطرههای بدون مواد نگهدارنده، لنز تماسی بانداژ (BCL) و مصرف خوراکی اسید فولیک مدیریت میشود1).
پرتو درمانی موضعی چشم با دوز کلی حدود ۳۰ گری مؤثر است. در موارد دوطرفه، سن بالا، عدم تحمل به متوترکسات (MTX) و دشواری در مراجعه به بیمارستان استفاده میشود. با این حال، خطر عوارض جانبی مانند رتینوپاتی ناشی از پرتو، نوروپاتی و آب مروارید وجود دارد و در صورت امکان تزریق MTX، اولویت با آن است4).
در برخی موارد پس از ویترکتومی تشخیصی، بهبودی کامل حاصل میشود (سری هنگکنگ: ۷۵٪1)، گزارش دیگر: ۱۹.۷٪7)). تصور میشود که برداشتن داربست رشد سلولهای لنفوم و کاهش توده توموری مکانیسم اثر باشد و این روش گزینهای برای موارد عدم تحمل یا امتناع از MTX است.
تجویز سیستمیک دوز بالای MTX اساس درمان است.
در صورت لزوم ممکن است پرتودرمانی کل مغز (WBRT) نیز اضافه شود، اما به دلیل خطر عوارض جانبی از جمله لوکوانسفالوپاتی، به ویژه در افراد مسن، اندیکاسیون آن با دقت تعیین میشود.
| وضعیت بیماری | درمان توصیه شده |
|---|---|
| فقط درگیری داخل چشمی | تزریق داخل زجاجیهای متوترکسات با یا بدون پرتو درمانی موضعی چشم (۳۰ گری) |
| همراهی با سیستم عصبی مرکزی | متوترکسات سیستمیک با دوز بالا با یا بدون پرتو درمانی کل مغز به همراه درمان موضعی چشم |
| عود داخل چشمی | تزریق داخل زجاجیهای متوترکسات (۵۵.۶٪ بهبودی کامل، ۳۳.۳٪ بهبودی نسبی) 2) |
ترکیب شیمی درمانی سیستمیک و شیمی درمانی داخل زجاجیهای ممکن است خطر عود داخل چشمی را کاهش دهد. سابقه عدم انجام شیمی درمانی داخل زجاجیهای به عنوان یک عامل خطر مستقل برای عود داخل چشمی گزارش شده است 2) که اهمیت درمان موضعی تهاجمی چشم را نشان میدهد.
بیشتر لنفومهای اولیه داخل چشمی (بیش از ۹۵٪) معادل لنفوم منتشر سلول بزرگ B هستند. این یک تومور بدخیم ناشی از تکثیر کلونال سلولهای لنفوئیدی است و در مقایسه با لنفوم MALT با درجه پایین که در زائدههای چشمی شایع است، بسیار بدخیم است.
جهش MYD88 L265P به طور مکرر در PVRL/PCNSL یافت میشود. این جهش منجر به فعالسازی پایدار سیگنال گیرنده Toll میشود و مسیر NF-κB را به طور مداوم فعال کرده و رشد و بقای سلولهای توموری را حفظ میکند 6). BTK (تیروزین کیناز بروتون) نیز در پاییندست این مسیر قرار دارد و به عنوان هدف درمانی مورد توجه است.
بیان بالای VEGF و IL-10 به فرار ایمنی سلولهای توموری کمک میکند. IL-10 یک سیتوکین تولید شده توسط خود سلولهای توموری است و در ایجاد محیط سرکوبکننده ایمنی نقش دارد.
تصور میشود که تبدیل سلولهای توموری در خارج از CNS رخ میدهد و سپس به داخل چشم که دارای امتیاز ایمنی است، مهاجرت میکنند 3). سد خونی-چشمی (BRB) انتقال شیمیدرمانی سیستمیک به داخل چشم را محدود میکند، بنابراین برای کنترل ضایعات داخل چشمی، درمانهای موضعی مانند تزریق داخل زجاجیهای یا پرتودرمانی موضعی چشم ضروری است.
محلهای اصلی نفوذ:
کدورت زجاجیه به صورت نواری و طنابی شکل است و الگوی منحصربهفردی از قطب خلفی به سمت محیط به صورت شعاعی گسترش مییابد. سلولهای لنفوم نفوذ کرده به شبکیه به تدریج ضایعات لکهای زرد-سفید تشکیل میدهند که ممکن است با هم ادغام و بزرگ شوند.
PIOL و PCNSL اشتراکات زیادی در پروفایل بیان ژن دارند و درک میشود که هر دو متعلق به طیف یکسانی از بیماری هستند 3). این زمینهساز بروز مکرر ضایعات CNS در بیماران PIOL است.
تشخیص جهش MYD88 با استفاده از DNA آزاد سلولی (cell-free DNA) در زجاجیه و زلالیه مورد توجه قرار گرفته است. میزان تشخیص حدود 30% بیشتر از DNA سلولی است 1) و حتی در نمونههای بسیار رقیق نیز مؤثر است. تشخیص در زلالیه (تشخیص جهش MYD88 L265P با استفاده از ddPCR فوقحساس) گزارش شده است 9, 10) و انتظار میرود در مواردی که بیوپسی زجاجیه دشوار است، کاربرد داشته باشد.
یک مطالعه گذشتهنگر روی 51 بیمار نشان داده است که ترکیب شیمیدرمانی سیستمیک و شیمیدرمانی داخل زجاجیهای ممکن است خطر عود داخل چشمی را کاهش دهد 2). برای تعیین برنامه دوز بهینه، تحقیقات آیندهنگر بیشتری لازم است.
در PIOL، در نهایت تعداد قابل توجهی از موارد به درگیری CNS مبتلا میشوند. 55.6% از PVRL ایزوله (فقط چشم) به CNSL جدید (لنفوم سیستم عصبی مرکزی) مبتلا شدند و میانه زمان بروز 35.1 ماه بود 2). در یک سری از هنگ کنگ، 7 مورد از 10 مورد (70%) درگیری CNS داشتند و در 57.1% موارد، درگیری چشمی مقدم بر درگیری CNS بود 1). بنابراین، حتی پس از تأیید درگیری داخل چشمی، بررسی دورهای CNS با MRI مغز با کنتراست گادولینیوم ضروری است. گزارش شده است که عود داخل چشمی تأثیر مستقیمی بر میزان عود CNS یا بقای کلی ندارد 2)، اما پیشآگهی پس از بروز درگیری CNS اغلب همچنان نامطلوب است.
