Vücudun başka yerinde lenfoma olmaksızın göz içinde malign lenfomanın ilk kez ortaya çıkmasına primer intraoküler lenfoma (primary intraocular lymphoma; PİOL) denir. Çoğu retina ve vitreusta lezyon oluşturduğundan, son zamanlarda vitreoretinal lenfoma (vitreo-retinal lymphoma; VRL) olarak da adlandırılmaktadır. Tümöral lenfositler göz içine infiltre olarak üveit benzeri göz bulguları verir, bu nedenle masquerade sendromunun (masquerade syndrome) tipik bir örneği olarak bilinir. Birçok vaka santral sinir sistemi lenfoması (PCNSL) ile komplike olur ve sıklıkla ölümcül seyreder.
İntraoküler primer lenfomaların neredeyse tamamı histolojik olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) karşılık gelir. Son derece yüksek maligniteye sahiptir ve göz adnekslerinde sık görülen düşük dereceli MALT lenfomadan hem patoloji hem de prognoz açısından büyük farklılık gösterir. Oftalmolojideki malign lenfomaların çoğu non-Hodgkin lenfomadır ve PİOL de bu kategoriye girer.
Steroid tedavisine (damla veya oral) yanıtın yetersiz olduğu durumlarda, intraoküler malign lenfoma (PİOL) mutlaka ayırıcı tanıda düşünülmelidir. PİOL, “masquerade sendromu” olarak da adlandırılır ve inflamatuar üveite çok benzeyen bulgular verir. Ayrıca steroidler lenfoma hücrelerini geçici olarak eriterek semptomları iyileştirebilir ve bu da daha sonraki biyopside yanlış negatif sonuçlara yol açabilir. Vitreus bulanıklığı şiddetli olmasına rağmen görme keskinliği iyi ise özellikle şüphelenilir. IL-10/IL-6 oranının ölçümü ve vitreus biyopsisi ile kesin tanı gereklidir.
Göz içi lenfoma, oluştuğu bölgeye göre 4 tipe ayrılır.
| Tip | Özellik |
|---|---|
| Göz + Merkezi Sinir Sistemi tipi | En sık (toplamın yaklaşık %60’ı). PCNSL ile yakın ilişki |
| Sadece göz içi (dar anlamda göz içi lenfoma) | Lokalize tip. İzole PVRL |
| Göz + diğer organ tipi | CNS dışı organlara yayılım |
| Göz + diğer organ + CNS tipi | En yaygın lezyon |
Göz ve merkezi sinir sisteminde görülen tip en sıktır ve toplamın yaklaşık %60’ını oluşturur.
Tipik subjektif belirtiler aşağıda listelenmiştir:
Bulanık görme en sık görülen subjektif belirtidir. Vitreus opasitelerinin şiddetiyle orantısız iyi görme keskinliği, bu hastalıktan şüphelenmek için önemli bir ipucudur.
Vitreus opasitelerinin özellikleri
Bant ve kordon paterni: Arka kutuptan çevreye radyal olarak yayılan benzersiz bir patern.
Aurora benzeri opasite: Hücre yoğunluğu yüksektir ve dinamik gözlemde «aurora» olarak tanımlanan vitreus opasiteleri görülür.
Farklı boyutlarda hücreler: Yüksek yoğunluklu lenfoma hücreleri farklı boyutlarda bulunur.
Görme korunumu ile uyumsuzluk: Opasitenin şiddetine kıyasla görme keskinliğinin iyi olması, bu hastalıktan şüphelenmek için anahtardır.
Retina ve RPE bulguları
Sarı-beyaz lezyonlar: Retina pigment epiteli (RPE) altı ve Bruch membranı altına lenfoma hücre infiltrasyonu, sarı-beyaz noktasal ve yama şeklinde lezyonlar oluşturur.
Lezyonların birleşmesi ve genişlemesi: Küçük noktasal lezyonlar birleşerek büyük lezyonlara dönüşür.
Papillit benzeri bulgular: Optik disk çevresindeki subretinal tümör hücre infiltrasyonu nadiren papillit benzeri bulgulara yol açabilir.
Beyaz kılıf oluşumu: Bazen retinal vasküliti düşündüren damar beyaz kılıf oluşumu görülebilir.
İntraoküler nüks sırasında kornea arka yüzey birikintilerinin (KP) sıklığının ilk ataktan daha fazla olduğu bildirilmiştir2).
PIOL’un kesin tanısı için vitrektomiye benzer şekilde vitreus biyopsisi gereklidir. Alınan vitreus sıvısı kullanılarak sitoloji, IL-10/IL-6 oranı ölçümü, PCR ile IgH gen yeniden düzenlenmesi araştırması ve flow sitometri kombinasyonu ile tanı konur. Tek başına sitolojinin pozitiflik oranı yaklaşık %50 düşüktür; IL-10/IL-6 oranı >1 (duyarlılık %89.4), flow sitometri (duyarlılık %88.0) ve PCR (duyarlılık %85.1) kombinasyonu faydalıdır1). Tanı öncesi steroid kullanımı yalancı negatiflik riski taşır, bu nedenle mümkünse steroid kesilerek biyopsi yapılır.
Kesin tanı anında ortalama yaş 63 olup, kadınlarda biraz daha sıktır. Görülme sıklığı üniversite hastanelerindeki üveitlerin yaklaşık %1-2’sidir. Santral sinir sistemi lenfomalarının %15-20’sinde oküler semptomlar görülür.
Hong Kong’da 10 olgu (17 göz) içeren bir seride medyan yaş 59, %70 kadın ve %70 bilateral idi1). Şanghay’da 51 olguluk retrospektif bir çalışmada %78.4 bilateral bildirilmiştir2). Bu, hastalığın sıklıkla bilateral olduğunu ve tek taraflı başlangıçta bile karşı gözün incelenmesi ve takibinin önemli olduğunu göstermektedir.
Tanı genellikle gecikir (maske sendromu nedeniyle ortalama 12-18 ay olduğu söylenir3)). İmmün yetmezlik (HIV enfeksiyonu gibi) ve immünosupresyon (organ nakli sonrası, immünosupresif ilaç kullanımı) risk faktörleri olarak kabul edilir.
Kesin tanı için vitrektomi cerrahisine benzer şekilde vitreus biyopsisi yapılır. Sadece sitoloji ile tanı her zaman kesinleşmez; PCR ile immünoglobulin gen yeniden düzenlenmesinin araştırılması ve sitokin ölçümünün birleştirilmesi zorunludur.
| Test Yöntemi | Özellik / Duyarlılık | Klinik Önemi |
|---|---|---|
| Sitoloji | Pozitiflik oranı %50 (Hong Kong serisi) 1) | Temel test. Yanlış negatiflere dikkat edin |
| IL-10/IL-6 oranı | >1 ise duyarlılık %89.4 1) | En önemli biyobelirteç |
| IL-10 mutlak değeri | ≥50 pg/mL faydalıdır | Nüks sırasında oran >1 daha güvenilirdir2) |
| Akış sitometrisi | CD20+ B hücreleri. Duyarlılık %88.05) | Monoklonal proliferasyonun değerlendirilmesi |
| PCR (IgH gen yeniden düzenlenmesi) | Duyarlılık %85.15) | B hücre klonal proliferasyonunun kanıtlanması |
| MYD88 mutasyon analizi | Duyarlılık %706) | Moleküler patolojinin tanısında da faydalıdır |
| Hücre dışı DNA ile MYD88 tespiti | Hücresel DNA’ya göre tespit oranı yaklaşık %30 daha yüksektir1) | Minimal invaziv tanı. Aköz hümör ile de mümkündür9, 10) |
| 6 maddelik tanı çerçevesi | Duyarlılık %97.5, özgüllük %1008) | Bileşik göstergelerle yüksek doğrulukta tanı |
Göz içi sıvılarında IL-10 yüksek seyrederken, inflamatuar hastalıklarda yüksek olan IL-6, IL-10’dan daha düşük kalır ve IL-10/IL-6 oranının >1 olması tanısal değer taşır. Ancak nüks sırasında bu oran düşebilir (yalnızca %43.8’inde >1) ve mutlak IL-10 değeri ≥50 pg/mL daha güvenilir bir gösterge haline gelir2).
Göz içi lenfoma tanısı kesinleştikten sonra, santral sinir sistemi lenfomasının erken tespiti için aşağıdakiler düzenli olarak yapılmalıdır:
PIOL tedavisinin temeli, lokal göz tedavisi ve sistemik kemoterapinin kombinasyonudur. Kan-göz bariyeri (BRB), sistemik kemoterapinin göz içine geçişini sınırladığından, göz içi lezyonların kontrolü için lokal tedavi şarttır.
Metotreksat (Metotreksat enjeksiyon çözeltisi 200 mg) 400 μg/0.1 mL dozunda intravitreal olarak enjekte edilir. Standart protokol aşağıdaki gibidir:
Hong Kong serisinde, medyan 5 enjeksiyon ile tam remisyon oranı %77,8 bildirilmiştir1). Ayrıca 400 μg/0,05 mL gibi düşük dozda da kullanılır. 20 yıllık deneyimi biriktiren büyük bir raporda, tam remisyon oranı %97 olarak gösterilmiştir6).
Başlıca yan etkiler: Keratopati (%33-100). Koruyucusuz göz damlası, bandaj kontakt lens (BCL) ve oral folik asit ile yönetilir1).
Toplam yaklaşık 30 Gy dozunda göze lokal radyoterapi etkilidir. Bilateral, ileri yaş, MTX intoleransı veya hastaneye ulaşım zorluğu olan vakalarda uygulanır. Ancak radyasyon retinopatisi, optik nöropati ve katarakt gibi yan etki riskleri vardır ve MTX enjeksiyonu mümkünse tercih edilir4).
Tanısal vitrektomi sonrası bazı vakalarda tam remisyon elde edilir (Hong Kong serisi: %751), başka bir rapor: %19,77)). Lenfoma hücrelerinin çoğalması için iskele görevi gören yapının kaldırılması ve tümör yükünün azaltılması mekanizma olarak düşünülmektedir ve MTX intoleransı veya reddi durumlarında bir seçenektir.
Yüksek doz MTX sistemik uygulaması temel tedavidir.
Gerekirse tüm beyin ışınlaması (WBRT) da eklenebilir, ancak lökensefalopati başta olmak üzere yan etki riskleri nedeniyle, özellikle yaşlılarda endikasyon dikkatle belirlenir.
| Durum | Önerilen tedavi |
|---|---|
| Sadece göz içi tutulum | İntravitreal MTX ± oküler lokal radyoterapi (30 Gy) |
| SSS tutulumu | Yüksek doz sistemik MTX ± tüm beyin ışınlaması + oküler lokal tedavi |
| Göz içi nüks | İntravitreal MTX (tam remisyon %55.6, kısmi remisyon %33.3) 2) |
Sistemik kemoterapi ve intravitreal kemoterapinin kombinasyonu, göz içi nüks riskini azaltabilir. İntravitreal kemoterapi öyküsünün olmaması, göz içi nüks için bağımsız bir risk faktörü olarak bildirilmiştir 2) ve agresif oküler lokal tedavinin önemini göstermektedir.
Göz içi primer lenfomaların çoğu (%95’ten fazlası) diffüz büyük B hücreli lenfomaya karşılık gelir. Lenfoid hücrelerin monoklonal proliferasyonu ile oluşan malign bir tümördür ve oküler adnekslerde sık görülen düşük dereceli MALT lenfomasının aksine oldukça yüksek maligniteye sahiptir.
MYD88 L265P mutasyonu PVRL/PCNSL’de yüksek sıklıkta tespit edilir. Bu mutasyon, Toll benzeri reseptör sinyalinin sürekli aktivasyonuna yol açar ve NF-κB yolunu kalıcı olarak aktive ederek tümör hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını sağlar 6). BTK (Bruton tirozin kinaz) da bu yolun aşağı akışında yer alır ve tedavi hedefi olarak dikkat çekmektedir.
VEGF ve IL-10’un yüksek ekspresyonu tümör hücrelerinin immün kaçışına katkıda bulunur. IL-10, tümör hücrelerinin kendileri tarafından üretilen bir sitokindir ve immün baskılayıcı ortamın oluşumunda rol oynar.
Tümör hücrelerinin transformasyonunun CNS dışında gerçekleştiği ve ardından immün ayrıcalığa sahip göz içine geçtiği düşünülmektedir 3). Kan-göz bariyeri (BRB), sistemik kemoterapinin göz içine geçişini sınırladığından, göz içi lezyonlarının kontrolü için intravitreal enjeksiyon veya oküler lokal radyoterapi gibi lokal tedaviler zorunludur.
Ana invazyon bölgeleri:
Vitreus bulanıklığı bant ve kordon şeklindedir ve arka kutuptan çevreye radyal olarak yayılan benzersiz bir desen gösterir. Retinaya invaze olan lenfoma hücreleri giderek sarı-beyaz yamalı lezyonlar oluşturur ve bazen birleşip genişleyebilir.
PIOL ve PCNSL, gen ekspresyon profillerinde birçok ortak noktaya sahiptir ve her ikisinin de aynı hastalık spektrumuna ait olduğu anlaşılmaktadır 3). Bu, PIOL hastalarında CNS lezyonlarının sık görülmesinin zeminini oluşturur.
Vitreus ve aköz hümördeki hücre dışı DNA (cell-free DNA) kullanılarak MYD88 mutasyon tespiti dikkat çekmektedir. Tespit oranı hücresel DNA’ya göre yaklaşık %30 daha yüksektir 1) ve yüksek oranda seyreltilmiş örneklerde bile etkilidir. Aköz hümörde tespit (ultra hassas ddPCR ile MYD88 L265P mutasyon tespiti) rapor edilmiştir 9, 10) ve vitreus biyopsisinin zor olduğu vakalarda uygulanması beklenmektedir.
51 hastayı içeren retrospektif bir çalışma, sistemik kemoterapi ile intravitreal kemoterapinin kombinasyonunun intraoküler nüks riskini azaltabileceğini göstermiştir 2). Optimal doz programı için daha fazla prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır.
PIOL’de sonuçta önemli sayıda vaka CNS tutulumu geliştirir. İzole PVRL’lerin (sadece göz) %55,6’sında yeni CNSL (santral sinir sistemi lenfoması) gelişmiş ve medyan süre 35,1 ay olmuştur 2). Hong Kong serisinde 10 vakanın 7’sinde (%70) CNS tutulumu görülmüş ve %57,1’inde göz tutulumu CNS tutulumundan önce gelmiştir 1). Bu nedenle intraoküler tutulum doğrulandıktan sonra bile gadolinyum kontrastlı kraniyal MRI ile düzenli CNS taraması zorunludur. İntraoküler nüksün CNS nüks oranını veya genel sağkalımı doğrudan etkilemediği bildirilmiştir 2), ancak CNS tutulumu geliştikten sonra prognoz genellikle hala kötüdür.
