Quando um linfoma maligno surge inicialmente no olho sem linfoma sistêmico, é denominado linfoma intraocular primário (primary intraocular lymphoma; PIOL). Como frequentemente forma lesões na retina e no vítreo, recentemente também é chamado de linfoma vitreorretiniano (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Linfócitos neoplásicos infiltram o olho causando achados oculares semelhantes a uveíte, sendo conhecido como uma das síndromes mascaradas (masquerade syndrome). Muitos casos evoluem com linfoma do sistema nervoso central (PCNSL), frequentemente com curso fatal.
A maioria dos linfomas primários intraoculares é histologicamente linfoma difuso de grandes células B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). É altamente maligno, diferindo significativamente do linfoma MALT de baixo grau, comum nos anexos oculares, tanto em patologia quanto em prognóstico. Note-se que a maioria dos linfomas malignos na oftalmologia são linfomas não Hodgkin, e o PIOL está incluído nesta categoria.
QEm caso de uveíte que não responde a esteroides, o que deve ser suspeitado?
A
Quando a resposta ao tratamento com esteroides (colírios ou orais) é insatisfatória, o linfoma intraocular maligno (PIOL) deve sempre ser considerado como principal diagnóstico diferencial. O PIOL é denominado “síndrome mascarada”, pois apresenta achados muito semelhantes à uveíte inflamatória. Além disso, os esteroides podem causar lise temporária das células do linfoma e melhora dos sintomas, levando a resultados falso-negativos em biópsias subsequentes. Suspeita-se especialmente quando há opacidade vítrea intensa, mas a acuidade visual permanece boa. A medição da razão IL-10/IL-6 e a biópsia vítrea para diagnóstico definitivo são essenciais.
Angiografia fluoresceínica, OCT e achados vítreos do linfoma intraocular (padrão aurora boreal)
Naia L, et al. Primary vitreoretinal lymphoma masquerading as refractory uveitis. Porto Biomed J. 2024;9(5):268. Figure 1. PMCID: PMC11469907. License: CC BY 4.0.
A angiografia fluoresceínica dos olhos direito e esquerdo (A e B) e a tomografia de coerência óptica (C e D) mostram vitrite moderada, e na amostra durante vitrectomia (4ª coluna) observam-se aglomerados lamelares de células grandes homogêneas com padrão “Aurora Boreal”. Isso corresponde às opacidades vítreas em faixa e cordão discutidas na seção “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”.
Os sintomas subjetivos típicos são mostrados abaixo.
Visão turva (embaçamento de todo o campo visual devido à opacidade vítrea)
Moscas volantes (devido à infiltração de células linfomatosas no vítreo)
Diminuição progressiva e indolor da acuidade visual
Acuidade visual relativamente boa apesar da opacidade vítrea intensa (achado característico)
A visão turva é o sintoma subjetivo mais frequente. A acuidade visual boa desproporcional à intensidade da opacidade vítrea é uma pista importante para suspeitar desta doença.
Características da Opacidade Vítrea
Padrão em faixa e cordão: Padrão único que se espalha radialmente do polo posterior para a periferia.
Opacidade auroral: Alta densidade celular, e na observação dinâmica pode-se confirmar opacidade vítrea descrita como “auroral”.
Células de tamanhos irregulares: Células linfomatosas de alta densidade estão presentes em tamanhos irregulares.
Discrepância com preservação da visão: A boa acuidade visual em comparação com a intensidade da opacidade é a chave para suspeitar desta doença.
Achados Retinianos e do EPR
Lesões maculares amarelo-esbranquiçadas: Células linfomatosas infiltram sob o epitélio pigmentar da retina e sob a membrana de Bruch, formando lesões puntiformes a maculares amarelo-esbranquiçadas.
Fusão e expansão das lesões: Pequenas lesões puntiformes coalescem e se expandem formando lesões maiores.
Aspecto de papilite: A infiltração de células tumorais sob a retina ao redor da papila pode causar aspecto de papilite (raro).
Formação de bainhas brancas: Às vezes observa-se formação de bainhas vasculares brancas simulando vasculite retiniana.
Relata-se que a frequência de precipitados ceráticos posteriores (PK) tende a aumentar na recidiva intraocular em comparação com a primeira apresentação 2).
QComo o PIOL é diagnosticado?
A
O diagnóstico definitivo de PIOL requer biópsia vítrea semelhante à vitrectomia. O fluido vítreo coletado é usado para citologia, razão IL-10/IL-6, pesquisa de rearranjo do gene IgH por PCR e citometria de fluxo em combinação. A citologia isolada tem baixa sensibilidade (~50%), enquanto a razão IL-10/IL-6 >1 (sensibilidade 89,4%), citometria de fluxo (sensibilidade 88,0%) e PCR (sensibilidade 85,1%) são úteis quando combinadas 1). Se esteroides foram usados antes do diagnóstico, há risco de falso-negativo, portanto a biópsia é realizada após a suspensão dos esteroides sempre que possível.
A idade média ao diagnóstico é de 63 anos, com leve predomínio feminino. A frequência é de cerca de 1-2% dos casos de uveíte em hospitais universitários. Sintomas oculares ocorrem em 15-20% dos linfomas do sistema nervoso central.
Em uma série de 10 casos (17 olhos) em Hong Kong, a mediana de idade foi 59 anos, 70% mulheres, 70% bilateral 1). Em um estudo retrospectivo de 51 casos em Xangai, 78,4% bilateral foi relatado 2). A doença é frequentemente bilateral, portanto é importante examinar e acompanhar o olho contralateral mesmo na apresentação unilateral.
O diagnóstico é frequentemente atrasado desde o início dos sintomas (média de 12-18 meses devido à síndrome da máscara 3)). Imunodeficiência (como infecção por HIV) e estados de imunossupressão (após transplante de órgãos, uso de imunossupressores) são considerados fatores de risco.
Imagem de OCT de linfoma intraocular (massa hiperrefletiva sob o EPR) e fotografia de fundo (lesão anelar amarelo-esbranquiçada)
Wang SY, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: diagnosis, treatment, and prognosis. Blood Sci. 2025;7(2):e00233. Figure 1. PMCID: PMC12047895. License: CC BY 4.0.
Imagens multimodais de uma mulher de 75 anos: Ultrassonografia modo B (canto superior esquerdo) mostra opacidade vítrea posterior extensa, OCT (canto inferior esquerdo) mostra descolamento do EPR coalescente com massa hiperrefletiva homogênea sob o EPR na região temporal da mácula, e fotografia de fundo (direita) mostra lesão elevada anelar amarelo-esbranquiçada com pequenas manchas pigmentares na região temporal da mácula. Isso corresponde à infiltração sub-EPR hiperrefletiva na OCT e à lesão sub-retiniana amarelo-esbranquiçada discutida na seção 4.
Para o diagnóstico definitivo, realiza-se uma biópsia vítrea semelhante à vitrectomia. A citologia isolada nem sempre confirma o diagnóstico; é essencial combinar a pesquisa de rearranjo do gene da imunoglobulina por PCR e a medição de citocinas.
Também útil para diagnóstico fisiopatológico molecular
Detecção de MYD88 por DNA livre de células
Taxa de detecção cerca de 30% maior que o DNA celular1)
Diagnóstico minimamente invasivo. Possível também no humor aquoso9, 10)
Estrutura de diagnóstico de 6 itens
Sensibilidade 97,5% e especificidade 100%8)
Diagnóstico de alta precisão com indicadores compostos
Enquanto a IL-10 nos fluidos intraoculares está elevada, a IL-6, que é elevada em doenças inflamatórias, é mais baixa que a IL-10, e a razão IL-10/IL-6 > 1 tem valor diagnóstico. No entanto, na recidiva, essa razão pode diminuir (apenas 43,8% > 1), e o valor absoluto de IL-10 ≥ 50 pg/mL é um indicador mais confiável2).
O tratamento do PIOL é baseado na combinação de terapia local ocular e quimioterapia sistêmica. Como a barreira hemato-retiniana (BHR) limita a penetração da quimioterapia sistêmica no olho, a terapia local é essencial para controlar as lesões intraoculares.
O metotrexato (solução injetável de Metotrexato 200 mg) é injetado por via intravítrea na dose de 400 μg/0,1 mL. O protocolo padrão é o seguinte:
Fase de indução: 2 vezes por semana durante 4 semanas
Fase de intensificação: 1 vez por semana durante 8 semanas
Fase de manutenção: 1 vez por mês durante 9 meses
Na série de Hong Kong, foi relatada uma taxa de remissão completa de 77,8% com mediana de 5 injeções1). Também é usado em baixa dose de 400 μg/0,05 mL. Em um grande relatório acumulando 20 anos de experiência, foi demonstrada uma taxa de remissão completa de 97%6).
Principais efeitos colaterais: Ceratopatia (33-100%). Manejo com colírios sem conservantes, lentes de contato bandagem e ácido fólico oral1).
A radioterapia local ocular com dose total de cerca de 30 Gy é eficaz. É aplicada em casos bilaterais, idosos, intolerância ao MTX e dificuldade de comparecimento. No entanto, há risco de efeitos colaterais como retinopatia actínica, neuropatia óptica e catarata, e tende-se a priorizar a injeção de MTX se possível4).
Alguns casos alcançam remissão completa após vitrectomia diagnóstica (série de Hong Kong: 75%1), outro relato: 19,7%7)). Acredita-se que o mecanismo seja a remoção do arcabouço para proliferação de células linfomatosas e redução da massa tumoral, sendo uma opção para casos de intolerância ou recusa ao MTX.
Quimioterapia sistêmica (quando associada a linfoma do sistema nervoso central)
A administração sistêmica de MTX em alta dose é a base.
Terapia com MTX em alta dose: Metotrexato 100-200 mg/kg (5-10 g por dose em adultos) infusão intravenosa
Resgate com leucovorina: A partir do dia seguinte por 3 dias, 5 ampolas de leucovorina em 100 mL de soro fisiológico a cada 4 horas, 4 infusões intravenosas
Deve ser realizado conforme protocolo com manejo rigoroso de fluidos, volume urinário e pH urinário.
Se necessário, pode-se adicionar irradiação cerebral total (WBRT), mas devido ao risco de efeitos colaterais como leucoencefalopatia, a indicação deve ser cuidadosamente determinada, especialmente em idosos.
A combinação de quimioterapia sistêmica e quimioterapia intravítrea pode reduzir o risco de recidiva intraocular. A ausência de histórico de quimioterapia intravítrea foi relatada como fator de risco independente para recidiva intraocular 2), indicando a importância do tratamento ocular local agressivo.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
A maioria dos linfomas primários intraoculares (mais de 95%) corresponde ao linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). É um tumor maligno devido à proliferação monoclonal de células linfoides e, ao contrário do linfoma MALT de baixo grau comum nos anexos oculares, é altamente maligno.
A mutação MYD88 L265P é detectada com alta frequência no PVRL/PCNSL. Essa mutação causa ativação constitutiva da sinalização do receptor Toll, ativando persistentemente a via NF-κB e mantendo a proliferação e sobrevivência das células tumorais 6). A BTK (tirosina quinase do tipo Bruton) também está a jusante dessa via e é um alvo terapêutico promissor.
A alta expressão de VEGF e IL-10 contribui para a evasão imunológica das células tumorais. A IL-10 é uma citocina produzida pelas próprias células tumorais e está envolvida na formação de um ambiente imunossupressor.
Barreira hemato-ocular e privilégio imunológico intraocular
Acredita-se que a transformação das células tumorais ocorra fora do SNC, migrando posteriormente para o olho, que possui privilégio imunológico 3). Como a barreira hemato-ocular (BRB) limita a penetração da quimioterapia sistêmica no olho, terapias locais como injeção intravítrea ou radioterapia ocular local são essenciais para controlar as lesões intraoculares.
Cavidade vítrea (principal local de proliferação das células linfomatosas)
Epitélio pigmentar da retina (EPR) (ponto de partida da infiltração sub-retiniana)
Abaixo da membrana de Bruch (formação de lesões entre o EPR e a membrana de Bruch)
A opacidade vítrea apresenta-se em forma de faixas ou cordões, espalhando-se radialmente do polo posterior para a periferia em um padrão característico. As células linfomatosas que infiltram a retina formam gradualmente lesões maculares amarelo-esbranquiçadas que podem coalescer e se expandir.
PIOL e PCNSL compartilham muitos perfis de expressão gênica, sendo entendidos como pertencentes ao mesmo espectro de doença 3). Isso fundamenta a alta frequência de lesões do SNC em pacientes com PIOL.
A detecção da mutação MYD88 usando DNA livre de células (cell-free DNA) no humor vítreo e no humor aquoso tem atraído atenção. A taxa de detecção é cerca de 30% maior do que o DNA celular 1), e é eficaz mesmo em amostras altamente diluídas. A detecção no humor aquoso (detecção da mutação MYD88 L265P usando ddPCR ultrassensível) foi relatada 9, 10), e espera-se sua aplicação em casos onde a biópsia vítrea é difícil.
Injeção intravítrea de Rituximabe (anticorpo anti-CD20): Estudada como aplicação para PIOL, mas atualmente em fase de pesquisa
Inibidores de BTK (Ibrutinibe): Mostraram eficácia em PCNSL recidivante/refratário, e sua expansão para PIOL com mutação MYD88 positiva está sendo pesquisada
Terapia com células CAR-T: Pesquisas exploratórias em neoplasias hematológicas estão em andamento
Otimização da Terapia Combinada Sistêmica e Local Ocular
Em um estudo retrospectivo com 51 casos, a combinação de quimioterapia sistêmica e quimioterapia intravítrea mostrou potencial para reduzir o risco de recidiva intraocular 2). O esquema de administração ideal requer mais estudos prospectivos.
QQual é o risco de progressão para linfoma do sistema nervoso central?
A
No PIOL, um número considerável de casos eventualmente desenvolve lesões no SNC. 55,6% dos PVRL isolados (apenas olho) desenvolveram novo CNSL (linfoma do sistema nervoso central), com mediana de 35,1 meses 2). Na série de Hong Kong, lesões no SNC foram encontradas em 7 de 10 casos (70%), e em 57,1% deles, as lesões oculares precederam as lesões no SNC 1). Portanto, mesmo após a confirmação das lesões intraoculares, o exame periódico do SNC com ressonância magnética de crânio com contraste de gadolínio é essencial. Embora a recidiva intraocular não afete diretamente a taxa de recidiva no SNC ou a sobrevida global 2), o prognóstico após o desenvolvimento de lesões no SNC ainda é frequentemente ruim.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2024.
Liu S, Zhang H, Su H, et al. Prognosis, risk factors, and clinical features of intraocular recurrence in primary vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024.
Raval V, Binkley EM, Aronow ME, et al. Primary central nervous system lymphoma-ocular variant: an interdisciplinary review on management. Surv Ophthalmol. 2021;66(6):1009-1020.
Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Treatment strategies in primary vitreoretinal lymphoma: a 17-center European collaborative study. JAMA Ophthalmol. 2015;133(2):191-197.
Huang RS, Trang M, Cheung V, et al. Diagnostic methods for primary vitreoretinal lymphoma: a systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):456-464.
Habot-Wilner Z, Frenkel S, Goldenberg D, et al. Efficacy and safety of intravitreal methotrexate for vitreoretinal lymphoma: 20 years of experience. Br J Haematol. 2021;194(1):92-100.
Zhou N, Mao J, Gong Y, et al. A proposed protocol of intravitreal injection of methotrexate for treatment of primary vitreoretinal lymphoma. Eye (Lond). 2022;36(7):1448-1455.
Zhang X, Tang LJ, Liu HF, et al. Development of diagnostic recommendations for vitreoretinal lymphoma. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(8):1142-1149.
Hiemcke-Jiwa LS, Leguit RJ, Radersma-van Loon JH, et al. Molecular analysis in liquid biopsies for diagnostics of primary vitreoretinal lymphoma: review of current evidence. Surv Ophthalmol. 2019;64(1):10-16.
Demirci H, Rao RC, Bhatt MD, et al. Aqueous humor-derived MYD88 L265P mutation analysis in vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2023;7(2):189-195.
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