Limfoma intraokular ganas (PIOL)

Poin-poin penting tentang penyakit ini

• Limfoma intraokular primer (PIOL) adalah limfoma yang muncul pertama kali di dalam mata tanpa limfoma sistemik, dan juga disebut limfoma vitreoretinal (VRL).
• Hampir semuanya adalah limfoma sel B besar difus (DLBCL), dengan keganasan yang sangat tinggi.
• Mencakup 1-2% kasus uveitis di rumah sakit universitas, usia rata-rata saat diagnosis adalah 63 tahun, sedikit lebih sering pada wanita.
• Ciri khasnya adalah ketajaman penglihatan tetap relatif baik meskipun terdapat kekeruhan vitreus yang berat, yang menjadi petunjuk diagnostik.
• Pada “uveitis” yang tidak responsif terhadap terapi steroid, limfoma intraokular harus selalu dipertimbangkan.
• Kadar IL-10 yang tinggi dalam cairan vitreus (>50 pg/mL) dan rasio IL-10/IL-6 >1 memiliki nilai diagnostik, dengan sensitivitas 89,4% seperti yang dilaporkan ¹⁾.
• Sebagian besar lesi intraokular kemudian berkembang menjadi limfoma sistem saraf pusat (PCNSL), dan prognosis setelah keterlibatan SSP sangat buruk ³⁾.

1. Apa itu limfoma intraokular ganas (PIOL)?

Ketika limfoma ganas muncul pertama kali di dalam mata tanpa limfoma sistemik, disebut limfoma intraokular primer (primary intraocular lymphoma; PIOL). Karena sering membentuk lesi di retina dan vitreus, belakangan ini juga disebut limfoma vitreoretinal (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Limfosit yang mengalami transformasi neoplastik menginfiltrasi mata dan menyebabkan gambaran seperti uveitis, sehingga dikenal sebagai salah satu sindrom topeng (masquerade syndrome). Banyak kasus yang kemudian disertai limfoma sistem saraf pusat (PCNSL) dan sering berakibat fatal.

Sebagian besar limfoma primer intraokular secara histologis adalah limfoma sel B besar difus (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). Keganasan sangat tinggi, dan sangat berbeda dengan limfoma MALT derajat rendah yang sering ditemukan di adneksa okular, baik dalam patogenesis maupun prognosis. Perlu dicatat bahwa sebagian besar limfoma ganas di bidang oftalmologi adalah limfoma non-Hodgkin, dan PIOL termasuk dalam kategori ini.

Q Jika uveitis tidak mempan terhadap steroid, apa yang harus dicurigai?

A

Jika respons terhadap terapi steroid (tetes atau oral) buruk, limfoma intraokular ganas (PIOL) harus selalu dipertimbangkan sebagai diagnosis banding utama. PIOL disebut juga “sindrom topeng”, karena menunjukkan gambaran yang sangat mirip dengan uveitis inflamasi. Selain itu, steroid dapat menyebabkan lisis sementara sel limfoma dan memperbaiki gejala, yang dapat menyebabkan hasil negatif palsu pada biopsi selanjutnya. Kecurigaan khusus muncul ketika kekeruhan vitreus berat namun ketajaman penglihatan tetap baik. Pengukuran rasio IL-10/IL-6 dan biopsi vitreus untuk diagnosis pasti sangat penting.

Klasifikasi Tipe

Limfoma intraokular diklasifikasikan menjadi 4 tipe berdasarkan lokasi terjadinya.

Tipe	Karakteristik
Mata + Sistem Saraf Pusat	Paling umum (sekitar 60% dari total). Terkait erat dengan PCNSL
Mata saja (limfoma intraokular dalam arti sempit)	Tipe terlokalisasi. PVRL soliter
Mata + Organ Lain	Penyebaran ke organ selain SSP
Mata + Organ Lain + SSP	Lesi paling luas

Tipe yang terjadi pada mata dan sistem saraf pusat adalah yang paling umum, mencakup sekitar 60% dari total.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Angiografi fluorescein, OCT, dan temuan vitreus pada limfoma intraokular (pola aurora borealis)

Naia L, et al. Primary vitreoretinal lymphoma masquerading as refractory uveitis. Porto Biomed J. 2024;9(5):268. Figure 1. PMCID: PMC11469907. License: CC BY 4.0.

Angiografi fluorescein pada mata kanan dan kiri (A & B) serta tomografi koherensi optik (C & D) menunjukkan vitritis sedang, dan pada spesimen saat vitrektomi (kolom ke-4) tampak agregasi lembaran sel besar homogen dengan pola “Aurora Borealis”. Ini sesuai dengan kekeruhan vitreus berbentuk pita dan tali yang dibahas di bagian “2. Gejala dan Temuan Klinis Utama”.

Gejala Subjektif

Gejala subjektif yang khas ditunjukkan di bawah ini.

• Penglihatan kabur (kabut seluruh lapang pandang akibat kekeruhan vitreus)
• Floater (akibat infiltrasi sel limfoma di dalam vitreus)
• Penurunan tajam penglihatan progresif tanpa nyeri
• Tajam penglihatan relatif baik meskipun kekeruhan vitreus berat (temuan khas)

Penglihatan kabur adalah gejala subjektif yang paling sering. Tajam penglihatan yang baik secara tidak proporsional dengan beratnya kekeruhan vitreus merupakan petunjuk penting untuk mencurigai penyakit ini.

Karakteristik Kekeruhan Vitreus

Pola pita dan tali: Pola unik yang menyebar secara radial dari kutub posterior ke perifer.

Kekeruhan seperti aurora: Kepadatan sel tinggi, dan pada pengamatan dinamis dapat dikonfirmasi kekeruhan vitreus yang digambarkan sebagai “seperti aurora”.

Sel dengan ukuran tidak seragam: Sel limfoma kepadatan tinggi hadir dengan ukuran tidak seragam.

Diskrepansi dengan preservasi tajam penglihatan: Tajam penglihatan yang baik dibandingkan dengan beratnya kekeruhan menjadi kunci untuk mencurigai penyakit ini.

Temuan Retina dan RPE

Lesi bercak kuning-putih: Sel limfoma menginfiltrasi di bawah epitel pigmen retina dan di bawah membran Bruch, membentuk lesi titik hingga bercak kuning-putih.

Penyatuan dan perluasan lesi: Lesi titik kecil menyatu dan meluas menjadi lesi besar.

Tanda seperti papillitis: Infiltrasi sel tumor di bawah retina di sekitar papil dapat menyebabkan tanda seperti papillitis (jarang).

Pembentukan selubung putih: Kadang-kadang terlihat pembentukan selubung putih vaskular yang menyerupai vaskulitis retina.

Waspada terhadap respons steroid

Jika respons terhadap tetes atau tablet steroid buruk, limfoma intraokular ganas harus dipertimbangkan sebagai diagnosis banding. Steroid dapat melarutkan sel limfoma sementara dan memperbaiki gejala, tetapi ini bukan perbaikan sejati dan dapat menyebabkan hasil biopsi negatif palsu, sehingga perlu perhatian.

Dilaporkan bahwa frekuensi endapan kornea posterior (KP) cenderung meningkat pada kekambuhan intraokular dibandingkan dengan onset pertama ²⁾.

Q Bagaimana PIOL didiagnosis?

A

Diagnosis pasti PIOL memerlukan biopsi vitreus yang mirip dengan vitrektomi. Cairan vitreus yang diambil digunakan untuk sitologi, rasio IL-10/IL-6, pencarian rearrangment gen IgH dengan PCR, dan flow cytometry secara kombinasi. Sitologi saja memiliki sensitivitas rendah (~50%), sedangkan rasio IL-10/IL-6 >1 (sensitivitas 89,4%), flow cytometry (sensitivitas 88,0%), dan PCR (sensitivitas 85,1%) berguna jika dikombinasikan ¹⁾. Jika steroid digunakan sebelum diagnosis, ada risiko negatif palsu, sehingga biopsi dilakukan setelah penghentian steroid sebisa mungkin.

3. Epidemiologi

Usia rata-rata saat diagnosis adalah 63 tahun, sedikit lebih sering pada wanita. Frekuensi kejadian sekitar 1-2% dari kasus uveitis di rumah sakit universitas. Gejala mata muncul pada 15-20% limfoma sistem saraf pusat.

Dalam seri 10 kasus (17 mata) di Hong Kong, usia median 59 tahun, 70% wanita, 70% bilateral ¹⁾. Dalam studi retrospektif 51 kasus di Shanghai, 78,4% bilateral dilaporkan ²⁾. Penyakit ini sering bilateral, sehingga penting untuk memeriksa dan memantau mata kontralateral bahkan jika onset unilateral.

Diagnosis sering tertunda dari onset gejala (rata-rata 12-18 bulan karena sindrom topeng ³⁾). Imunodefisiensi (misalnya infeksi HIV) dan keadaan imunosupresi (setelah transplantasi organ, penggunaan imunosupresan) dianggap faktor risiko.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Gambar OCT limfoma intraokular (massa hiperreflektif di bawah RPE) dan foto fundus (lesi annular kuning-putih)

Wang SY, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: diagnosis, treatment, and prognosis. Blood Sci. 2025;7(2):e00233. Figure 1. PMCID: PMC12047895. License: CC BY 4.0.

Gambar multimodal wanita 75 tahun: Ultrasonografi B-scan (kiri atas) menunjukkan kekeruhan vitreus posterior luas, OCT (kiri bawah) menunjukkan ablasi RPE yang menyatu dengan massa hiperreflektif homogen di bawah RPE di sisi temporal makula, dan foto fundus (kanan) menunjukkan lesi menonjol annular kuning-putih dengan bintik pigmen kecil di sisi temporal makula. Ini sesuai dengan infiltrasi sub-RPE hiperreflektif pada OCT dan lesi subretinal kuning-putih yang dibahas di bagian 4.

Untuk diagnosis pasti, dilakukan biopsi vitreus yang mirip dengan vitrektomi. Pemeriksaan sitologi saja belum tentu dapat memastikan diagnosis; perlu dikombinasikan dengan pemeriksaan rearrangemen gen imunoglobulin menggunakan PCR dan pengukuran sitokin.

Petunjuk Diagnosis Klinis

• Tidak responsif terhadap terapi steroid (tetes atau oral) (paling penting)
• Penglihatan baik meskipun kekeruhan vitreus berat
• Tanda seperti uveitis yang muncul setelah usia paruh baya
• Kekeruhan vitreus seperti pita atau tali yang khas pada satu atau kedua mata

Pemeriksaan Vitreus dan Akuos Humor

Metode Pemeriksaan	Karakteristik dan Sensitivitas	Makna Klinis
Sitologi	Tingkat positif 50% (seri Hong Kong)1)	Pemeriksaan dasar. Waspadai negatif palsu
Rasio IL-10/IL-6	Sensitivitas 89,4% jika >11)	Biomarker terpenting
Nilai absolut IL-10	≥50 pg/mL berguna	Saat kambuh, rasio >1 lebih dapat diandalkan2)
Flow sitometri	Sel B CD20+. Sensitivitas 88,0%5)	Evaluasi proliferasi monoklonal
PCR (Rekombinasi gen IgH)	Sensitivitas 85,1%5)	Bukti proliferasi klonal sel B
Analisis mutasi MYD88	Sensitivitas 70%6)	Juga berguna untuk diagnosis patofisiologi molekuler
Deteksi MYD88 melalui DNA bebas sel	Tingkat deteksi sekitar 30% lebih tinggi dari DNA seluler1)	Diagnosis invasif minimal. Juga dapat dilakukan pada humor akuos9, 10)
Kerangka diagnosis 6 item	Sensitivitas 97,5% dan spesifisitas 100%8)	Diagnosis akurasi tinggi dengan indikator komposit

Sementara IL-10 dalam cairan intraokular tinggi, IL-6 yang tinggi pada penyakit inflamasi lebih rendah dari IL-10, dan rasio IL-10/IL-6 > 1 memiliki nilai diagnostik. Namun, pada saat kambuh, rasio ini dapat menurun (hanya 43,8% > 1), dan nilai absolut IL-10 ≥ 50 pg/mL merupakan indikator yang lebih andal²⁾.

Nilai diagnostik rasio IL-10/IL-6

Rasio IL-10/IL-6 > 1 dalam cairan vitreus merupakan indikator kuat limfoma intraokular. Sensitivitas 89,4% dan spesifisitas tinggi¹⁾, berguna untuk membedakan dari uveitis inflamasi. Namun, sensitivitas berbeda antara onset pertama dan kambuh, sehingga saat kambuh, nilai absolut IL-10 (≥ 50 pg/mL) juga dijadikan acuan²⁾.

Pemeriksaan sistemik

Setelah diagnosis limfoma intraokular ditegakkan, lakukan berikut secara teratur untuk deteksi dini limfoma sistem saraf pusat.

• MRI kepala dengan kontras gadolinium: Penting untuk mendeteksi lesi CNS asimtomatik
• PET scan seluruh tubuh: Berguna untuk mengetahui distribusi lesi tumor sistemik

5. Terapi standar

Terapi PIOL didasarkan pada kombinasi terapi lokal okular dan kemoterapi sistemik. Karena sawar darah-retina (BRB) membatasi penetrasi kemoterapi sistemik ke dalam mata, terapi lokal sangat penting untuk mengendalikan lesi intraokular.

Terapi lokal okular

Injeksi metotreksat intravitreal (pilihan pertama)

Metotreksat (larutan injeksi Metotreksat 200 mg) diinjeksikan intravitreal dengan dosis 400 μg/0,1 mL. Protokol standar adalah sebagai berikut:

• Fase induksi: 2 kali seminggu selama 4 minggu
• Fase intensifikasi: 1 kali seminggu selama 8 minggu
• Fase pemeliharaan: 1 kali sebulan selama 9 bulan

Dalam seri Hong Kong, dilaporkan tingkat remisi lengkap 77,8% dengan median 5 suntikan¹⁾. Juga digunakan dengan dosis rendah 400 μg/0,05 mL. Dalam laporan besar yang mengumpulkan pengalaman 20 tahun, ditunjukkan tingkat remisi lengkap 97%⁶⁾.

Efek samping utama: Keratopati (33-100%). Dikelola dengan tetes mata bebas pengawet, lensa kontak perban, dan asam folat oral¹⁾.

Radiasi lokal okular

Radiasi lokal okular dengan dosis total sekitar 30 Gy efektif. Diterapkan pada kasus bilateral, usia lanjut, intoleransi MTX, dan kesulitan kunjungan. Namun, ada risiko efek samping seperti retinopati radiasi, neuropati optik, dan katarak, dan cenderung diprioritaskan jika suntikan MTX memungkinkan⁴⁾.

Peran terapeutik vitrektomi

Beberapa kasus mencapai remisi lengkap setelah vitrektomi diagnostik (seri Hong Kong: 75%¹⁾, laporan lain: 19,7%⁷⁾). Mekanismenya diduga karena pengangkatan perancah proliferasi sel limfoma dan pengurangan massa tumor, menjadi pilihan pada kasus intoleransi atau penolakan MTX.

Kemoterapi sistemik (saat disertai limfoma sistem saraf pusat)

Pemberian MTX dosis tinggi secara sistemik adalah dasar.

• Terapi MTX dosis tinggi: Metotreksat 100-200 mg/kg (5-10 g per dosis dewasa) infus intravena
• Rescue leukovorin: Mulai hari berikutnya selama 3 hari, 5 ampul leukovorin dalam 100 mL NaCl 0,9% setiap 4 jam, 4 kali infus intravena
• Harus dilakukan sesuai protokol dengan manajemen ketat cairan, volume urin, dan pH urin.

Jika perlu, dapat ditambahkan radiasi seluruh otak (WBRT), tetapi karena risiko efek samping seperti leukoensefalopati, indikasi harus ditentukan secara hati-hati terutama pada lansia.

Iradiasi seluruh otak dan leukoensefalopati

Iradiasi seluruh otak merupakan pilihan pengobatan pada PCNSL, namun memiliki risiko efek samping seperti leukoensefalopati. Pada lansia, dapat terjadi sekuele neurologis berat seperti penurunan fungsi kognitif, sehingga indikasi harus ditentukan secara hati-hati.

Alur pengobatan

Kondisi	Pengobatan yang direkomendasikan
Hanya lesi intraokular	Injeksi MTX intravitreal ± radiasi lokal mata (30 Gy)
Keterlibatan SSP	MTX dosis tinggi sistemik ± iradiasi seluruh otak + terapi lokal mata
Kambuh intraokular	Injeksi MTX intravitreal (remisi lengkap 55,6%, remisi parsial 33,3%) 2)

Kombinasi kemoterapi sistemik dan kemoterapi intravitreal dapat mengurangi risiko kekambuhan intraokular. Riwayat tanpa kemoterapi intravitreal dilaporkan sebagai faktor risiko independen untuk kekambuhan intraokular ²⁾, menunjukkan pentingnya terapi lokal mata yang agresif.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Karakteristik histologis

Sebagian besar limfoma primer intraokular (lebih dari 95%) sesuai dengan limfoma sel B besar difus (DLBCL). Ini adalah tumor ganas akibat proliferasi monoklonal sel limfoid, dan sangat ganas, berbeda dengan limfoma MALT derajat rendah yang sering ditemukan di adneksa mata.

Patofisiologi molekuler utama

Mutasi MYD88 L265P sering terdeteksi pada PVRL/PCNSL. Mutasi ini menyebabkan aktivasi konstitutif sinyal reseptor Toll, mengaktifkan jalur NF-κB secara terus-menerus dan mempertahankan pertumbuhan serta kelangsungan hidup sel tumor ⁶⁾. BTK (tirosin kinase tipe Bruton) juga terletak di hilir jalur ini dan menjadi target terapi yang menarik.

Ekspresi tinggi VEGF dan IL-10 berkontribusi pada penghindaran imun sel tumor. IL-10 adalah sitokin yang diproduksi oleh sel tumor itu sendiri dan berperan dalam pembentukan lingkungan imunosupresif.

Penghalang darah-mata dan hak istimewa imun intraokular

Transformasi sel tumor diyakini terjadi di luar SSP, kemudian bermigrasi ke dalam mata yang memiliki hak istimewa imun ³⁾. Karena sawar darah-mata (BRB) membatasi penetrasi kemoterapi sistemik ke dalam mata, terapi lokal seperti injeksi intravitreal atau radiasi okular lokal sangat penting untuk mengendalikan lesi intraokular.

Situs infiltrasi sel tumor

Situs infiltrasi utama:

• Rongga vitreus (tempat utama proliferasi sel limfoma)
• Epitel pigmen retina (RPE) (titik awal infiltrasi subretina)
• Di bawah membran Bruch (pembentukan lesi antara RPE dan membran Bruch)

Kekeruhan vitreus tampak seperti pita atau tali, menyebar secara radial dari kutub posterior ke perifer dengan pola yang khas. Sel limfoma yang menginfiltrasi retina secara bertahap membentuk lesi bercak putih-kekuningan yang dapat menyatu dan membesar.

Kesamaan genetik dengan limfoma SSP

PIOL dan PCNSL memiliki banyak kesamaan dalam profil ekspresi gen, dan keduanya dipahami termasuk dalam spektrum penyakit yang sama ³⁾. Hal ini mendasari tingginya frekuensi lesi SSP pada pasien PIOL.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Diagnosis Minim Invasif dengan Biopsi Cair

Deteksi mutasi MYD88 menggunakan DNA bebas sel (cell-free DNA) dalam vitreous humor dan aqueous humor menjadi perhatian. Tingkat deteksi sekitar 30% lebih tinggi dibandingkan DNA seluler ¹⁾, dan efektif bahkan pada sampel yang sangat encer. Deteksi pada aqueous humor (deteksi mutasi MYD88 L265P menggunakan ddPCR ultrasensitif) telah dilaporkan ^{9, 10)}, dan diharapkan dapat diterapkan pada kasus di mana biopsi vitreous sulit dilakukan.

Penelitian Obat Baru

• Injeksi intravitreal Rituximab (antibodi anti-CD20): Sedang diteliti sebagai aplikasi untuk PIOL tetapi saat ini masih dalam tahap penelitian
• Inhibitor BTK (Ibrutinib): Telah menunjukkan efektivitas pada PCNSL yang kambuh/refrakter, dan sedang diteliti pengembangannya untuk PIOL dengan mutasi MYD88 positif
• Terapi sel CAR-T: Penelitian eksplorasi sedang berlangsung pada keganasan hematologi

Optimalisasi Terapi Kombinasi Sistemik dan Lokal Okular

Dalam studi retrospektif pada 51 kasus, kombinasi kemoterapi sistemik dan kemoterapi intravitreal menunjukkan potensi untuk mengurangi risiko kekambuhan intraokular ²⁾. Jadwal pemberian yang optimal memerlukan penelitian prospektif lebih lanjut.

Q Seberapa besar risiko perkembangan menjadi limfoma sistem saraf pusat?

A

Pada PIOL, sejumlah besar kasus akhirnya mengembangkan lesi CNS. 55,6% PVRL terisolasi (hanya mata) mengembangkan CNSL baru (limfoma sistem saraf pusat), dengan median 35,1 bulan ²⁾. Dalam seri Hong Kong, lesi CNS ditemukan pada 7 dari 10 kasus (70%), dan pada 57,1% di antaranya, lesi mata mendahului lesi CNS ¹⁾. Oleh karena itu, bahkan setelah lesi intraokular dikonfirmasi, pemeriksaan CNS secara berkala dengan MRI kepala dengan kontras gadolinium sangat penting. Meskipun kekambuhan intraokular tidak secara langsung mempengaruhi tingkat kekambuhan CNS atau kelangsungan hidup secara keseluruhan ²⁾, prognosis setelah timbulnya lesi CNS masih sering buruk.

8. Referensi

1. Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2024.
2. Liu S, Zhang H, Su H, et al. Prognosis, risk factors, and clinical features of intraocular recurrence in primary vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024.
3. Raval V, Binkley EM, Aronow ME, et al. Primary central nervous system lymphoma-ocular variant: an interdisciplinary review on management. Surv Ophthalmol. 2021;66(6):1009-1020.
4. Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Treatment strategies in primary vitreoretinal lymphoma: a 17-center European collaborative study. JAMA Ophthalmol. 2015;133(2):191-197.
5. Huang RS, Trang M, Cheung V, et al. Diagnostic methods for primary vitreoretinal lymphoma: a systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):456-464.
6. Habot-Wilner Z, Frenkel S, Goldenberg D, et al. Efficacy and safety of intravitreal methotrexate for vitreoretinal lymphoma: 20 years of experience. Br J Haematol. 2021;194(1):92-100.
7. Zhou N, Mao J, Gong Y, et al. A proposed protocol of intravitreal injection of methotrexate for treatment of primary vitreoretinal lymphoma. Eye (Lond). 2022;36(7):1448-1455.
8. Zhang X, Tang LJ, Liu HF, et al. Development of diagnostic recommendations for vitreoretinal lymphoma. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(8):1142-1149.
9. Hiemcke-Jiwa LS, Leguit RJ, Radersma-van Loon JH, et al. Molecular analysis in liquid biopsies for diagnostics of primary vitreoretinal lymphoma: review of current evidence. Surv Ophthalmol. 2019;64(1):10-16.
10. Demirci H, Rao RC, Bhatt MD, et al. Aqueous humor-derived MYD88 L265P mutation analysis in vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2023;7(2):189-195.