Wenn ein malignes Lymphom ohne systemisches Lymphom erstmalig im Auge auftritt, spricht man von einem primären intraokulären Lymphom (primary intraocular lymphoma; PIOL). Da es häufig Läsionen in Netzhaut und Glaskörper bildet, wird es neuerdings auch als vitreoretinales Lymphom (vitreo-retinal lymphoma; VRL) bezeichnet. Die tumorösen Lymphozyten infiltrieren das Auge und verursachen uveitisähnliche Augenveränderungen, weshalb es als eines der repräsentativen Maskeradesyndrome (masquerade syndrome) bekannt ist. Viele Fälle gehen mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) einher und verlaufen oft tödlich.
Die meisten primären intraokulären Lymphome entsprechen histologisch einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). Sie sind hochmaligne und unterscheiden sich sowohl im Krankheitsbild als auch in der Prognose deutlich von den niedrigmalignen MALT-Lymphomen, die häufig in den Augenanhangsgebilden vorkommen. Die meisten malignen Lymphome in der Augenheilkunde sind Non-Hodgkin-Lymphome, und das PIOL fällt ebenfalls in diese Kategorie.
Wenn die Steroidtherapie (Augentropfen oder oral) unzureichend anspricht, muss ein primäres intraokuläres Lymphom (PIOL) als wichtige Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden. Das PIOL wird auch als „Maskeradesyndrom“ bezeichnet und zeigt Befunde, die einer entzündlichen Uveitis sehr ähneln. Darüber hinaus können Steroide die Lymphomzellen vorübergehend lysieren und die Symptome bessern, was zu falsch-negativen Ergebnissen bei späteren Biopsien führen kann. Besonders verdächtig ist eine starke Glaskörpertrübung bei erhaltener Sehschärfe. Die Bestimmung des IL-10/IL-6-Verhältnisses und eine Glaskörperbiopsie zur definitiven Diagnose sind unerlässlich.
Das intraokulare Lymphom wird je nach Entstehungsort in 4 Typen eingeteilt.
| Typ | Merkmale |
|---|---|
| Augen- + ZNS-Typ | Häufigster (ca. 60% aller Fälle). Enge Verbindung mit PCNSL |
| Nur Auge (intraokulares Lymphom im engeren Sinne) | Lokalisierter Typ. Isoliertes PVRL |
| Augen- + andere Organe-Typ | Dissemination in andere Organe als das ZNS |
| Augen- + andere Organe + ZNS-Typ | Ausgedehnteste Läsion |
Der Typ, der Auge und Zentralnervensystem betrifft, ist am häufigsten und macht etwa 60% aller Fälle aus.
Typische subjektive Symptome sind im Folgenden aufgeführt.
Verschwommenes Sehen ist das häufigste subjektive Symptom. Eine im Verhältnis zur Stärke der Glaskörpertrübung unverhältnismäßig gute Sehschärfe ist ein wichtiger Hinweis auf diese Erkrankung.
Merkmale der Glaskörpertrübung
Band- und strangförmiges Muster: Einzigartiges Muster, das sich radial vom hinteren Pol zur Peripherie ausbreitet.
Auroraartige Trübung: Hohe Zelldichte, bei dynamischer Beobachtung als „auroraartig“ beschriebene Glaskörpertrübung.
Zellen unterschiedlicher Größe: Hochdichte Lymphomzellen in unterschiedlichen Größen.
Diskrepanz zur Seherhaltung: Eine gute Sehschärfe trotz starker Trübung ist ein Schlüssel zur Verdachtsdiagnose dieser Erkrankung.
Netzhaut- und RPE-Befunde
Gelb-weiße fleckige Läsionen: Infiltration von Lymphomzellen unter dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der Bruch-Membran, die gelb-weiße punktförmige bis fleckige Läsionen bilden.
Konfluenz und Ausdehnung der Herde: Kleine punktförmige Herde konfluieren zu großen Herden.
Papillitis-ähnlicher Befund: Eine subretinale Tumorzellinfiltration um die Papille kann selten einen papillitisähnlichen Befund hervorrufen.
Bildung weißer Scheiden: Es können auch vaskuläre weiße Scheiden auftreten, die an eine retinale Vaskulitis erinnern.
Bei intraokulären Rezidiven nimmt die Häufigkeit von Hornhautrückflächenbeschlägen (KP) im Vergleich zur Ersterkrankung tendenziell zu, wie berichtet wird2).
Die definitive Diagnose eines PIOL erfordert eine Glaskörperbiopsie ähnlich einer Vitrektomie. Das entnommene Glaskörperflüssigkeit wird mittels Zytologie, IL-10/IL-6-Quotient, PCR auf IgH-Gen-Rearrangement und Durchflusszytometrie untersucht. Die alleinige Zytologie hat eine Positivitätsrate von nur etwa 50 %, während die Kombination aus IL-10/IL-6-Quotient >1 (Sensitivität 89,4 %), Durchflusszytometrie (Sensitivität 88,0 %) und PCR (Sensitivität 85,1 %) nützlich ist1). Wenn vor der Diagnose Steroide verwendet wurden, besteht ein Risiko falsch-negativer Ergebnisse; daher sollte die Biopsie nach Möglichkeit nach Absetzen der Steroide durchgeführt werden.
Das Durchschnittsalter bei Diagnose beträgt 63 Jahre, mit einer leichten Bevorzugung von Frauen. Die Häufigkeit liegt bei etwa 1–2 % der Uveitiden an Universitätskliniken. Bei 15–20 % der ZNS-Lymphome treten Augensymptome auf.
In einer Fallserie von 10 Patienten (17 Augen) aus Hongkong betrug das mediane Alter 59 Jahre, 70 % waren weiblich und 70 % bilateral1). Eine retrospektive Studie von 51 Fällen aus Shanghai berichtete über 78,4 % bilaterale Beteiligung2). Dies zeigt, dass die Erkrankung häufig bilateral ist; selbst bei einseitigem Beginn sind eine gründliche Untersuchung und Nachsorge des kontralateralen Auges wichtig.
Die Zeit vom Beginn bis zur Diagnose ist oft verzögert (durchschnittlich 12–18 Monate aufgrund des Maskensyndroms)3). Immundefizienz (z. B. HIV-Infektion) und Immunsuppression (nach Organtransplantation, unter Immunsuppressiva) gelten als Risikofaktoren.
Zur definitiven Diagnose wird eine Glaskörperbiopsie ähnlich einer Vitrektomie durchgeführt. Die Zytologie allein reicht nicht immer zur Diagnosesicherung aus; es ist unerlässlich, die Untersuchung der Immunglobulin-Gen-Rearrangements mittels PCR und die Zytokinmessung zu kombinieren.
| Untersuchungsmethode | Merkmale / Sensitivität | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|
| Zytologie | Positivitätsrate 50 % (Hongkong-Serie)1) | Basisuntersuchung. Auf falsch-negative Ergebnisse achten. |
| IL-10/IL-6-Verhältnis | >1: Sensitivität 89,4 %1) | Wichtigster Biomarker |
| IL-10-Absolutwert | ≥50 pg/mL ist nützlich | Bei Rezidiv ist das Verhältnis >1 zuverlässiger2) |
| Durchflusszytometrie | CD20+ B-Zellen. Sensitivität 88,0%5) | Bewertung der monoklonalen Proliferation |
| PCR (IgH-Gen-Rearrangement) | Sensitivität 85,1%5) | Nachweis der klonalen B-Zell-Proliferation |
| MYD88-Mutationsanalyse | Sensitivität 70%6) | Auch für die molekulare Diagnostik nützlich |
| MYD88-Nachweis mittels zellfreier DNA | Nachweisrate etwa 30% höher als bei zellulärer DNA1) | Minimalinvasive Diagnostik. Auch im Kammerwasser möglich9, 10) |
| 6-Punkte-Diagnoseframework | Sensitivität 97,5 % · Spezifität 100 %8) | Hochpräzise Diagnose durch zusammengesetzten Indikator |
IL-10 in intraokularen Flüssigkeiten ist erhöht, während IL-6, das bei entzündlichen Erkrankungen erhöht ist, niedriger als IL-10 ist, und ein IL-10/IL-6-Verhältnis >1 hat diagnostischen Wert. Bei einem Rezidiv kann dieses Verhältnis jedoch abfallen (nur 43,8 % >1), und der absolute IL-10-Wert ≥50 pg/mL ist ein zuverlässigerer Indikator2).
Nach Bestätigung der Diagnose eines intraokularen Lymphoms sollten die folgenden Untersuchungen regelmäßig durchgeführt werden, um ein ZNS-Lymphom frühzeitig zu erkennen.
Die Behandlung des PIOL basiert auf einer Kombination aus lokaler Augentherapie und systemischer Chemotherapie. Die Blut-Retina-Schranke (BRB) begrenzt den Übertritt systemischer Chemotherapie ins Auge, sodass eine lokale Behandlung zur Kontrolle intraokularer Läsionen erforderlich ist.
Methotrexat (Methotrexat-Injektion 200 mg) wird in einer Dosis von 400 μg/0,1 mL intravitreal injiziert. Das Standardprotokoll ist wie folgt:
In der Hongkong-Serie wurde eine vollständige Remissionsrate von 77,8 % bei einer medianen Anzahl von 5 Injektionen berichtet1). Auch eine niedrige Dosis von 400 μg/0,05 mL wird verwendet. Ein großer Bericht mit 20 Jahren Erfahrung zeigte eine vollständige Remissionsrate von 97 %6).
Hauptnebenwirkungen: Keratopathie (33–100 %). Behandlung mit konservierungsmittelfreien Augentropfen, Verbandskontaktlinsen (BCL) und oraler Folsäure1).
Eine lokale Augenbestrahlung mit etwa 30 Gy ist wirksam. Sie wird bei bilateralem Befall, älteren Patienten, MTX-Unverträglichkeit oder Schwierigkeiten bei der Anreise angewendet. Es besteht jedoch das Risiko von Nebenwirkungen wie Strahlenretinopathie, Optikusneuropathie und Katarakt, und wenn möglich wird die MTX-Injektion bevorzugt4).
Bei einigen Fällen wird nach diagnostischer Vitrektomie eine vollständige Remission erreicht (Hongkong-Serie: 75 %1), anderer Bericht: 19,7 %7)). Als Mechanismus wird die Entfernung des Gerüsts für die Lymphomzellproliferation und die Verringerung der Tumormasse angenommen. Dies ist eine Option bei MTX-Unverträglichkeit oder -Ablehnung.
Die systemische Gabe von hochdosiertem MTX ist die Grundlage.
Bei Bedarf kann eine Ganzhirnbestrahlung (WBRT) hinzugefügt werden, aber aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen wie Leukenzephalopathie muss die Indikation insbesondere bei älteren Patienten sorgfältig gestellt werden.
| Situation | Empfohlene Behandlung |
|---|---|
| Nur intraokuläre Läsion | MTX intravitreale Injektion ± lokale Augenbestrahlung (30 Gy) |
| ZNS-Beteiligung | Hochdosiertes MTX systemisch ± Ganzhirnbestrahlung + lokale Augentherapie |
| Bei intraokulärem Rezidiv | MTX intravitreale Injektion (komplette Remission 55,6 %, partielle Remission 33,3 %) 2) |
Die Kombination von systemischer Chemotherapie und intravitrealer Chemotherapie kann das Risiko eines intraokulären Rezidivs senken. Das Fehlen einer vorherigen intravitrealen Chemotherapie wurde als unabhängiger Risikofaktor für ein intraokuläres Rezidiv berichtet 2), was die Bedeutung einer aggressiven lokalen Augentherapie unterstreicht.
Die meisten primär intraokulären Lymphome (über 95 %) entsprechen einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Es handelt sich um einen bösartigen Tumor durch monoklonale Proliferation lymphoider Zellen, der im Gegensatz zum häufigeren niedrigmalignen MALT-Lymphom der Augenanhangsgebilde eine sehr hohe Malignität aufweist.
Die MYD88 L265P-Mutation wird häufig bei PVRL/PCNSL nachgewiesen. Diese Mutation führt zu einer konstitutiven Aktivierung der Toll-like-Rezeptor-Signalgebung, die den NF-κB-Signalweg dauerhaft aktiviert und so das Wachstum und Überleben der Tumorzellen aufrechterhält 6). Die BTK (Bruton-Tyrosinkinase) liegt ebenfalls stromabwärts dieses Signalwegs und wird als therapeutisches Ziel betrachtet.
Die hohe Expression von VEGF und IL-10 trägt zur Immunflucht der Tumorzellen bei. IL-10 ist ein Zytokin, das von den Tumorzellen selbst produziert wird und an der Bildung einer immunsuppressiven Umgebung beteiligt ist.
Es wird angenommen, dass die Transformation der Tumorzellen außerhalb des ZNS stattfindet und sie dann in das Auge mit Immunprivileg einwandern 3). Die Blut-Augen-Schranke (BRB) begrenzt das Eindringen systemischer Chemotherapie in das Auge, sodass lokale Behandlungen wie intravitreale Injektionen oder lokale Augenbestrahlung zur Kontrolle intraokulärer Läsionen unerlässlich sind.
Hauptinfiltrationsorte:
Die Glaskörpertrübung zeigt sich in Form von Bändern oder Strängen mit einem charakteristischen Muster, das sich radial vom hinteren Pol zur Peripherie ausbreitet. In die Netzhaut eingedrungene Lymphomzellen bilden allmählich gelb-weiße fleckige Läsionen, die konfluieren und sich ausdehnen können.
PIOL und PCNSL weisen viele Gemeinsamkeiten in ihren Genexpressionsprofilen auf, und es wird angenommen, dass sie zum selben Krankheitsspektrum gehören 3). Dies erklärt die hohe Häufigkeit von ZNS-Läsionen bei PIOL-Patienten.
Der Nachweis der MYD88-Mutation mittels zellfreier DNA im Glaskörper und Kammerwasser gewinnt an Bedeutung. Die Nachweisrate ist etwa 30 % höher als bei zellulärer DNA 1) und auch bei stark verdünnten Proben wirksam. Der Nachweis im Kammerwasser (Nachweis der MYD88 L265P-Mutation mittels hochempfindlicher ddPCR) wurde berichtet 9, 10), und eine Anwendung wird für Fälle erwartet, bei denen eine Glaskörperbiopsie schwierig ist.
Eine retrospektive Studie mit 51 Fällen deutet darauf hin, dass die Kombination von systemischer Chemotherapie und intravitrealer Chemotherapie das Risiko eines intraokularen Rezidivs verringern könnte 2). Für das optimale Dosierungsschema sind weitere prospektive Studien erforderlich.
Bei PIOL entwickeln letztendlich eine beträchtliche Anzahl von Fällen ZNS-Läsionen. 55,6 % der isolierten PVRL (nur Auge) entwickelten ein neues ZNSL (Zentralnervensystem-Lymphom), mit einer medianen Zeit von 35,1 Monaten 2). In der Hongkonger Serie wiesen 7 von 10 Fällen (70 %) ZNS-Läsionen auf, und in 57,1 % gingen die Augenläsionen den ZNS-Läsionen voraus 1). Daher ist auch nach Bestätigung einer intraokularen Läsion eine regelmäßige ZNS-Untersuchung mittels gadoliniumverstärkter MRT des Kopfes unerlässlich. Obwohl berichtet wurde, dass ein intraokulares Rezidiv die ZNS-Rezidivrate oder das Gesamtüberleben nicht direkt beeinflusst 2), ist die Prognose nach Auftreten einer ZNS-Läsion oft weiterhin schlecht.
