Khi u lympho ác tính khởi phát trong mắt mà không có u lympho toàn thân, được gọi là u lympho nội nhãn nguyên phát (primary intraocular lymphoma; PIOL). Vì thường hình thành tổn thương ở võng mạc và dịch kính, gần đây còn được gọi là u lympho dịch kính-võng mạc (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Các tế bào lympho ung thư xâm nhập vào mắt gây ra các dấu hiệu giống viêm màng bồ đào, do đó được biết đến như một hội chứng mặt nạ (masquerade syndrome) điển hình. Nhiều trường hợp sau đó có u lympho hệ thần kinh trung ương (PCNSL) và thường diễn tiến tử vong.
Hầu hết u lympho nguyên phát trong mắt về mặt mô học là u lympho tế bào B lớn lan tỏa (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). Độ ác tính rất cao, khác biệt đáng kể so với u lympho MALT độ thấp thường gặp ở phần phụ của mắt về cả bệnh sinh và tiên lượng. Lưu ý rằng hầu hết u lympho ác tính trong nhãn khoa là u lympho không Hodgkin, và PIOL thuộc nhóm này.
Khi đáp ứng với điều trị steroid (nhỏ mắt hoặc uống) kém, cần luôn xem xét u lympho nội nhãn ác tính (PIOL) như một chẩn đoán phân biệt chính. PIOL được gọi là “hội chứng mặt nạ”, vì biểu hiện rất giống viêm màng bồ đào viêm. Hơn nữa, steroid có thể gây ly giải tạm thời các tế bào u lympho và cải thiện triệu chứng, dẫn đến kết quả âm tính giả trong sinh thiết sau đó. Đặc biệt nghi ngờ khi có đục dịch kính nặng nhưng thị lực vẫn tốt. Đo tỷ lệ IL-10/IL-6 và sinh thiết dịch kính để chẩn đoán xác định là bắt buộc.
U lympho nội nhãn được phân loại thành 4 loại dựa trên vị trí xuất hiện.
| Loại | Đặc điểm |
|---|---|
| Mắt + Hệ thần kinh trung ương | Phổ biến nhất (khoảng 60% tổng số). Liên quan chặt chẽ với PCNSL |
| Chỉ mắt (u lympho nội nhãn theo nghĩa hẹp) | Loại khu trú. PVRL đơn độc |
| Mắt + Cơ quan khác | Lan đến các cơ quan ngoài hệ thần kinh trung ương |
| Mắt + Cơ quan khác + Hệ thần kinh trung ương | Tổn thương rộng nhất |
Loại xảy ra ở mắt và hệ thần kinh trung ương là phổ biến nhất, chiếm khoảng 60% tổng số.
Các triệu chứng chủ quan điển hình được trình bày dưới đây.
Nhìn mờ là triệu chứng chủ quan thường gặp nhất. Thị lực tốt không tương xứng với mức độ đục dịch kính là manh mối quan trọng để nghi ngờ bệnh này.
Đặc điểm của đục dịch kính
Kiểu dạng dải và dây: Kiểu độc đáo lan tỏa hình tia từ cực sau ra ngoại vi.
Đục dạng cực quang: Mật độ tế bào cao, và khi quan sát động có thể xác nhận đục dịch kính được mô tả là “dạng cực quang”.
Tế bào kích thước không đều: Các tế bào lymphoma mật độ cao hiện diện với kích thước không đều.
Sự khác biệt với bảo tồn thị lực: Thị lực tốt so với mức độ đục là chìa khóa để nghi ngờ bệnh này.
Kết quả võng mạc và RPE
Tổn thương dạng đốm vàng-trắng: Tế bào lymphoma xâm nhập dưới biểu mô sắc tố võng mạc và dưới màng Bruch, tạo thành các tổn thương dạng chấm đến đốm vàng-trắng.
Hợp nhất và mở rộng tổn thương: Các tổn thương dạng chấm nhỏ hợp nhất và mở rộng thành tổn thương lớn.
Dấu hiệu giống viêm gai thị: Sự xâm nhập của tế bào u dưới võng mạc quanh gai thị có thể gây ra dấu hiệu giống viêm gai thị (hiếm gặp).
Hình thành bao trắng: Đôi khi thấy hình thành bao trắng mạch máu giống viêm mạch võng mạc.
Đã có báo cáo rằng tần suất lắng đọng giác mạc sau (KP) có xu hướng tăng khi tái phát nội nhãn so với lần đầu tiên 2).
Chẩn đoán xác định PIOL cần sinh thiết dịch kính tương tự phẫu thuật cắt dịch kính. Dịch kính thu được được sử dụng để xét nghiệm tế bào học, đo tỷ lệ IL-10/IL-6, tìm kiếm sự sắp xếp lại gen IgH bằng PCR và đo tế bào dòng chảy kết hợp. Xét nghiệm tế bào học đơn thuần có độ nhạy thấp (~50%), trong khi tỷ lệ IL-10/IL-6 >1 (độ nhạy 89,4%), đo tế bào dòng chảy (độ nhạy 88,0%) và PCR (độ nhạy 85,1%) hữu ích khi kết hợp 1). Nếu đã sử dụng steroid trước khi chẩn đoán, có nguy cơ âm tính giả, do đó sinh thiết được thực hiện sau khi ngừng steroid nếu có thể.
Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 63 tuổi, nữ nhiều hơn nam một chút. Tần suất mắc khoảng 1-2% các trường hợp viêm màng bồ đào tại bệnh viện đại học. Triệu chứng mắt xuất hiện ở 15-20% u lympho hệ thần kinh trung ương.
Trong một loạt 10 trường hợp (17 mắt) tại Hồng Kông, tuổi trung vị là 59, 70% nữ, 70% hai bên 1). Trong một nghiên cứu hồi cứu 51 trường hợp tại Thượng Hải, 78,4% hai bên được báo cáo 2). Bệnh thường hai bên, do đó điều quan trọng là phải khám và theo dõi mắt đối diện ngay cả khi khởi phát một bên.
Chẩn đoán thường bị chậm từ khi khởi phát triệu chứng (trung bình 12-18 tháng do hội chứng mặt nạ 3)). Suy giảm miễn dịch (ví dụ nhiễm HIV) và tình trạng ức chế miễn dịch (sau ghép tạng, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch) được coi là yếu tố nguy cơ.
Để chẩn đoán xác định, thực hiện sinh thiết dịch kính tương tự phẫu thuật cắt dịch kính. Chỉ xét nghiệm tế bào học không đủ để khẳng định chẩn đoán; cần kết hợp với xét nghiệm tái sắp xếp gen globulin miễn dịch bằng PCR và đo cytokine.
| Phương pháp xét nghiệm | Đặc điểm và độ nhạy | Ý nghĩa lâm sàng |
|---|---|---|
| Tế bào học | Tỷ lệ dương tính 50% (nghiên cứu tại Hồng Kông)1) | Xét nghiệm cơ bản. Cẩn thận âm tính giả |
| Tỷ lệ IL-10/IL-6 | Độ nhạy 89,4% nếu >11) | Dấu ấn sinh học quan trọng nhất |
| Giá trị tuyệt đối IL-10 | ≥50 pg/mL hữu ích | Khi tái phát, tỷ lệ >1 đáng tin cậy hơn2) |
| Đo tế bào dòng chảy | Tế bào B CD20+. Độ nhạy 88,0%5) | Đánh giá tăng sinh đơn dòng |
| PCR (Tái sắp xếp gen IgH) | Độ nhạy 85,1%5) | Bằng chứng tăng sinh dòng tế bào B |
| Phân tích đột biến MYD88 | Độ nhạy 70%6) | Cũng hữu ích cho chẩn đoán bệnh lý phân tử |
| Phát hiện MYD88 bằng DNA tự do tế bào | Tỷ lệ phát hiện cao hơn khoảng 30% so với DNA tế bào1) | Chẩn đoán xâm lấn tối thiểu. Cũng có thể thực hiện ở thủy dịch9, 10) |
| Khung chẩn đoán 6 mục | Độ nhạy 97,5% và độ đặc hiệu 100%8) | Chẩn đoán độ chính xác cao bằng chỉ số kết hợp |
Trong khi IL-10 trong dịch nội nhãn tăng cao, IL-6 tăng trong bệnh viêm lại thấp hơn IL-10, và tỷ lệ IL-10/IL-6 > 1 có giá trị chẩn đoán. Tuy nhiên, khi tái phát, tỷ lệ này có thể giảm (chỉ 43,8% > 1), và giá trị tuyệt đối của IL-10 ≥ 50 pg/mL là chỉ số đáng tin cậy hơn2).
Sau khi chẩn đoán u lympho nội nhãn được xác định, thực hiện các xét nghiệm sau đây định kỳ để phát hiện sớm u lympho hệ thần kinh trung ương.
Điều trị PIOL dựa trên sự kết hợp giữa điều trị tại chỗ mắt và hóa trị toàn thân. Do hàng rào máu-võng mạc (BRB) hạn chế sự thâm nhập của hóa trị toàn thân vào mắt, điều trị tại chỗ là cần thiết để kiểm soát tổn thương nội nhãn.
Methotrexate (dung dịch tiêm Methotrexate 200 mg) được tiêm nội dịch kính với liều 400 μg/0,1 mL. Phác đồ chuẩn như sau:
Trong loạt nghiên cứu tại Hồng Kông, tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 77,8% được báo cáo với trung vị 5 lần tiêm1). Cũng được sử dụng với liều thấp 400 μg/0,05 mL. Trong một báo cáo lớn tích lũy 20 năm kinh nghiệm, tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 97% đã được chứng minh6).
Tác dụng phụ chính: Bệnh giác mạc (33-100%). Được kiểm soát bằng thuốc nhỏ mắt không chất bảo quản, kính áp tròng băng và axit folic đường uống1).
Xạ trị tại chỗ mắt với tổng liều khoảng 30 Gy có hiệu quả. Được áp dụng cho các trường hợp hai bên, người cao tuổi, không dung nạp MTX và khó khăn khi tái khám. Tuy nhiên, có nguy cơ tác dụng phụ như bệnh võng mạc do xạ, bệnh thần kinh thị giác và đục thủy tinh thể, và có xu hướng ưu tiên tiêm MTX nếu có thể4).
Một số trường hợp đạt được thuyên giảm hoàn toàn sau cắt dịch kính chẩn đoán (loạt Hồng Kông: 75%1), báo cáo khác: 19,7%7)). Cơ chế được cho là loại bỏ giàn giáo cho sự tăng sinh tế bào lymphoma và giảm khối u, là lựa chọn cho các trường hợp không dung nạp hoặc từ chối MTX.
Dùng MTX liều cao toàn thân là cơ bản.
Nếu cần, có thể thêm xạ trị toàn não (WBRT), nhưng do nguy cơ tác dụng phụ như bệnh chất trắng, chỉ định cần được xác định cẩn thận, đặc biệt ở người cao tuổi.
| Tình trạng | Điều trị khuyến nghị |
|---|---|
| Chỉ tổn thương nội nhãn | Tiêm MTX nội nhãn ± xạ trị tại chỗ mắt (30 Gy) |
| Có liên quan đến thần kinh trung ương | MTX liều cao toàn thân ± chiếu xạ toàn bộ não + điều trị tại chỗ mắt |
| Tái phát nội nhãn | Tiêm MTX nội nhãn (thuyên giảm hoàn toàn 55,6%, thuyên giảm một phần 33,3%) 2) |
Kết hợp hóa trị toàn thân và hóa trị nội nhãn có thể làm giảm nguy cơ tái phát nội nhãn. Tiền sử không có hóa trị nội nhãn được báo cáo là yếu tố nguy cơ độc lập cho tái phát nội nhãn 2), cho thấy tầm quan trọng của điều trị tại chỗ mắt tích cực.
Hầu hết các u lympho nguyên phát nội nhãn (hơn 95%) tương ứng với u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL). Đây là khối u ác tính do sự tăng sinh đơn dòng của tế bào lympho, và trái ngược với u lympho MALT độ thấp thường gặp ở phần phụ của mắt, nó có độ ác tính rất cao.
Đột biến MYD88 L265P được phát hiện với tần suất cao trong PVRL/PCNSL. Đột biến này gây hoạt hóa cấu trúc tín hiệu thụ thể Toll, kích hoạt liên tục con đường NF-κB và duy trì sự tăng sinh và sống sót của tế bào u 6). BTK (tyrosine kinase kiểu Bruton) cũng nằm ở hạ nguồn của con đường này và là mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn.
Biểu hiện cao của VEGF và IL-10 góp phần vào sự trốn tránh miễn dịch của tế bào u. IL-10 là cytokine do chính tế bào u sản xuất và tham gia vào việc hình thành môi trường ức chế miễn dịch.
Sự biến đổi của tế bào u được cho là xảy ra bên ngoài hệ thần kinh trung ương, sau đó di chuyển vào trong mắt, nơi có đặc quyền miễn dịch 3). Do hàng rào máu-mắt (BRB) hạn chế sự xâm nhập của hóa trị toàn thân vào mắt, các liệu pháp tại chỗ như tiêm nội nhãn hoặc xạ trị mắt tại chỗ là cần thiết để kiểm soát tổn thương nội nhãn.
Các vị trí xâm nhập chính:
Đục dịch kính có dạng dải hoặc dây, lan tỏa xuyên tâm từ cực sau ra ngoại vi theo một mô hình đặc trưng. Các tế bào lympho u xâm nhập võng mạc dần dần hình thành các tổn thương dạng đốm màu trắng vàng, có thể hợp nhất và mở rộng.
PIOL và PCNSL có nhiều điểm chung về hồ sơ biểu hiện gen, và cả hai được hiểu là thuộc cùng một phổ bệnh 3). Điều này giải thích tần suất cao của tổn thương hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhân PIOL.
Việc phát hiện đột biến MYD88 bằng DNA tự do (cell-free DNA) trong dịch kính và thủy dịch đang được chú ý. Tỷ lệ phát hiện cao hơn khoảng 30% so với DNA tế bào 1) và có hiệu quả ngay cả trên các mẫu pha loãng cao. Việc phát hiện trong thủy dịch (phát hiện đột biến MYD88 L265P bằng ddPCR siêu nhạy) đã được báo cáo 9, 10) và được kỳ vọng áp dụng cho các trường hợp khó sinh thiết dịch kính.
Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 51 trường hợp, sự kết hợp giữa hóa trị toàn thân và hóa trị nội nhãn cho thấy tiềm năng giảm nguy cơ tái phát trong mắt 2). Lịch trình dùng thuốc tối ưu cần được nghiên cứu tiến cứu thêm.
Trong PIOL, một số lượng đáng kể các trường hợp cuối cùng phát triển tổn thương thần kinh trung ương (CNS). 55,6% PVRL đơn độc (chỉ ở mắt) phát triển CNSL mới (u lympho hệ thần kinh trung ương), với thời gian trung vị là 35,1 tháng 2). Trong loạt nghiên cứu tại Hồng Kông, tổn thương CNS được tìm thấy ở 7/10 trường hợp (70%), và trong 57,1% trong số đó, tổn thương mắt xảy ra trước tổn thương CNS 1). Do đó, ngay cả sau khi xác nhận tổn thương nội nhãn, việc kiểm tra CNS định kỳ bằng MRI sọ não có tiêm gadolinium là rất cần thiết. Mặc dù tái phát nội nhãn không ảnh hưởng trực tiếp đến tỷ lệ tái phát CNS hoặc sống toàn bộ 2), tiên lượng sau khi xuất hiện tổn thương CNS vẫn thường xấu.
