全身にリンパ腫がなく眼内に悪性リンパ腫が初発した場合を、原発眼内リンパ腫（primary intraocular lymphoma; PIOL）とよぶ。多くは網膜・硝子体・網膜色素上皮（RPE）に病巣を形成することから、最近は硝子体網膜リンパ腫（vitreo-retinal lymphoma; VRL、原発硝子体網膜リンパ腫 primary vitreoretinal lymphoma; PVRL）と称することもある。腫瘍化したリンパ球が眼内に浸潤してぶどう膜炎様の眼所見を呈するため、代表的な仮面症候群（uveitis masquerade syndrome）の一つとして知られる。多くの症例が中枢神経系リンパ腫（PCNSL）を合併し、致命的な経過をたどることが多い。
眼内に原発するリンパ腫のほとんど（95%以上）は、組織学的にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL、多くは活性化B細胞型）に相当する3, 12)。きわめて悪性度が高く、眼付属器に多い低悪性度のMALTリンパ腫とは病態・予後ともに大きく異なる。なお、眼科領域の悪性リンパ腫の多くは非ホジキンリンパ腫であり、PIOLもこの範疇に含まれる。中枢神経系原発リンパ腫（PCNSL）のサブタイプに位置づけられる12)。
全眼内腫瘍に占める割合は1%未満ときわめて希少である11)。CNS浸潤は診断時または経過中に60〜90%の症例で認められ、この全身病変の合併が予後を規定する。報告によっては5年生存率5%未満とされる一方11)、後述のとおり大量メトトレキサート化学療法の普及により生命予後の改善もみられている。
ステロイド治療（点眼・内服）に対して反応が不良な場合、眼内悪性リンパ腫（PIOL）を代表的な鑑別疾患として必ず考慮する必要があります。PIOLは「仮面症候群」とも称され、炎症性ぶどう膜炎に酷似した所見を呈します。さらに、ステロイドによってリンパ腫細胞が一時的に溶解して症状が改善することがあり、その後の生検での偽陰性につながります。硝子体混濁が強いのに視力が良好である場合は特に疑います。IL-10/IL-6比の測定と硝子体生検による確定診断が必須です。
眼内リンパ腫は発生部位に応じて4型に分類される。
| 病型 | 特徴 | 頻度 |
|---|---|---|
| 眼＋中枢神経系型 | 最多。PCNSLとの密接な関連 | 約60% |
| 眼内のみ（狭義眼内リンパ腫・孤立性PVRL） | 限局型 | — |
| 眼＋他臓器型 | CNS以外の臓器に播種 | — |
| 眼＋他臓器＋CNS型 | 最も広汎な病変 | — |
眼と中枢神経系に生じる型が最も多く、全体の約60%を占める。眼病変のみで発症した症例でも、最終的に約80%がCNS病変を発症するとされる12)。
代表的な自覚症状を以下に示す。
霧視は最も頻度の高い自覚症状である。硝子体混濁の強さに不釣り合いな良好な視力は、本疾患を疑う重要な手がかりとなる。ぶどう膜炎に酷似した所見を呈し診断が遅れやすく、初診時の平均視力は20/100（小数視力0.2相当）と報告されている11)。
硝子体混濁の特徴
帯状・索状パターン：後極から周辺に放射状に広がる独特なパターンを示す。
オーロラ状・streaks混濁：細胞密度が高く、動的に観察すると「オーロラ状」と形容される混濁が確認できる。混濁内には大型腫瘍細胞が「streaks（線状）」パターンで浮遊し、通常の炎症性ぶどう膜炎と異なる1, 11)。
大小不揃いの細胞：高密度のリンパ腫細胞が大小不揃いに存在する。硝子体混濁は診断時にほぼ全例で認められる11)。
視力温存との乖離：混濁の強さに比べて視力が良好なことが本疾患を疑う鍵となる。
網膜・RPE所見
黄白色斑状病巣：網膜色素上皮（RPE）下・Bruch膜下にリンパ腫細胞が浸潤し、黄白色の点状〜斑状病巣を形成する。網膜下液を伴うことがある11)。
豹紋状色素沈着：病変の進行に伴いRPEに豹紋状（leopard spotting）の色素沈着を生じる11)。
乳頭炎様所見：乳頭周囲の網膜下への腫瘍細胞浸潤によって乳頭炎様所見を呈することがある（まれ）。
白鞘形成：網膜血管炎を思わせる血管白鞘形成がみられることもある。
眼内再発時には角膜後面沈着物（KP）の頻度が初発時より増加し（47.4% vs 29.4%）、星状またはmutton fat様のKPが出現する2)。星状KPは角膜後面に形成される沈着物で、PVRLに比較的特異的な所見として報告されており、ぶどう膜炎との鑑別に参考となる（単独では確定診断はできない）2)。再発時には網膜内沈着物が47%で認められ（初発時7%より有意に多い）、再発の64.3%は片眼性で生じる2)。
PIOLの確定診断には硝子体手術に準じた硝子体生検が必要です。採取した硝子体液を用いて、細胞診・IL-10/IL-6比の測定・PCRによるIgH遺伝子再構成検索・フローサイトメトリーを組み合わせて診断します。細胞診単独では陽性率が30〜50%程度と低く、IL-10/IL-6比>1（感度89.4%）やフローサイトメトリー（感度88.0%）、PCR（感度85.1%）の組み合わせが有用です1)。診断前にステロイドを使用している場合は偽陰性リスクがあるため、可能な限りステロイドを中止したうえで生検を施行します。
診断確定時の年齢は平均63歳（発症は50〜70歳代が中心）で、やや女性に多い。発生頻度は大学病院におけるぶどう膜炎の1〜2%程度、全眼内腫瘍の1%未満とされ、年間発生率は人口10万人あたり約1人と報告されている11, 12)。中枢神経系リンパ腫の15〜20%（報告により最大25%）に眼症状がみられる12)。
香港における10例17眼の症例シリーズでは、中央値59歳、女性70%、両側性70%であった1)。上海における51例の後方視的研究では、両側性78.4%が報告されている2)。別のレビューでは発症時両眼性が80〜90%、女性が男性の約2倍とされる11)。いずれも両側性が多い疾患であることを示しており、片眼性で発症した場合にも対側眼の精査と経過観察が重要である。
発症から診断確定までに遅延を生じやすい（仮面症候群のため平均12〜18か月、最大21か月に及ぶ報告もある3, 11)）。診断確定まで平均2.1回の手術的介入を要するとの報告がある11)。免疫不全（HIV感染症など）や免疫抑制状態（臓器移植後・免疫抑制薬使用中）がリスク因子とされるが、免疫機能が正常な高齢者にも発症する。
確定診断には硝子体手術に準じた硝子体生検を行う。細胞診のみでは診断を確定できるとは限らず、PCRによる免疫グロブリン遺伝子再構成の検索やサイトカイン測定を組み合わせることが必須である1)。ステロイド投与後はリンパ腫細胞が溶解して偽陰性となりやすいため、可能な限りステロイドを中止してから施行する14)。
| 検査法 | 特徴・感度 | 臨床的意義 |
|---|---|---|
| 細胞診 | 陽性率30〜50%1, 11) | 基本検査。偽陰性に注意 |
| IL-10/IL-6比 | >1で感度89.4%1) | 最重要バイオマーカー |
| IL-10（単独） | 感度85.7%・特異度81.1%2) | 炎症性ぶどう膜炎との鑑別 |
| IL-10絶対値 | ≥50 pg/mLが有用 | 再発時は比>1より信頼性高い2) |
| フローサイトメトリー | CD20+ B細胞。感度88.0%5) | 単クローン性増殖の評価 |
| PCR（IgH遺伝子再構成） | 感度85.1%5) | B細胞クローン増殖の証明 |
| MYD88変異解析 | 感度70%6) | 分子病態の診断にも有用 |
| cell-free DNAによるMYD88検出 | 細胞DNAより検出率約30%向上1) | 低侵襲診断。房水でも可能9, 10) |
| 6項目診断フレームワーク | 感度97.5%・特異度100%8) | 複合指標による高精度診断 |
眼内液中のIL-10が高値となる一方、炎症性疾患で高値となるIL-6はIL-10より低値となり、IL-10/IL-6比>1が診断的価値を持つ。ただし再発時にはこの比が低下する場合（43.8%のみ>1）があり、IL-10絶対値≥50 pg/mLがより信頼性の高い指標となる2)。
蛍光眼底造影（FA）およびインドシアニングリーン蛍光造影（ICGA）は診断補助に有用で、陽性的中率89%・陰性的中率85%が報告されている11)。OCTではRPE下の均質な高反射塊、超音波Bスキャンでは後部硝子体の広汎な混濁が捉えられる。
網膜色素上皮下病変を伴う症例では、40G針を用いた網膜下液生検が有用な場合がある。IgH再構成検出の特異度1.0が報告されている一方、感度は0.24〜0.64と検査法によって異なる13)。硝子体からの検体採取が困難な症例における補完的診断手段となる。
眼内リンパ腫の診断が確定した後は、以下を定期的に施行して中枢神経系リンパ腫の早期発見に努める。
細胞診単独の感度は30〜50%と低いのが実情です1, 11)。そのためIL-10/IL-6比測定・フローサイトメトリー・MYD88変異PCRなど複数の検査を組み合わせることが推奨されます。それでも診断がつかない場合は再生検を検討します。細胞診・フローサイトメトリー・PCR・IL-10/IL-6比・MYD88変異・cell-free DNAの6項目を組み合わせた複合診断基準では、感度97.5%・特異度100%が報告されています1, 8)。
PIOLの治療は眼局所治療と全身化学療法の組み合わせが基本となる。血液眼関門（blood-retinal barrier; BRB）が全身化学療法の眼内移行を制限するため、眼内病変の制御には局所治療が必須である。治療目標は眼内病変の制御とPCNSLへの進展予防の双方を包括することである14)。
メトトレキサート（メソトレキセート注射液200 mg）を400 μg/0.1 mLで硝子体内注入する。標準プロトコル（導入・地固め・維持の3段階）は以下のとおりである。
導入期には98.5%の症例で完全退縮が得られたとする報告がある11)。香港シリーズでは中央値5回の注射で完全寛解率77.8%が報告された1)。また400 μg/0.05 mLの低容量でも使用される。20年間の経験を集積した大規模報告では、完全寛解率97%が示されている6)。
主な副作用：角膜症（33〜100%）。保存剤フリー点眼・バンドコンタクトレンズ（BCL）・葉酸内服で管理する1)。反復投与により薬剤性網膜毒性・眼圧上昇・白内障が生じることもある。
抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブの硝子体内注射は、MTXに追加または代替として用いられ、65%の奏効率が報告されている2)。
総量30 Gy程度（外照射では30〜36 Gy）の眼局所照射が有効である。両側性・高齢・MTX不耐・通院困難例に適用される。ただし放射線網膜症・視神経症・白内障・乾性眼などの晩期合併症リスクがあり、MTX注射が可能であれば優先される傾向がある4, 11)。
診断的硝子体切除後に完全寛解が得られる症例がある（香港シリーズ: 75%（8眼中6眼）1)、別報告: 19.7%7)）。リンパ腫細胞増殖の足場除去と腫瘍量減少が機序と考えられており、MTX不耐・拒否例の選択肢となる。
大量MTX全身投与が基本となる。
必要に応じて全脳照射（WBRT）を加える場合もあるが、白質脳症をはじめとする副作用リスクがあるため、特に高齢者では適応を慎重に決定する。全生存期間中央値は60.1か月と報告されている2)。
| 病態 | 推奨治療 |
|---|---|
| 眼内病変のみ | MTX硝子体内注射 ± 眼局所放射線（30 Gy） |
| CNS合併 | 大量MTX全身投与 ± 全脳照射 + 眼局所治療 |
| 眼内再発時 | MTX硝子体注射（完全寛解55.6%・部分寛解33.3%）2) |
追跡期間中の眼内再発率は約27.5%（平均42.5か月追跡で51例中14例）であり、再発時の最も多い所見は硝子体混濁（84%）である2)。文献全体では眼内再発率は2.5〜59.6%と施設・報告によって幅がある2)。全身化学療法と硝子体内化学療法の併用が眼内再発リスクを低減させる可能性がある。硝子体内化学療法の既往がないことが眼内再発の独立したリスク因子として報告されており（OR 7.72; 95% CI 1.37-43.6）2)、積極的な眼局所治療の重要性が示されている。定期的なIL-10測定が再発の早期発見に推奨される2)。
PIOL/PVRLは眼内再発の頻度が比較的高い疾患です。ある研究では約27.5%に眼内再発が認められ2)、文献全体では2.5〜59.6%と幅があります2)。若年発症・孤立性PVRL（CNS病変なし）・硝子体内化学療法の既往なしが再発の危険因子です。定期的な眼科受診とIL-10測定による早期発見が重要です。また全身のPCNSL発症に注意するため、頭部造影MRIの定期検査も欠かせません。
眼内に原発するリンパ腫のほとんど（95%以上）はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に相当する。腫瘍細胞は活性化B細胞型（ABC型）DLBCLに分類され、リンパ球系細胞の単クローン性増殖による悪性腫瘍である。眼付属器に多い低悪性度のMALTリンパ腫とは対照的にきわめて悪性度が高い3, 12)。
MYD88 L265P変異がPVRL/PCNSLに高頻度に検出される。この変異はToll様受容体（TLR）/IL-1受容体シグナルのアダプタータンパクをコードするMYD88遺伝子の点変異であり、NF-κB経路を持続的に活性化させて腫瘍細胞の増殖・生存を維持する6)。BTK（ブルトン型チロシンキナーゼ）もこの経路の下流に位置し、治療標的として注目されている。若年発症症例では変異率が低い傾向があり、別の発症機序の存在も示唆される2)。
VEGFおよびIL-10の高発現が腫瘍細胞の免疫逃避に寄与する。IL-10は腫瘍細胞自身が産生するサイトカインであり、腫瘍細胞の生存・増殖を促進するオートクリン因子として機能し、免疫抑制環境の形成に関与する。腫瘍細胞はCD19・CD20・CD22などのB細胞マーカーを発現する12)。
腫瘍細胞の形質転換はCNS外（末梢リンパ組織）で生じ、その後、免疫特権を有する眼内に移行・集積すると考えられている3, 12)。眼内はBRB（血液網膜関門）やBruch膜に守られた免疫特権部位であり、腫瘍細胞は免疫監視から逃れやすい。眼内に侵入した腫瘍細胞はBruch膜とBRBによって眼外への拡散が阻まれ、眼内で増殖する12)。BRBが全身化学療法の眼内移行を制限するため、眼内病変の制御には硝子体内注射や眼局所放射線などの局所治療が必須となる。
主な浸潤部位：
硝子体混濁は帯状・索状を呈し、後極から周辺に放射状に広がる独特なパターンを示す。網膜へ浸潤したリンパ腫細胞は次第に黄白色の斑状病巣を形成し、癒合拡大することもある。
PIOLとPCNSLは遺伝子発現プロファイルに共通点が多く、両者は同一疾患スペクトラムに属すると理解されている3)。これがPIOL患者において高頻度にCNS病変が発症する背景となっている。
視機能の予後は、黄斑部や視神経に腫瘍細胞の浸潤がなく、放射線照射などの治療による網膜症や視神経症をきたさなければ、比較的良好に保たれることが多い。一方、網膜病変が広範囲に及び、あるいは再発を繰り返して黄斑部を含む網膜の萎縮・瘢痕化が生じた場合には、視機能が著しく低下する。視神経萎縮による視力低下をきたすことも多い。
生命予後はCNS合併の有無に規定される。PCNSL合併後の生命予後は厳しく、報告により5年生存率5%未満とされる11)。高齢発症例では依然として予後不良となる例が多いが、大量MTX化学療法により以前より生命予後の改善がみられている。
硝子体液・房水中のcell-free DNAを用いたMYD88変異検出が注目されている。細胞DNAより検出率が約30%高く1)、高度に希釈された検体でも有効である。房水での検出（超高感度ddPCRを用いたMYD88 L265P変異検出）が報告されており9, 10)、硝子体生検が困難な症例や経過観察時の再発早期発見への応用が期待される。
網膜色素上皮下病変を伴う症例に対して、40G針を用いた網膜下液生検が診断に有用なことが報告されている。Inamiら（2022）は77歳女性のPVRL症例において、40G針による網膜下液生検でIgH再構成陽性を確認した。細胞診・フローサイトメトリー・AIGHRの特異度はすべて1.0であり、感度はそれぞれ0.24・0.36・0.64であった13)。
Liuら（2024）の51例を対象とした後方視的研究では、全身化学療法と硝子体内化学療法の併用が眼内再発リスクを低減させる可能性が示されている2)。現行の導入・地固め・維持の3段階プロトコールは施設ごとに差異があり、眼内再発率が2.5〜59.6%と幅のある報告2)は治療プロトコールの不均一性を反映している可能性がある。最適な投与スケジュールの標準化についてはさらなる前向き研究が必要である。
PIOL/PVRLでは最終的に相当数の症例がCNS病変を発症します。眼病変のみで発症した症例でも最終的に約80%がCNSを発症するとされ12)、CNS浸潤は診断時または経過中に60〜90%で認められると報告されています11)。孤立性PVRL（眼のみ）に限ると55.6%が新規CNSL（中枢神経系リンパ腫）を発症し、その中央値は35.1か月でした2)。香港シリーズでは10例中7例（70%）にCNS病変が認められ、57.1%では眼病変がCNS病変に先行していました1)。このため眼内病変が確認された後も、ガドリニウム造影頭部MRIによる定期的なCNS精査が不可欠です。眼内再発はCNS再発率や全生存には直接影響しないことが報告されていますが2)、CNS病変発症後の予後は依然として厳しい場合が多いです。
