عندما تنشأ الليمفوما الخبيثة في العين دون وجود ليمفوما جهازية، يُطلق عليها اسم الليمفوما العينية الأولية (primary intraocular lymphoma; PIOL). نظرًا لأنها غالبًا ما تشكل آفات في الشبكية والجسم الزجاجي، فقد تُسمى مؤخرًا ليمفوما الشبكية الزجاجية (vitreo-retinal lymphoma; VRL). تتسلل الخلايا الليمفاوية السرطانية إلى العين مسببة مظهرًا يشبه التهاب العنبية، مما يجعلها واحدة من متلازمات القناع (masquerade syndrome) المعروفة. ترتبط معظم الحالات بليمفوما الجهاز العصبي المركزي (PCNSL) وغالبًا ما يكون مسارها مميتًا.
معظم الأورام الليمفاوية الأولية في العين هي من النسيجي ليمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). وهي شديدة الخباثة، وتختلف بشكل كبير عن ليمفوما MALT منخفضة الدرجة الشائعة في الزوائد العينية من حيث المرض والتشخيص. تجدر الإشارة إلى أن معظم الأورام الليمفاوية الخبيثة في طب العيون هي ليمفوما غير هودجكين، وتندرج PIOL ضمن هذه الفئة.
عند ضعف الاستجابة للعلاج بالستيرويدات (قطرات أو فموية)، يجب دائمًا اعتبار الليمفوما العينية الخبيثة (PIOL) كتشخيص تفريقي رئيسي. تُعرف PIOL باسم “متلازمة القناع”، حيث تظهر أعراضًا مشابهة جدًا لالتهاب العنبية الالتهابي. علاوة على ذلك، قد تؤدي الستيرويدات إلى تحلل مؤقت لخلايا الليمفوما وتحسن الأعراض، مما يؤدي إلى نتائج سلبية كاذبة في الخزعات اللاحقة. يُشتبه بشكل خاص عندما تكون العتامة الزجاجية شديدة مع بقاء حدة البصر جيدة. من الضروري قياس نسبة IL-10/IL-6 وإجراء خزعة زجاجية للتشخيص النهائي.
يصنف اللمفوما العينية إلى 4 أنواع حسب موقع الحدوث.
| النوع | الخصائص |
|---|---|
| العين + الجهاز العصبي المركزي | الأكثر شيوعًا (حوالي 60% من الإجمالي). ارتباط وثيق بـ PCNSL |
| العين فقط (لمفوما عينية بالمعنى الضيق) | نوع موضعي. PVRL منفرد |
| العين + أعضاء أخرى | انتشار إلى أعضاء غير الجهاز العصبي المركزي |
| العين + أعضاء أخرى + الجهاز العصبي المركزي | أوسع انتشار للآفات |
النوع الذي يصيب العين والجهاز العصبي المركزي هو الأكثر شيوعًا، ويمثل حوالي 60% من الإجمالي.
فيما يلي الأعراض الذاتية النموذجية.
الرؤية الضبابية هي أكثر الأعراض الذاتية شيوعًا. حدة البصر الجيدة بشكل غير متناسب مع شدة العتامة الزجاجية هي دليل مهم للاشتباه في هذا المرض.
خصائص العتامة الزجاجية
النمط الشريطي الحبلي: نمط فريد يمتد شعاعيًا من القطب الخلفي إلى المحيط.
العتامة الشبيهة بالأورورا: كثافة خلوية عالية، وعند الملاحظة الديناميكية يمكن رؤية عتامة زجاجية توصف بأنها “شبيهة بالأورورا”.
خلايا غير منتظمة الحجم: توجد خلايا ليمفوما عالية الكثافة بأحجام غير منتظمة.
التناقض مع الحفاظ على البصر: حدة البصر الجيدة مقارنة بشدة العتامة هي مفتاح الاشتباه في هذا المرض.
نتائج الشبكية والظهارة الصباغية الشبكية
آفات صفراء-بيضاء بقعية: تتسلل خلايا الليمفوما تحت الظهارة الصباغية للشبكية وتحت غشاء بروك، مكونة آفات نقطية إلى بقعية صفراء-بيضاء.
اندماج وتوسع الآفات: تتحد الآفات النقطية الصغيرة لتشكل آفات كبيرة.
مظهر يشبه التهاب الحليمة: قد يظهر مظهر يشبه التهاب الحليمة بسبب تسلل الخلايا السرطانية تحت الشبكية حول الحليمة (نادر).
تشكل الأغماد البيضاء: قد يُلاحظ تشكل أغماد بيضاء وعائية تشبه التهاب الأوعية الشبكية.
أُبلغ أن تواتر الترسبات الخلفية للقرنية (KP) يميل إلى الزيادة عند الانتكاس العيني مقارنة بالظهور الأول 2).
لتشخيص PIOL قطعيًا، يلزم إجراء خزعة زجاجية مشابهة لجراحة الزجاجية. يُستخدم السائل الزجاجي المأخوذ لإجراء الخلوية، وقياس نسبة IL-10/IL-6، والبحث عن إعادة ترتيب جين IgH بواسطة PCR، والتدفق الخلوي مجتمعة. الخلوية وحدها لها حساسية منخفضة (~50%)، بينما نسبة IL-10/IL-6 >1 (حساسية 89.4%)، والتدفق الخلوي (حساسية 88.0%)، وPCR (حساسية 85.1%) مفيدة مجتمعة 1). إذا تم استخدام الستيرويدات قبل التشخيص، فهناك خطر النتائج السلبية الكاذبة، لذا يُجرى الخزعة بعد إيقاف الستيرويدات قدر الإمكان.
متوسط العمر عند التشخيص هو 63 عامًا، مع زيادة طفيفة لدى الإناث. تواتر الحدوث حوالي 1-2% من حالات التهاب العنبية في المستشفيات الجامعية. تظهر الأعراض العينية في 15-20% من لمفوما الجهاز العصبي المركزي.
في سلسلة من 10 حالات (17 عينًا) في هونغ كونغ، كان متوسط العمر 59 عامًا، 70% إناث، و70% ثنائية الجانب 1). في دراسة بأثر رجعي لـ 51 حالة في شنغهاي، أُبلغ عن 78.4% ثنائية الجانب 2). يُظهر أن المرض غالبًا ما يكون ثنائي الجانب، لذا من المهم فحص ومراقبة العين المقابلة حتى عند ظهوره في عين واحدة.
غالبًا ما يتأخر التشخيص من ظهور الأعراض (متوسط 12-18 شهرًا بسبب متلازمة القناع 3)). نقص المناعة (مثل عدوى فيروس العوز المناعي البشري) وحالات كبت المناعة (بعد زرع الأعضاء، استخدام مثبطات المناعة) تعتبر عوامل خطر.
لتأكيد التشخيص، يتم إجراء خزعة زجاجية مشابهة لجراحة الزجاجية. لا يكفي الفحص الخلوي وحده لتأكيد التشخيص، بل من الضروري الجمع بين فحص إعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي بواسطة PCR وقياس السيتوكينات.
| طريقة الفحص | الخصائص والحساسية | الأهمية السريرية |
|---|---|---|
| الفحص الخلوي | معدل الإيجابية 50% (سلسلة هونغ كونغ)1) | فحص أساسي. انتبه للسلبيات الكاذبة |
| نسبة IL-10/IL-6 | حساسية 89.4% عند >11) | المؤشر الحيوي الأهم |
| القيمة المطلقة لـ IL-10 | ≥50 بيكوغرام/مل مفيد | عند الانتكاس، النسبة >1 أكثر موثوقية2) |
| قياس التدفق الخلوي | خلايا B CD20+. حساسية 88.0%5) | تقييم التكاثر وحيد النسيلة |
| PCR (إعادة ترتيب جين IgH) | حساسية 85.1%5) | إثبات التكاثر النسيلي للخلايا B |
| تحليل طفرة MYD88 | حساسية 70%6) | مفيد أيضًا لتشخيص الفيزيولوجيا المرضية الجزيئية |
| كشف MYD88 بواسطة الحمض النووي الخالي من الخلايا | معدل الكشف أعلى بنحو 30% من الحمض النووي الخلوي1) | تشخيص طفيف التوغل. ممكن أيضًا في الخلط المائي9, 10) |
| إطار تشخيصي من 6 عناصر | حساسية 97.5% وخصوصية 100%8) | تشخيص عالي الدقة باستخدام مؤشرات مركبة |
بينما يكون IL-10 في السوائل داخل العين مرتفعًا، يكون IL-6 الذي يرتفع في الأمراض الالتهابية أقل من IL-10، وتكون نسبة IL-10/IL-6 > 1 ذات قيمة تشخيصية. ومع ذلك، في حالة الانتكاس، قد تنخفض هذه النسبة (43.8% فقط > 1)، وتكون القيمة المطلقة لـ IL-10 ≥ 50 بيكوغرام/مل مؤشرًا أكثر موثوقية2).
بعد تأكيد تشخيص لمفوما داخل العين، يجب إجراء ما يلي بانتظام للكشف المبكر عن لمفوما الجهاز العصبي المركزي.
يعتمد علاج PIOL على مزيج من العلاج الموضعي للعين والعلاج الكيميائي الجهازي. نظرًا لأن حاجز الدم-الشبكية (BRB) يحد من انتقال العلاج الكيميائي الجهازي إلى داخل العين، فإن العلاج الموضعي ضروري للسيطرة على الآفات داخل العين.
يتم حقن الميثوتريكسيت (محلول ميثوتريكسيت للحقن 200 ملغ) بجرعة 400 ميكروغرام/0.1 مل داخل الزجاجي. البروتوكول القياسي كما يلي:
في سلسلة هونغ كونغ، تم الإبلاغ عن معدل شفاء تام بنسبة 77.8% بمتوسط 5 حقن1). كما يُستخدم بجرعة منخفضة تبلغ 400 ميكروغرام/0.05 مل. في تقرير كبير جمع خبرة 20 عامًا، أظهر معدل شفاء تام بنسبة 97%6).
الآثار الجانبية الرئيسية: اعتلال القرنية (33-100%). يُدار باستخدام قطرات خالية من المواد الحافظة، وعدسات لاصقة ضمادية، وحمض الفوليك عن طريق الفم1).
العلاج الإشعاعي الموضعي للعين بجرعة إجمالية حوالي 30 غراي فعال. يُستخدم في الحالات الثنائية، وكبار السن، وعدم تحمل الميثوتريكسيت، وصعوبة المراجعة. ومع ذلك، هناك خطر حدوث آثار جانبية مثل اعتلال الشبكية الإشعاعي، واعتلال العصب البصري، وإعتام عدسة العين، ويميل إلى تفضيل حقن الميثوتريكسيت إذا كان ذلك ممكنًا4).
في بعض الحالات، يتم تحقيق الشفاء التام بعد استئصال الزجاجية التشخيصي (سلسلة هونغ كونغ: 75%1)، تقرير آخر: 19.7%7)). يُعتقد أن الآلية هي إزالة السقالة لنمو الخلايا اللمفاوية وتقليل حجم الورم، وهو خيار للحالات التي لا تتحمل الميثوتريكسيت أو ترفضه.
العلاج الأساسي هو إعطاء جرعة عالية من الميثوتريكسيت جهازيًا.
قد يُضاف التشعيع الكلي للدماغ (WBRT) إذا لزم الأمر، ولكن نظرًا لخطر الآثار الجانبية مثل اعتلال المادة البيضاء، يجب تحديد المؤشرات بعناية خاصة لدى كبار السن.
| الحالة | العلاج الموصى به |
|---|---|
| إصابة العين فقط | حقن MTX داخل الزجاجي ± إشعاع موضعي للعين (30 غراي) |
| إصابة الجهاز العصبي المركزي | جرعة عالية من MTX جهازيًا ± تشعيع كلي للدماغ + علاج موضعي للعين |
| عند الانتكاس داخل العين | حقن MTX داخل الزجاجي (شفاء تام 55.6%، شفاء جزئي 33.3%) 2) |
قد يؤدي الجمع بين العلاج الكيميائي الجهازي والعلاج الكيميائي داخل الزجاجي إلى تقليل خطر الانتكاس داخل العين. تم الإبلاغ عن عدم وجود تاريخ للعلاج الكيميائي داخل الزجاجي كعامل خطر مستقل للانتكاس داخل العين 2)، مما يشير إلى أهمية العلاج الموضعي النشط للعين.
معظم الأورام اللمفاوية الأولية داخل العين (أكثر من 95%) تتوافق مع اللمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL). وهو ورم خبيث ناتج عن تكاثر وحيد النسيلة للخلايا اللمفاوية، وعلى عكس لمفوما MALT منخفضة الدرجة الشائعة في الزوائد العينية، فهو شديد الخباثة.
طفرة MYD88 L265P تُكتشف بشكل متكرر في PVRL/PCNSL. تؤدي هذه الطفرة إلى تنشيط مستمر لإشارات مستقبلات Toll، مما ينشط مسار NF-κB باستمرار ويحافظ على نمو الخلايا السرطانية وبقائها 6). كما يقع BTK (كيناز التيروزين من نوع بروتون) في الجزء السفلي من هذا المسار، مما يجعله هدفًا علاجيًا واعدًا.
ارتفاع تعبير VEGF وIL-10 يساهم في هروب الخلايا السرطانية من الجهاز المناعي. IL-10 هو سيتوكين تنتجه الخلايا السرطانية نفسها، ويساهم في تكوين بيئة مثبطة للمناعة.
يُعتقد أن تحول الخلايا السرطانية يحدث خارج الجهاز العصبي المركزي، ثم تنتقل إلى داخل العين الذي يتمتع بامتياز مناعي 3). نظرًا لأن حاجز الدم-العين (BRB) يحد من دخول العلاج الكيميائي الجهازي إلى العين، فإن العلاجات الموضعية مثل الحقن داخل الزجاجي أو الإشعاع الموضعي للعين ضرورية للسيطرة على الآفات داخل العين.
مواقع الارتشاح الرئيسية:
يظهر عتامة الزجاجي بشكل شريطي أو حبلي، وينتشر شعاعيًا من القطب الخلفي إلى المحيط بنمط مميز. تشكل الخلايا اللمفاوية التي ترتشح الشبكية تدريجيًا آفات بقعية صفراء-بيضاء قد تندمج وتتوسع.
تشترك PIOL وPCNSL في العديد من أنماط التعبير الجيني، ويُفهم أنهما ينتميان إلى نفس طيف المرض 3). وهذا يفسر الارتفاع المتكرر لآفات الجهاز العصبي المركزي لدى مرضى PIOL.
يُستخدم الكشف عن طفرة MYD88 باستخدام الحمض النووي الخالي من الخلايا (cell-free DNA) في الخلط الزجاجي والخلط المائي. تبلغ نسبة الكشف أعلى بنحو 30% من الحمض النووي الخلوي 1)، وهو فعال حتى في العينات المخففة بشدة. تم الإبلاغ عن الكشف في الخلط المائي (الكشف عن طفرة MYD88 L265P باستخدام ddPCR فائق الحساسية) 9, 10)، ومن المتوقع تطبيقه في الحالات التي يصعب فيها إجراء خزعة زجاجية.
في دراسة بأثر رجعي شملت 51 حالة، أشارت النتائج إلى أن الجمع بين العلاج الكيميائي الجهازي والعلاج الكيميائي داخل الجسم الزجاجي قد يقلل من خطر الانتكاس داخل العين 2). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات المستقبلية لتحديد الجدول الزمني الأمثل للإعطاء.
في PIOL، يصاب عدد كبير من الحالات في النهاية بآفات CNS. 55.6% من حالات PVRL المنعزلة (العين فقط) أصيبت بـ CNSL جديد (ليمفوما الجهاز العصبي المركزي)، بمتوسط 35.1 شهرًا 2). في سلسلة هونغ كونغ، وُجدت آفات CNS في 7 من 10 حالات (70%)، وفي 57.1% منها سبقت آفات العين آفات CNS 1). لذلك، حتى بعد تأكيد الآفات داخل العين، فإن الفحص الدوري للـ CNS باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي للرأس مع التباين بالجادولينيوم ضروري. على الرغم من أن الانتكاس داخل العين لا يؤثر بشكل مباشر على معدل انتكاس CNS أو البقاء الكلي 2)، إلا أن التشخيص بعد ظهور آفات CNS لا يزال صعبًا في كثير من الحالات.
