Quando un linfoma maligno insorge primariamente nell’occhio senza linfoma sistemico, si parla di linfoma intraoculare primitivo (primary intraocular lymphoma; PIOL). Poiché spesso forma lesioni nella retina e nel vitreo, recentemente viene anche chiamato linfoma vitreo-retinico (vitreo-retinal lymphoma; VRL). I linfociti tumorali infiltrano l’occhio causando segni oculari simili all’uveite, per cui è noto come una delle sindromi mascherate (masquerade syndrome) rappresentative. Molti casi si associano a linfoma del sistema nervoso centrale (PCNSL) e spesso hanno un decorso fatale.
La maggior parte dei linfomi primitivi intraoculari corrisponde istologicamente a un linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL). Sono estremamente maligni e differiscono notevolmente, sia per patologia che per prognosi, dai linfomi MALT a basso grado, frequenti negli annessi oculari. La maggior parte dei linfomi maligni in oftalmologia sono linfomi non Hodgkin, e il PIOL rientra in questa categoria.
Quando la terapia steroidea (collirio o orale) è inefficace, è necessario considerare sempre il linfoma intraoculare primitivo (PIOL) come principale diagnosi differenziale. Il PIOL è anche chiamato «sindrome mascherata» e presenta segni molto simili all’uveite infiammatoria. Inoltre, gli steroidi possono lisare temporaneamente le cellule linfomatose e migliorare i sintomi, portando a falsi negativi in successive biopsie. Un’opacità vitreale marcata con acuità visiva conservata è particolarmente sospetta. La misurazione del rapporto IL-10/IL-6 e la biopsia vitreale per la diagnosi definitiva sono indispensabili.
Il linfoma intraoculare è classificato in 4 tipi in base al sito di origine.
| Tipo | Caratteristiche |
|---|---|
| Tipo oculare + sistema nervoso centrale | Più frequente (circa il 60% del totale). Stretta associazione con PCNSL |
| Solo oculare (linfoma intraoculare in senso stretto) | Tipo localizzato. PVRL isolato |
| Tipo oculare + altri organi | Disseminazione ad organi diversi dal SNC |
| Tipo oculare + altri organi + SNC | Lesione più estesa |
Il tipo che interessa l’occhio e il sistema nervoso centrale è il più comune, rappresentando circa il 60% del totale.
I sintomi soggettivi tipici sono elencati di seguito.
La visione offuscata è il sintomo soggettivo più frequente. Una buona acuità visiva sproporzionata rispetto all’intensità dell’opacità vitreale è un importante indizio per sospettare questa malattia.
Caratteristiche dell'opacità vitreale
Pattern a bande e cordoni: pattern unico che si estende radialmente dal polo posteriore alla periferia.
Opacità aurorale: elevata densità cellulare, opacità vitreale descritta come ‘aurorale’ all’osservazione dinamica.
Cellule di dimensioni irregolari: cellule linfomatose ad alta densità di dimensioni variabili.
Discordanza con la preservazione visiva: una buona acuità visiva nonostante l’intensa opacità è la chiave per sospettare questa malattia.
Reperti retinici e dell'EPR
Lesioni maculari giallo-biancastre: infiltrazione di cellule linfomatose sotto l’epitelio pigmentato retinico (EPR) e la membrana di Bruch, formando lesioni puntiformi e maculari giallo-biancastre.
Confluenza ed estensione delle lesioni: piccole lesioni puntiformi confluiscono formando lesioni più grandi.
Aspetto simil-papillite: l’infiltrazione tumorale sottoretinica intorno alla papilla può raramente dare un aspetto simil-papillite.
Formazione di guaine bianche: talvolta si possono osservare guaine vascolari bianche che ricordano una vasculite retinica.
Nelle recidive intraoculari, la frequenza dei precipitati retrocorneali (KP) tende ad aumentare rispetto alla prima manifestazione, come riportato in letteratura2).
La diagnosi definitiva di PIOL richiede una biopsia del vitreo simile alla vitrectomia. Il liquido vitreale prelevato viene analizzato mediante citologia, dosaggio del rapporto IL-10/IL-6, ricerca del riarrangiamento del gene IgH tramite PCR e citometria a flusso. La sola citologia ha un tasso di positività di circa il 50%, mentre la combinazione di rapporto IL-10/IL-6 >1 (sensibilità 89,4%), citometria a flusso (sensibilità 88,0%) e PCR (sensibilità 85,1%) è utile1). Se sono stati utilizzati steroidi prima della diagnosi, esiste un rischio di falsi negativi; pertanto, la biopsia deve essere eseguita dopo la sospensione degli steroidi, se possibile.
L’età media alla diagnosi è di 63 anni, con una leggera prevalenza femminile. La frequenza è di circa l’1-2% delle uveiti negli ospedali universitari. I sintomi oculari si osservano nel 15-20% dei linfomi del sistema nervoso centrale.
In una serie di 10 casi (17 occhi) di Hong Kong, l’età mediana era di 59 anni, il 70% erano donne e il 70% erano bilaterali1). Uno studio retrospettivo di 51 casi a Shanghai ha riportato una bilateralità del 78,4%2). Ciò dimostra che la malattia è spesso bilaterale; anche in caso di esordio unilaterale, sono importanti un esame approfondito e il follow-up dell’occhio controlaterale.
Il tempo dall’esordio alla diagnosi è spesso ritardato (in media 12-18 mesi a causa della sindrome della maschera)3). L’immunodeficienza (infezione da HIV, ecc.) e l’immunosoppressione (dopo trapianto d’organo, uso di immunosoppressori) sono considerati fattori di rischio.
Per una diagnosi definitiva, si esegue una biopsia del vitreo simile alla vitrectomia. La sola citologia non è sempre sufficiente per confermare la diagnosi; è essenziale combinare la ricerca del riarrangiamento genico delle immunoglobuline tramite PCR e la misurazione delle citochine.
| Metodo di esame | Caratteristiche / Sensibilità | Significato clinico |
|---|---|---|
| Citologia | Tasso di positività 50% (serie di Hong Kong)1) | Esame di base. Attenzione ai falsi negativi. |
| Rapporto IL-10/IL-6 | >1: sensibilità 89,4%1) | Biomarcatore più importante |
| Valore assoluto di IL-10 | ≥50 pg/mL è utile | In caso di recidiva, il rapporto >1 è più affidabile2) |
| Citometria a flusso | Cellule B CD20+. Sensibilità 88,0%5) | Valutazione della proliferazione monoclonale |
| PCR (riarrangiamento del gene IgH) | Sensibilità 85,1%5) | Prova della proliferazione clonale delle cellule B |
| Analisi della mutazione MYD88 | Sensibilità 70%6) | Utile anche per la diagnosi molecolare |
| Rilevamento di MYD88 tramite DNA libero da cellule | Tasso di rilevamento circa il 30% superiore rispetto al DNA cellulare1) | Diagnosi minimamente invasiva. Possibile anche nell’umore acqueo9, 10) |
| Quadro diagnostico a 6 elementi | Sensibilità 97,5% · Specificità 100%8) | Diagnosi ad alta precisione tramite indicatore composito |
L’IL-10 nei liquidi intraoculari è elevata, mentre l’IL-6, elevata nelle malattie infiammatorie, è più bassa dell’IL-10, e un rapporto IL-10/IL-6 >1 ha valore diagnostico. Tuttavia, in caso di recidiva, questo rapporto può diminuire (solo 43,8% >1), e il valore assoluto di IL-10 ≥50 pg/mL è un indicatore più affidabile2).
Dopo la conferma della diagnosi di linfoma intraoculare, è necessario eseguire regolarmente i seguenti esami per la diagnosi precoce del linfoma del sistema nervoso centrale.
Il trattamento del PIOL si basa sulla combinazione di terapia locale oculare e chemioterapia sistemica. La barriera emato-oculare (BRB) limita il passaggio della chemioterapia sistemica nell’occhio, rendendo il trattamento locale essenziale per il controllo delle lesioni intraoculari.
Il metotrexato (Metotrexato iniezione 200 mg) viene iniettato per via intravitreale a 400 μg/0,1 mL. Il protocollo standard è il seguente:
Nella serie di Hong Kong è stato riportato un tasso di remissione completa del 77,8% con una mediana di 5 iniezioni1). Viene utilizzata anche una dose bassa di 400 μg/0,05 mL. Un ampio rapporto che ha accumulato 20 anni di esperienza ha mostrato un tasso di remissione completa del 97%6).
Principali effetti collaterali: cheratopatia (33-100%). Gestita con colliri senza conservanti, lenti a contatto medicate (BCL) e acido folico orale1).
L’irradiazione oculare locale di circa 30 Gy è efficace. Viene applicata in caso di coinvolgimento bilaterale, pazienti anziani, intolleranza al MTX o difficoltà di accesso. Tuttavia, ci sono rischi di effetti collaterali come retinopatia da radiazioni, neuropatia ottica e cataratta, e se possibile si preferisce l’iniezione di MTX4).
Alcuni casi ottengono una remissione completa dopo vitrectomia diagnostica (serie di Hong Kong: 75%1), altro rapporto: 19,7%7)). Si ritiene che il meccanismo sia la rimozione dell’impalcatura per la proliferazione delle cellule linfomatose e la riduzione della massa tumorale. È un’opzione in caso di intolleranza o rifiuto del MTX.
La somministrazione sistemica di MTX ad alte dosi è la base.
Se necessario, può essere aggiunta l’irradiazione cerebrale totale (WBRT), ma a causa del rischio di effetti collaterali come la leucoencefalopatia, l’indicazione deve essere valutata attentamente, specialmente nei pazienti anziani.
| Condizione | Trattamento raccomandato |
|---|---|
| Solo lesione intraoculare | Iniezione intravitreale di MTX ± radioterapia oculare locale (30 Gy) |
| Coinvolgimento del SNC | MTX ad alte dosi per via sistemica ± irradiazione cerebrale totale + trattamento oculare locale |
| In caso di recidiva intraoculare | Iniezione intravitreale di MTX (remissione completa 55,6%, remissione parziale 33,3%) 2) |
La combinazione di chemioterapia sistemica e chemioterapia intravitreale può ridurre il rischio di recidiva intraoculare. L’assenza di precedente chemioterapia intravitreale è stata riportata come fattore di rischio indipendente per recidiva intraoculare 2), sottolineando l’importanza di un trattamento oculare locale aggressivo.
La maggior parte dei linfomi primitivi intraoculari (oltre il 95%) corrisponde a un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Si tratta di un tumore maligno dovuto alla proliferazione monoclonale di cellule linfoidi, con un grado di malignità molto elevato, a differenza del linfoma MALT a basso grado, più comune negli annessi oculari.
La mutazione MYD88 L265P viene rilevata con elevata frequenza nel PVRL/PCNSL. Questa mutazione porta all’attivazione costitutiva del segnale dei recettori Toll-like, attivando persistentemente la via NF-κB, che mantiene la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali 6). Anche la BTK (tirosin chinasi di Bruton) è a valle di questa via ed è considerata un bersaglio terapeutico.
L’elevata espressione di VEGF e IL-10 contribuisce all’evasione immunitaria delle cellule tumorali. L’IL-10 è una citochina prodotta dalle stesse cellule tumorali ed è coinvolta nella formazione di un ambiente immunosoppressivo.
Si ritiene che la trasformazione delle cellule tumorali avvenga al di fuori del SNC, per poi migrare nell’occhio, che gode di privilegio immunitario 3). La barriera emato-oculare (BRB) limita la penetrazione intraoculare della chemioterapia sistemica, rendendo indispensabili trattamenti locali come iniezioni intravitreali o radioterapia oculare locale per controllare le lesioni intraoculari.
Principali siti di infiltrazione:
L’opacità vitrea si presenta sotto forma di bande o cordoni, con un pattern caratteristico che si estende radialmente dal polo posteriore alla periferia. Le cellule linfomatose che infiltrano la retina formano gradualmente lesioni maculari giallo-biancastre, che possono confluire ed espandersi.
PIOL e PCNSL condividono molte somiglianze nei profili di espressione genica e si ritiene che appartengano allo stesso spettro patologico 3). Ciò spiega l’elevata frequenza di lesioni del SNC nei pazienti con PIOL.
La rilevazione della mutazione MYD88 utilizzando DNA libero da cellule nel vitreo e nell’umore acqueo sta attirando l’attenzione. Il tasso di rilevazione è circa il 30% più alto rispetto al DNA cellulare 1) ed è efficace anche su campioni altamente diluiti. È stata riportata la rilevazione nell’umore acqueo (rilevazione della mutazione MYD88 L265P mediante ddPCR ad altissima sensibilità) 9, 10) e si prevede la sua applicazione nei casi in cui la biopsia vitreale è difficile.
Uno studio retrospettivo su 51 casi suggerisce che la combinazione di chemioterapia sistemica e chemioterapia intravitreale potrebbe ridurre il rischio di recidiva intraoculare 2). Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare il programma di dosaggio ottimale.
Nel PIOL, un numero considerevole di casi sviluppa infine lesioni del SNC. Il 55,6% dei PVRL isolati (solo occhio) ha sviluppato un nuovo LSNC (linfoma del sistema nervoso centrale), con una mediana di 35,1 mesi 2). Nella serie di Hong Kong, 7 casi su 10 (70%) presentavano lesioni del SNC e nel 57,1% le lesioni oculari precedevano quelle del SNC 1). Pertanto, anche dopo la conferma di una lesione intraoculare, è indispensabile un monitoraggio regolare del SNC mediante risonanza magnetica cerebrale con gadolinio. Sebbene sia stato riportato che la recidiva intraoculare non influisce direttamente sul tasso di recidiva del SNC o sulla sopravvivenza globale 2), la prognosi dopo lo sviluppo di lesioni del SNC rimane spesso grave.
