眼内恶性淋巴瘤（PIOL）

1. 什么是眼内恶性淋巴瘤（PIOL）？

全身无淋巴瘤而眼内首发恶性淋巴瘤的情况称为原发性眼内淋巴瘤（primary intraocular lymphoma; PIOL）。由于多数在视网膜和玻璃体形成病灶，最近也常称为玻璃体视网膜淋巴瘤（vitreo-retinal lymphoma; VRL）。肿瘤性淋巴细胞浸润眼内，呈现葡萄膜炎样眼部表现，因此被认为是典型的伪装综合征之一。许多病例合并中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），常导致致命性病程。

眼内原发淋巴瘤的组织学类型几乎均为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL）。其恶性程度极高，与眼附属器常见的低度恶性MALT淋巴瘤在病理和预后上均有显著差异。此外，眼科领域的恶性淋巴瘤多为非霍奇金淋巴瘤，PIOL也属于这一范畴。

Q 如果葡萄膜炎对类固醇无效，应怀疑什么？

当葡萄膜炎对类固醇治疗（滴眼或口服）反应不佳时，必须将眼内恶性淋巴瘤（PIOL）作为重要的鉴别诊断加以考虑。PIOL也被称为“伪装综合征”，其表现与炎性葡萄膜炎极为相似。此外，类固醇可能暂时溶解淋巴瘤细胞并改善症状，导致后续活检出现假阴性结果。当玻璃体混浊严重但视力良好时，尤其要怀疑。必须检测IL-10/IL-6比值并进行玻璃体活检以确诊。

疾病分类

眼内淋巴瘤根据发生部位分为4型。

类型	特征
眼+中枢神经系统型	最常见（约占全部病例的60%）。与PCNSL密切相关。
仅限眼内（狭义眼内淋巴瘤）	局限型。孤立性PVRL。
眼+其他器官型	播散至CNS以外的器官。
眼+其他器官+CNS型	最广泛的病变。

眼和中枢神经系统同时受累的类型最常见，约占全部病例的60%。

2. 主要症状和临床所见

Naia L, Tavares M, Ferreira C, et al. Primary vitreoretinal lymphoma masquerading as refractory uveitis-just go with the flow. Porto Biomed J. 2024;9(5):268. Figure 1. PMID: 39403702; PMCID: PMC11469907; DOI: 10.1097/j.pbj.0000000000000268. License: CC BY 4.0.

右眼和左眼的荧光素眼底血管造影（A、B）及光学相干断层扫描（C、D）显示中度玻璃体炎。玻璃体切除标本（第四列）中，均质大细胞呈片状聚集，呈现“极光”样图案。这与本文“2. 主要症状和临床所见”中讨论的带状和索状玻璃体混浊相对应。

自觉症状

典型的自觉症状如下所示。

视物模糊（玻璃体混浊导致的整个视野模糊）
飞蚊症（由玻璃体内淋巴瘤细胞浸润引起）
缓慢进展的无痛性视力下降
尽管玻璃体混浊严重，但视力相对保持良好（特征性表现）

视物模糊是最常见的自觉症状。与玻璃体混浊程度不相称的良好视力是怀疑本病的重要线索。

玻璃体混浊的特征

带状和索状模式：从后极向周边呈放射状扩散的独特模式。

极光样混浊：细胞密度高，动态观察可见被形容为“极光样”的玻璃体混浊。

大小不一的细胞：高密度淋巴瘤细胞大小不一地存在。

与视力保留的分离：混浊程度与良好视力不匹配是怀疑本病的关键。

视网膜和RPE表现

黄白色斑状病变：淋巴瘤细胞浸润视网膜色素上皮（RPE）下和Bruch膜下，形成黄白色点状至斑状病变。

病灶融合扩大：小的点状病灶融合并扩大为大病灶。

视乳头炎样表现：肿瘤细胞浸润视乳头周围的视网膜下间隙，可能引起视乳头炎样表现（罕见）。

白鞘形成：也可能出现类似视网膜血管炎的血管白鞘形成。

眼内复发时，角膜后沉着物（KP）的频率有比初发时增加的趋势，已有报道²⁾。

Q 如何诊断PIOL？

PIOL的确诊需要进行类似玻璃体切除术的玻璃体活检。利用采集的玻璃体液，结合细胞学检查、IL-10/IL-6比值测定、PCR检测IgH基因重排和流式细胞术进行诊断。单独细胞学检查阳性率仅约50%，但IL-10/IL-6比值>1（敏感性89.4%）、流式细胞术（敏感性88.0%）和PCR（敏感性85.1%）的组合是有用的¹⁾。如果诊断前使用过类固醇，存在假阴性风险，因此应尽可能停用类固醇后再进行活检。

3. 流行病学

确诊时的平均年龄为63岁，女性略多。在大学医院的葡萄膜炎病例中，发生率约为1-2%。中枢神经系统淋巴瘤患者中15-20%出现眼部症状。

在香港的10例患者（17只眼）的病例系列中，中位年龄59岁，女性占70%，双侧受累占70%¹⁾。上海一项51例的回顾性研究报告双侧受累占78.4%²⁾。这表明该病多为双侧性，即使单眼发病，对侧眼的检查和随访也很重要。

从发病到确诊常有延迟（由于伪装综合征，平均12-18个月³⁾）。免疫缺陷（如HIV感染）和免疫抑制状态（如器官移植后、使用免疫抑制剂）被认为是危险因素。

4. 诊断与检查方法

Wang SY, Zhou SW, Gao J, Wang L. Primary vitreoretinal lymphoma: diagnosis, treatment, and prognosis-a review of current knowledge and future directions. Blood Sci. 2025;7(2):e00233. doi:10.1097/BS9.0000000000000233. PMID:40322320. PMCID:PMC12047895. Figure 1. License: CC BY 4.

75岁女性的多模态图像：B超（左上）显示后部玻璃体广泛混浊；OCT（左下）显示黄斑颞侧融合的RPE脱离和RPE下均质高反射团块；眼底照片（右）显示黄斑颞侧伴有色素小点的环状黄白色隆起病灶。这对应于本文“4. 诊断与检查方法”部分讨论的OCT高反射RPE下浸润和黄白色视网膜下病灶。

确诊需要进行类似玻璃体切割术的玻璃体活检。仅靠细胞学检查不一定能确诊，必须结合PCR检测免疫球蛋白基因重排和细胞因子测定。

临床诊断线索

对类固醇治疗（滴眼液或口服）无反应（最重要）
尽管玻璃体混浊严重，但视力良好
中年以后发生的葡萄膜炎样表现
单眼或双眼特征性的带状或索状玻璃体混浊

玻璃体和房水检查

检查方法	特点/灵敏度	临床意义
细胞学检查	阳性率50%（香港系列）¹⁾	基本检查。注意假阴性。
IL-10/IL-6比值	>1时灵敏度89.4%¹⁾	最重要的生物标志物
IL-10绝对值	≥50 pg/mL有用	复发时比比值>1更可靠²⁾
流式细胞术	CD20+ B细胞。灵敏度88.0%⁵⁾	单克隆增殖评估
PCR（IgH基因重排）	灵敏度85.1%⁵⁾	B细胞克隆增殖证据
MYD88突变分析	灵敏度70%⁶⁾	也有助于分子病理诊断
通过游离DNA检测MYD88	检出率比细胞DNA提高约30%¹⁾	微创诊断。房水也可行^{9, 10)}
6项诊断框架	灵敏度97.5%，特异度100%⁸⁾	复合指标的高精度诊断

眼内液中IL-10升高，而炎症性疾病中升高的IL-6低于IL-10，IL-10/IL-6比值>1具有诊断价值。但复发时该比值可能下降（仅43.8%>1），IL-10绝对值≥50 pg/mL是更可靠的指标²⁾。

全身检查

确诊眼内淋巴瘤后，应定期进行以下检查以早期发现中枢神经系统淋巴瘤。

钆增强头部MRI：对检测无症状CNS病变必不可少
全身PET检查：有助于了解全身肿瘤病变分布

5. 标准治疗方法

PIOL的治疗以眼局部治疗和全身化疗相结合为基础。由于血-视网膜屏障（BRB）限制全身化疗药物进入眼内，局部治疗对于控制眼内病变至关重要。

眼局部治疗

玻璃体内注射甲氨蝶呤（MTX）（一线治疗）

甲氨蝶呤（甲氨蝶呤注射液200 mg）以400 μg/0.1 mL的剂量进行玻璃体内注射。标准方案如下。

诱导期：每周2次，共4周
巩固期：每周1次，共8周
维持期：每月1次，共9个月

香港系列报告显示，中位注射5次后完全缓解率为77.8%¹⁾。也可使用400 μg/0.05 mL的低剂量。一项积累20年经验的大规模研究报告完全缓解率为97%⁶⁾。

主要副作用：角膜病变（33~100%）。通过无防腐剂滴眼液、绷带式隐形眼镜（BCL）和口服叶酸进行管理¹⁾。

眼局部放射治疗

总剂量约30 Gy的眼局部照射有效。适用于双侧病变、老年、MTX不耐受或就医困难的患者。但存在放射性视网膜病变、视神经病变和白内障等副作用风险，如果可能，优先考虑MTX注射⁴⁾。

玻璃体切除术的治疗作用

部分患者在诊断性玻璃体切除术后获得完全缓解（香港系列：75%¹⁾，另一报告：19.7%⁷⁾）。其机制被认为是去除了淋巴瘤细胞增殖的支架并减少了肿瘤负荷。对于MTX不耐受或拒绝的患者，这是一个选择。

全身化疗（合并中枢神经系统淋巴瘤时）

大剂量MTX全身给药是基础治疗。

大剂量MTX疗法：甲氨蝶呤100~~200 mg/kg（成人每次5~~10 g）静脉滴注
亚叶酸钙解救：次日开始，亚叶酸钙注射液5支加入100 mL生理盐水，每4小时一次，共4次，静脉滴注，持续3天
必须在严格的输液、尿量和尿pH管理下，按照方案执行。

必要时可加用全脑放疗（WBRT），但由于存在白质脑病等副作用风险，尤其对于老年患者，应谨慎决定适应证。

治疗流程

病况	推荐治疗
仅眼内病变	MTX玻璃体内注射 ± 眼部局部放疗（30 Gy）
合并CNS	大剂量MTX全身给药 ± 全脑照射 + 眼部局部治疗
眼内复发时	MTX玻璃体内注射（完全缓解55.6%，部分缓解33.3%）²⁾

全身化疗与玻璃体内化疗联合使用可能降低眼内复发风险。无玻璃体内化疗史被报道为眼内复发的独立危险因素²⁾，表明积极进行眼部局部治疗的重要性。

6. 病理生理学与详细发病机制

组织学特征

眼内原发性淋巴瘤中绝大多数（95%以上）为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。它是由淋巴细胞单克隆增殖引起的恶性肿瘤，与眼附属器常见的低度恶性MALT淋巴瘤相比，恶性度极高。

关键分子病理机制

MYD88 L265P突变在PVRL/PCNSL中高频检出。该突变导致Toll样受体信号持续激活，持续活化NF-κB通路，维持肿瘤细胞的增殖和存活⁶⁾。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）也位于该通路下游，作为治疗靶点备受关注。

VEGF和IL-10的高表达有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。IL-10是肿瘤细胞自身产生的细胞因子，参与免疫抑制环境的形成。

血-视网膜屏障与眼内免疫特权

肿瘤细胞的转化发生在中枢神经系统之外，随后迁移到具有免疫特权的眼内³⁾。由于血-视网膜屏障（BRB）限制了全身化疗药物进入眼内，控制眼内病变必须采用玻璃体内注射或眼部局部放疗等局部治疗。

肿瘤细胞浸润部位

主要浸润部位：

玻璃体腔（淋巴瘤细胞的主要增殖场所）
视网膜色素上皮（RPE）（视网膜下浸润的起点）
Bruch膜下（RPE与Bruch膜之间形成病灶）

玻璃体混浊呈带状或索状，呈现从后极向周边放射状扩散的独特模式。浸润视网膜的淋巴瘤细胞逐渐形成黄白色斑块状病灶，有时会融合扩大。

与中枢神经系统淋巴瘤的遗传共性

PIOL和PCNSL在基因表达谱上有许多共同点，两者被认为属于同一疾病谱系³⁾。这是PIOL患者频繁发生中枢神经系统病变的背景。

7. 最新研究与未来展望

通过液体活检进行微创诊断

利用玻璃体液和房水中的游离DNA检测MYD88突变正受到关注。其检出率比细胞DNA高约30%¹⁾，即使在高度稀释的样本中也有效。已有报道在房水中检测（使用超灵敏ddPCR检测MYD88 L265P突变）^{9, 10)}，有望应用于玻璃体活检困难的病例。

新药研究

玻璃体内注射利妥昔单抗（抗CD20抗体）：正在研究用于PIOL，但目前处于研究阶段。
BTK抑制剂（伊布替尼）：已显示对复发/难治性PCNSL有效，正在研究用于MYD88突变阳性PIOL。
CAR-T细胞疗法：在血液恶性肿瘤中的探索性研究正在进行中。

全身与眼部局部联合治疗的优化

一项针对51例病例的回顾性研究表明，全身化疗联合玻璃体内化疗可能降低眼内复发风险²⁾。最佳给药方案需要进一步的前瞻性研究。

Q 进展为中枢神经系统淋巴瘤的风险有多大？

在PIOL中，相当数量的病例最终会发展为CNS病变。孤立性PVRL（仅眼部）的55.6%发生了新的CNSL（中枢神经系统淋巴瘤），中位时间为35.1个月²⁾。在香港系列中，10例中有7例（70%）出现CNS病变，其中57.1%的眼部病变先于CNS病变¹⁾。因此，即使在确认眼内病变后，也必须定期进行钆增强头部MRI的CNS检查。尽管有报道称眼内复发不会直接影响CNS复发率或总生存期²⁾，但CNS病变发生后的预后通常仍然严峻。

8. 参考文献

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