玻璃体混浊的特征
带状和索状模式：从后极向周边呈放射状扩散的独特模式。
极光样混浊：细胞密度高，动态观察可见被形容为“极光样”的玻璃体混浊。
大小不一的细胞：高密度淋巴瘤细胞大小不一地存在。
与视力保留的分离：混浊程度与良好视力不匹配是怀疑本病的关键。
眼内恶性淋巴瘤（PIOL）
1. 什么是眼内恶性淋巴瘤（PIOL）？
Section titled “1. 什么是眼内恶性淋巴瘤（PIOL）？”全身无淋巴瘤而眼内首发恶性淋巴瘤的情况称为原发性眼内淋巴瘤（primary intraocular lymphoma; PIOL）。由于多数在视网膜和玻璃体形成病灶，最近也常称为玻璃体视网膜淋巴瘤（vitreo-retinal lymphoma; VRL）。肿瘤性淋巴细胞浸润眼内，呈现葡萄膜炎样眼部表现，因此被认为是典型的伪装综合征之一。许多病例合并中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），常导致致命性病程。
眼内原发淋巴瘤的组织学类型几乎均为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL）。其恶性程度极高，与眼附属器常见的低度恶性MALT淋巴瘤在病理和预后上均有显著差异。此外，眼科领域的恶性淋巴瘤多为非霍奇金淋巴瘤，PIOL也属于这一范畴。
Q
如果葡萄膜炎对类固醇无效，应怀疑什么？
A
当葡萄膜炎对类固醇治疗（滴眼或口服）反应不佳时，必须将眼内恶性淋巴瘤（PIOL）作为重要的鉴别诊断加以考虑。PIOL也被称为“伪装综合征”，其表现与炎性葡萄膜炎极为相似。此外，类固醇可能暂时溶解淋巴瘤细胞并改善症状，导致后续活检出现假阴性结果。当玻璃体混浊严重但视力良好时，尤其要怀疑。必须检测IL-10/IL-6比值并进行玻璃体活检以确诊。
眼内淋巴瘤根据发生部位分为4型。
| 类型 | 特征 |
|---|---|
| 眼+中枢神经系统型 | 最常见（约占全部病例的60%）。与PCNSL密切相关。 |
| 仅限眼内（狭义眼内淋巴瘤） | 局限型。孤立性PVRL。 |
| 眼+其他器官型 | 播散至CNS以外的器官。 |
| 眼+其他器官+CNS型 | 最广泛的病变。 |
眼和中枢神经系统同时受累的类型最常见，约占全部病例的60%。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Naia L, et al. Primary vitreoretinal lymphoma masquerading as refractory uveitis. Porto Biomed J. 2024;9(5):268. Figure 1. PMCID: PMC11469907. License: CC BY 4.0.
右眼和左眼的荧光素眼底血管造影（A、B）及光学相干断层扫描（C、D）显示中度玻璃体炎。玻璃体切除标本（第四列）中，均质大细胞呈片状聚集，呈现“极光”样图案。这与本文“2. 主要症状和临床所见”中讨论的带状和索状玻璃体混浊相对应。
典型的自觉症状如下所示。
- 视物模糊（玻璃体混浊导致的整个视野模糊）
- 飞蚊症（由玻璃体内淋巴瘤细胞浸润引起）
- 缓慢进展的无痛性视力下降
- 尽管玻璃体混浊严重，但视力相对保持良好（特征性表现）
视物模糊是最常见的自觉症状。与玻璃体混浊程度不相称的良好视力是怀疑本病的重要线索。
视网膜和RPE表现
黄白色斑状病变：淋巴瘤细胞浸润视网膜色素上皮（RPE）下和Bruch膜下，形成黄白色点状至斑状病变。
病灶融合扩大：小的点状病灶融合并扩大为大病灶。
视乳头炎样表现：肿瘤细胞浸润视乳头周围的视网膜下间隙，可能引起视乳头炎样表现（罕见）。
白鞘形成：也可能出现类似视网膜血管炎的血管白鞘形成。
眼内复发时，角膜后沉着物（KP）的频率有比初发时增加的趋势，已有报道2)。
Q
如何诊断PIOL？
A
PIOL的确诊需要进行类似玻璃体切除术的玻璃体活检。利用采集的玻璃体液，结合细胞学检查、IL-10/IL-6比值测定、PCR检测IgH基因重排和流式细胞术进行诊断。单独细胞学检查阳性率仅约50%，但IL-10/IL-6比值>1（敏感性89.4%）、流式细胞术（敏感性88.0%）和PCR（敏感性85.1%）的组合是有用的1)。如果诊断前使用过类固醇，存在假阴性风险，因此应尽可能停用类固醇后再进行活检。
3. 流行病学
Section titled “3. 流行病学”确诊时的平均年龄为63岁，女性略多。在大学医院的葡萄膜炎病例中，发生率约为1-2%。中枢神经系统淋巴瘤患者中15-20%出现眼部症状。
在香港的10例患者（17只眼）的病例系列中，中位年龄59岁，女性占70%，双侧受累占70%1)。上海一项51例的回顾性研究报告双侧受累占78.4%2)。这表明该病多为双侧性，即使单眼发病，对侧眼的检查和随访也很重要。
从发病到确诊常有延迟（由于伪装综合征，平均12-18个月3)）。免疫缺陷（如HIV感染）和免疫抑制状态（如器官移植后、使用免疫抑制剂）被认为是危险因素。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Wang SY, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: diagnosis, treatment, and prognosis. Blood Sci. 2025;7(2):e00233. Figure 1. PMCID: PMC12047895. License: CC BY 4.0.
75岁女性的多模态图像：B超（左上）显示后部玻璃体广泛混浊；OCT（左下）显示黄斑颞侧融合的RPE脱离和RPE下均质高反射团块；眼底照片（右）显示黄斑颞侧伴有色素小点的环状黄白色隆起病灶。这对应于本文“4. 诊断与检查方法”部分讨论的OCT高反射RPE下浸润和黄白色视网膜下病灶。
确诊需要进行类似玻璃体切割术的玻璃体活检。仅靠细胞学检查不一定能确诊，必须结合PCR检测免疫球蛋白基因重排和细胞因子测定。
临床诊断线索
Section titled “临床诊断线索”- 对类固醇治疗（滴眼液或口服）无反应（最重要）
- 尽管玻璃体混浊严重，但视力良好
- 中年以后发生的葡萄膜炎样表现
- 单眼或双眼特征性的带状或索状玻璃体混浊
玻璃体和房水检查
Section titled “玻璃体和房水检查”| 检查方法 | 特点/灵敏度 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 细胞学检查 | 阳性率50%（香港系列）1) | 基本检查。注意假阴性。 |
| IL-10/IL-6比值 | >1时灵敏度89.4%1) | 最重要的生物标志物 |
| IL-10绝对值 | ≥50 pg/mL有用 | 复发时比比值>1更可靠2) |
| 流式细胞术 | CD20+ B细胞。灵敏度88.0%5) | 单克隆增殖评估 |
| PCR（IgH基因重排） | 灵敏度85.1%5) | B细胞克隆增殖证据 |
| MYD88突变分析 | 灵敏度70%6) | 也有助于分子病理诊断 |
| 通过游离DNA检测MYD88 | 检出率比细胞DNA提高约30%1) | 微创诊断。房水也可行9, 10) |
| 6项诊断框架 | 灵敏度97.5%，特异度100%8) | 复合指标的高精度诊断 |
眼内液中IL-10升高，而炎症性疾病中升高的IL-6低于IL-10，IL-10/IL-6比值>1具有诊断价值。但复发时该比值可能下降（仅43.8%>1），IL-10绝对值≥50 pg/mL是更可靠的指标2)。
确诊眼内淋巴瘤后，应定期进行以下检查以早期发现中枢神经系统淋巴瘤。
- 钆增强头部MRI：对检测无症状CNS病变必不可少
- 全身PET检查：有助于了解全身肿瘤病变分布
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”PIOL的治疗以眼局部治疗和全身化疗相结合为基础。由于血-视网膜屏障（BRB）限制全身化疗药物进入眼内，局部治疗对于控制眼内病变至关重要。
玻璃体内注射甲氨蝶呤（MTX）（一线治疗）
Section titled “玻璃体内注射甲氨蝶呤（MTX）（一线治疗）”甲氨蝶呤（甲氨蝶呤注射液200 mg）以400 μg/0.1 mL的剂量进行玻璃体内注射。标准方案如下。
- 诱导期：每周2次，共4周
- 巩固期：每周1次，共8周
- 维持期：每月1次，共9个月
香港系列报告显示，中位注射5次后完全缓解率为77.8%1)。也可使用400 μg/0.05 mL的低剂量。一项积累20年经验的大规模研究报告完全缓解率为97%6)。
主要副作用：角膜病变（33~100%）。通过无防腐剂滴眼液、绷带式隐形眼镜（BCL）和口服叶酸进行管理1)。
眼局部放射治疗
Section titled “眼局部放射治疗”总剂量约30 Gy的眼局部照射有效。适用于双侧病变、老年、MTX不耐受或就医困难的患者。但存在放射性视网膜病变、视神经病变和白内障等副作用风险，如果可能，优先考虑MTX注射4)。
玻璃体切除术的治疗作用
Section titled “玻璃体切除术的治疗作用”部分患者在诊断性玻璃体切除术后获得完全缓解（香港系列：75%1)，另一报告：19.7%7)）。其机制被认为是去除了淋巴瘤细胞增殖的支架并减少了肿瘤负荷。对于MTX不耐受或拒绝的患者，这是一个选择。
全身化疗（合并中枢神经系统淋巴瘤时）
Section titled “全身化疗（合并中枢神经系统淋巴瘤时）”大剂量MTX全身给药是基础治疗。
- 大剂量MTX疗法：甲氨蝶呤100
200 mg/kg（成人每次510 g）静脉滴注 - 亚叶酸钙解救：次日开始，亚叶酸钙注射液5支加入100 mL生理盐水，每4小时一次，共4次，静脉滴注，持续3天
- 必须在严格的输液、尿量和尿pH管理下，按照方案执行。
必要时可加用全脑放疗（WBRT），但由于存在白质脑病等副作用风险，尤其对于老年患者，应谨慎决定适应证。
| 病况 | 推荐治疗 |
|---|---|
| 仅眼内病变 | MTX玻璃体内注射 ± 眼部局部放疗（30 Gy） |
| 合并CNS | 大剂量MTX全身给药 ± 全脑照射 + 眼部局部治疗 |
| 眼内复发时 | MTX玻璃体内注射（完全缓解55.6%，部分缓解33.3%）2) |
全身化疗与玻璃体内化疗联合使用可能降低眼内复发风险。无玻璃体内化疗史被报道为眼内复发的独立危险因素2)，表明积极进行眼部局部治疗的重要性。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”眼内原发性淋巴瘤中绝大多数（95%以上）为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。它是由淋巴细胞单克隆增殖引起的恶性肿瘤，与眼附属器常见的低度恶性MALT淋巴瘤相比，恶性度极高。
关键分子病理机制
Section titled “关键分子病理机制”MYD88 L265P突变在PVRL/PCNSL中高频检出。该突变导致Toll样受体信号持续激活，持续活化NF-κB通路，维持肿瘤细胞的增殖和存活6)。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）也位于该通路下游，作为治疗靶点备受关注。
VEGF和IL-10的高表达有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。IL-10是肿瘤细胞自身产生的细胞因子，参与免疫抑制环境的形成。
血-视网膜屏障与眼内免疫特权
Section titled “血-视网膜屏障与眼内免疫特权”肿瘤细胞的转化发生在中枢神经系统之外，随后迁移到具有免疫特权的眼内3)。由于血-视网膜屏障（BRB）限制了全身化疗药物进入眼内，控制眼内病变必须采用玻璃体内注射或眼部局部放疗等局部治疗。
肿瘤细胞浸润部位
Section titled “肿瘤细胞浸润部位”主要浸润部位：
- 玻璃体腔（淋巴瘤细胞的主要增殖场所）
- 视网膜色素上皮（RPE）（视网膜下浸润的起点）
- Bruch膜下（RPE与Bruch膜之间形成病灶）
玻璃体混浊呈带状或索状，呈现从后极向周边放射状扩散的独特模式。浸润视网膜的淋巴瘤细胞逐渐形成黄白色斑块状病灶，有时会融合扩大。
与中枢神经系统淋巴瘤的遗传共性
Section titled “与中枢神经系统淋巴瘤的遗传共性”PIOL和PCNSL在基因表达谱上有许多共同点，两者被认为属于同一疾病谱系3)。这是PIOL患者频繁发生中枢神经系统病变的背景。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”通过液体活检进行微创诊断
Section titled “通过液体活检进行微创诊断”利用玻璃体液和房水中的游离DNA检测MYD88突变正受到关注。其检出率比细胞DNA高约30%1)，即使在高度稀释的样本中也有效。已有报道在房水中检测（使用超灵敏ddPCR检测MYD88 L265P突变）9, 10)，有望应用于玻璃体活检困难的病例。
- 玻璃体内注射利妥昔单抗（抗CD20抗体）：正在研究用于PIOL，但目前处于研究阶段。
- BTK抑制剂（伊布替尼）：已显示对复发/难治性PCNSL有效，正在研究用于MYD88突变阳性PIOL。
- CAR-T细胞疗法：在血液恶性肿瘤中的探索性研究正在进行中。
全身与眼部局部联合治疗的优化
Section titled “全身与眼部局部联合治疗的优化”一项针对51例病例的回顾性研究表明，全身化疗联合玻璃体内化疗可能降低眼内复发风险2)。最佳给药方案需要进一步的前瞻性研究。
Q
进展为中枢神经系统淋巴瘤的风险有多大？
A
在PIOL中，相当数量的病例最终会发展为CNS病变。孤立性PVRL（仅眼部）的55.6%发生了新的CNSL（中枢神经系统淋巴瘤），中位时间为35.1个月2)。在香港系列中，10例中有7例（70%）出现CNS病变，其中57.1%的眼部病变先于CNS病变1)。因此，即使在确认眼内病变后，也必须定期进行钆增强头部MRI的CNS检查。尽管有报道称眼内复发不会直接影响CNS复发率或总生存期2)，但CNS病变发生后的预后通常仍然严峻。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2024.
- Liu S, Zhang H, Su H, et al. Prognosis, risk factors, and clinical features of intraocular recurrence in primary vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024.
- Raval V, Binkley EM, Aronow ME, et al. Primary central nervous system lymphoma-ocular variant: an interdisciplinary review on management. Surv Ophthalmol. 2021;66(6):1009-1020.
- Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Treatment strategies in primary vitreoretinal lymphoma: a 17-center European collaborative study. JAMA Ophthalmol. 2015;133(2):191-197.
- Huang RS, Trang M, Cheung V, et al. Diagnostic methods for primary vitreoretinal lymphoma: a systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):456-464.
- Habot-Wilner Z, Frenkel S, Goldenberg D, et al. Efficacy and safety of intravitreal methotrexate for vitreoretinal lymphoma: 20 years of experience. Br J Haematol. 2021;194(1):92-100.
- Zhou N, Mao J, Gong Y, et al. A proposed protocol of intravitreal injection of methotrexate for treatment of primary vitreoretinal lymphoma. Eye (Lond). 2022;36(7):1448-1455.
- Zhang X, Tang LJ, Liu HF, et al. Development of diagnostic recommendations for vitreoretinal lymphoma. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(8):1142-1149.
- Hiemcke-Jiwa LS, Leguit RJ, Radersma-van Loon JH, et al. Molecular analysis in liquid biopsies for diagnostics of primary vitreoretinal lymphoma: review of current evidence. Surv Ophthalmol. 2019;64(1):10-16.
- Demirci H, Rao RC, Bhatt MD, et al. Aqueous humor-derived MYD88 L265P mutation analysis in vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2023;7(2):189-195.