Cuando un linfoma maligno aparece por primera vez en el ojo sin linfoma sistémico, se denomina linfoma intraocular primario (PIOL). Dado que a menudo forma lesiones en la retina y el vítreo, también se le conoce recientemente como linfoma vitreorretiniano (VRL). Debido a que los linfocitos malignos infiltran el ojo y presentan hallazgos oculares similares a la uveítis, se considera uno de los síndromes de máscara clásicos. Muchos casos se complican con linfoma del sistema nervioso central (PCNSL) y a menudo siguen un curso fatal.
La mayoría de los linfomas intraoculares primarios son histológicamente linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Son altamente malignos y difieren mucho en patología y pronóstico del linfoma MALT de bajo grado, que es más común en los anexos oculares. La mayoría de los linfomas malignos en el campo oftálmico son linfomas no Hodgkin, y el PIOL se incluye en esta categoría.
QSi la uveítis no responde a los esteroides, ¿qué se debe sospechar?
A
Cuando la uveítis no responde al tratamiento con esteroides (gotas o vía oral), siempre se debe considerar el linfoma intraocular primario (PIOL) como un diagnóstico diferencial clave. El PIOL también se denomina “síndrome de máscara” y presenta hallazgos muy similares a la uveítis inflamatoria. Además, los esteroides pueden lisar temporalmente las células del linfoma y mejorar los síntomas, lo que lleva a resultados falsos negativos en biopsias posteriores. Sospeche especialmente PIOL cuando la opacidad vítrea es severa pero la agudeza visual es buena. La medición de la relación IL-10/IL-6 y la biopsia vítrea para el diagnóstico definitivo son esenciales.
Angiografía fluoresceínica, OCT y hallazgos vítreos del linfoma intraocular (patrón de aurora boreal)
Naia L, et al. Primary vitreoretinal lymphoma masquerading as refractory uveitis. Porto Biomed J. 2024;9(5):268. Figure 1. PMCID: PMC11469907. License: CC BY 4.0.
La angiografía fluoresceínica (A, B) y la tomografía de coherencia óptica (C, D) de los ojos derecho e izquierdo muestran vitritis moderada. En la muestra de vitrectomía (cuarta columna), los agregados en láminas de células grandes homogéneas presentan un patrón de “aurora boreal”. Esto corresponde a las opacidades vítreas en bandas y cordones que se tratan en la sección “2. Síntomas principales y hallazgos clínicos”.
Los síntomas subjetivos típicos se enumeran a continuación.
Visión borrosa (empañamiento de todo el campo visual debido a opacidades vítreas)
Moscas volantes (debido a la infiltración de células linfomatosas en el vítreo)
Pérdida visual indolora de progresión lenta
Agudeza visual relativamente bien conservada a pesar de opacidades vítreas densas (hallazgo característico)
La visión borrosa es el síntoma subjetivo más frecuente. Una agudeza visual desproporcionadamente buena en relación con la intensidad de las opacidades vítreas es una pista importante para sospechar esta enfermedad.
Características de las opacidades vítreas
Patrón en bandas y cordones: Un patrón único que se irradia desde el polo posterior hacia la periferia.
Opacidades en forma de aurora: Alta densidad celular, y la observación dinámica revela opacidades vítreas descritas como “en forma de aurora”.
Células de tamaño irregular: Células linfomatosas de alta densidad presentes en tamaños variables.
Discrepancia con la conservación de la visión: La agudeza visual es buena en relación con la intensidad de las opacidades, lo cual es clave para sospechar esta enfermedad.
Hallazgos retinianos y del EPR
Lesiones amarillentas en parches: Las células linfomatosas infiltran por debajo del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la membrana de Bruch, formando lesiones puntiformes a parcheadas de color amarillento.
Confluencia y agrandamiento de las lesiones: pequeñas lesiones puntiformes se fusionan y agrandan formando lesiones grandes.
Hallazgos similares a papilitis: la infiltración de células tumorales en el espacio subretiniano alrededor del disco óptico puede causar hallazgos similares a papilitis (raro).
Formación de vainas blancas: también puede observarse formación de vainas vasculares que recuerdan a una vasculitis retiniana.
En la recurrencia intraocular, la frecuencia de precipitados queráticos (KP) tiende a aumentar en comparación con el inicio inicial, según se ha informado 2).
Q¿Cómo se diagnostica el PIOL?
A
El diagnóstico definitivo del PIOL requiere una biopsia vítrea similar a una vitrectomía. Utilizando el líquido vítreo recolectado, el diagnóstico se realiza combinando citología, medición de la relación IL-10/IL-6, PCR para la reorganización del gen IgH y citometría de flujo. La citología sola tiene una tasa de positividad baja de aproximadamente el 50%, pero combinaciones como la relación IL-10/IL-6 >1 (sensibilidad 89.4%), citometría de flujo (sensibilidad 88.0%) y PCR (sensibilidad 85.1%) son útiles 1). Si se han usado esteroides antes del diagnóstico, existe riesgo de falsos negativos, por lo que se deben suspender los esteroides en la medida de lo posible antes de realizar la biopsia.
La edad media al diagnóstico es de 63 años, con un ligero predominio femenino. La incidencia es de aproximadamente el 1-2% de los casos de uveítis en hospitales universitarios. Se observan síntomas oculares en el 15-20% de los pacientes con linfoma del sistema nervioso central.
En una serie de casos de 10 pacientes (17 ojos) de Hong Kong, la mediana de edad fue de 59 años, el 70% eran mujeres y el 70% tenía afectación bilateral 1). Un estudio retrospectivo de 51 casos de Shanghái informó afectación bilateral en el 78.4% 2). Esto indica que la enfermedad suele ser bilateral, y aunque se presente de forma unilateral, es importante realizar un examen minucioso y seguimiento del ojo contralateral.
A menudo hay un retraso desde el inicio hasta el diagnóstico definitivo (promedio de 12 a 18 meses debido al síndrome de máscara 3)). La inmunodeficiencia (como la infección por VIH) y los estados de inmunosupresión (como después de un trasplante de órganos o el uso de fármacos inmunosupresores) se consideran factores de riesgo.
Imagen de OCT del linfoma intraocular (masa hiperreflectiva sub-RPE) y fotografía de fondo de ojo (lesión anular de color blanco amarillento)
Wang SY, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: diagnosis, treatment, and prognosis. Blood Sci. 2025;7(2):e00233. Figure 1. PMCID: PMC12047895. License: CC BY 4.0.
Imagen multimodal de una mujer de 75 años: la ecografía en modo B (arriba a la izquierda) muestra una opacidad extensa del vítreo posterior; la OCT (abajo a la izquierda) revela un desprendimiento de RPE confluente y una masa hiperreflectiva homogénea debajo del RPE en el lado temporal de la mácula; la fotografía de fondo de ojo (derecha) muestra una lesión elevada anular de color blanco amarillento con pequeñas manchas de pigmento en el lado temporal de la mácula. Esto corresponde a la infiltración sub-RPE hiperreflectiva en OCT y a la lesión subretiniana de color blanco amarillento que se analiza en la sección “4. Diagnóstico y métodos de exploración”.
Para un diagnóstico definitivo, se realiza una biopsia vítrea similar a la vitrectomía. La citología por sí sola puede no confirmar el diagnóstico; es esencial combinarla con PCR para la reorganización del gen de inmunoglobulina y la medición de citocinas.
Más fiable que la proporción >1 en la recurrencia2)
Citometría de flujo
Células B CD20+. Sensibilidad 88.0%5)
Evaluación de proliferación monoclonal
PCR (reordenamiento del gen IgH)
Sensibilidad 85.1%5)
Evidencia de proliferación clonal de células B
Análisis de mutación MYD88
Sensibilidad 70%6)
También útil para el diagnóstico de patología molecular
Detección de MYD88 mediante ADN libre de células
Tasa de detección aproximadamente 30% mayor que el ADN celular1)
Diagnóstico mínimamente invasivo. También posible con humor acuoso9, 10)
Marco diagnóstico de 6 ítems
Sensibilidad 97.5%, especificidad 100%8)
Diagnóstico de alta precisión mediante indicadores compuestos
Mientras que la IL-10 en el líquido intraocular está elevada, la IL-6, que se eleva en enfermedades inflamatorias, es más baja que la IL-10, y una relación IL-10/IL-6 >1 tiene valor diagnóstico. Sin embargo, durante la recurrencia esta relación puede disminuir (solo 43.8% >1), y un valor absoluto de IL-10 ≥50 pg/mL es un indicador más fiable2).
Después de confirmar el diagnóstico de linfoma intraocular, se deben realizar los siguientes estudios de forma periódica para detectar tempranamente el linfoma del sistema nervioso central.
RM de cabeza con gadolinio: Esencial para detectar lesiones asintomáticas del SNC
PET corporal total: Útil para evaluar la distribución de lesiones tumorales sistémicas
El tratamiento del PIOL se basa en la combinación de terapia local ocular y quimioterapia sistémica. Debido a que la barrera hematorretiniana (BHR) limita la penetración intraocular de la quimioterapia sistémica, el tratamiento local es esencial para controlar la enfermedad intraocular.
El metotrexato (inyección de metotrexato 200 mg) se inyecta por vía intravítrea a 400 μg/0.1 mL. El protocolo estándar es el siguiente.
Fase de inducción: dos veces por semana durante 4 semanas
Fase de consolidación: una vez por semana durante 8 semanas
Fase de mantenimiento: una vez al mes durante 9 meses
En una serie de Hong Kong, se reportó una tasa de remisión completa del 77.8% con una mediana de 5 inyecciones 1). También se utiliza una dosis baja de 400 μg/0.05 mL. Un gran estudio con 20 años de experiencia mostró una tasa de remisión completa del 97% 6).
Principales efectos secundarios: queratopatía (33–100%). Se maneja con gotas oftálmicas sin conservantes, lentes de contacto de vendaje (BCL) y ácido fólico oral 1).
La irradiación ocular local con una dosis total de aproximadamente 30 Gy es efectiva. Está indicada en casos bilaterales, pacientes de edad avanzada, intolerancia a MTX o dificultad para acudir a consultas. Sin embargo, existen riesgos de efectos secundarios como retinopatía por radiación, neuropatía óptica y cataratas, y se prefiere la inyección de MTX si es posible 4).
Algunos pacientes logran remisión completa después de una vitrectomía diagnóstica (serie de Hong Kong: 75% 1), otro informe: 19.7% 7)). Se cree que el mecanismo implica la eliminación del andamio para la proliferación de células linfomatosas y la reducción de la carga tumoral. Es una opción para pacientes con intolerancia o rechazo al MTX.
Quimioterapia sistémica (cuando se combina con linfoma del sistema nervioso central)
El MTX sistémico en dosis altas es el tratamiento de base.
Terapia con MTX en dosis altas: metotrexato 100–200 mg/kg (5–10 g por dosis en adultos) en infusión intravenosa
Rescate con leucovorina: a partir del día siguiente, inyección de leucovorina 5 ampollas en 100 mL de solución salina normal, cada 4 horas durante 4 dosis, en infusión intravenosa durante 3 días
Debe administrarse según el protocolo con un manejo estricto de la ingesta de líquidos, el volumen de orina y el pH urinario.
Se puede agregar irradiación cerebral total (WBRT) si es necesario, pero debido al riesgo de efectos secundarios como leucoencefalopatía, la indicación debe considerarse cuidadosamente, especialmente en pacientes de edad avanzada.
La combinación de quimioterapia sistémica e intravítrea puede reducir el riesgo de recurrencia intraocular. La ausencia de antecedentes de quimioterapia intravítrea se ha reportado como un factor de riesgo independiente para la recurrencia intraocular 2), lo que destaca la importancia del tratamiento ocular local agresivo.
La mayoría (más del 95%) de los linfomas primarios intraoculares corresponden a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Es un tumor maligno causado por la proliferación monoclonal de células linfoides y, en contraste con el linfoma MALT de bajo grado, común en los anexos oculares, es extremadamente agresivo.
La mutación MYD88 L265P se detecta con alta frecuencia en PVRL/PCNSL. Esta mutación provoca la activación constitutiva de la señalización del receptor tipo Toll, activando persistentemente la vía NF-κB para mantener la proliferación y supervivencia de las células tumorales 6). BTK (tirosina quinasa de Bruton) también se encuentra aguas abajo de esta vía y se destaca como un objetivo terapéutico.
La alta expresión de VEGF e IL-10 contribuye a la evasión inmune de las células tumorales. La IL-10 es una citocina producida por las propias células tumorales y participa en la formación de un entorno inmunosupresor.
Barrera Hematorretiniana y Privilegio Inmune Ocular
Se cree que la transformación de las células tumorales ocurre fuera del SNC y luego migran al ojo, que tiene privilegio inmune 3). Debido a que la barrera hematorretiniana (BHR) limita la penetración intraocular de la quimioterapia sistémica, los tratamientos locales como la inyección intravítrea y la radioterapia ocular son esenciales para controlar las lesiones intraoculares.
Cavidad vítrea (principal lugar de proliferación de células linfomatosas)
Epitelio pigmentario de la retina (EPR) (punto de inicio de la infiltración subretiniana)
Debajo de la membrana de Bruch (formación de lesiones entre el EPR y la membrana de Bruch)
Las opacidades vítreas tienen forma de bandas o cordones, mostrando un patrón único que se irradia desde el polo posterior hacia la periferia. Las células linfomatosas que infiltran la retina forman gradualmente lesiones amarillento-blanquecinas en parches, que pueden coalescer y agrandarse.
PIOL y PCNSL comparten muchas similitudes en los perfiles de expresión génica, y se entiende que pertenecen al mismo espectro de enfermedades 3). Esto subyace a la alta frecuencia de afectación del SNC en pacientes con PIOL.
La detección de mutaciones de MYD88 utilizando ADN libre de células en humor vítreo y humor acuoso está atrayendo la atención. La tasa de detección es aproximadamente un 30% más alta que la del ADN celular 1), y es efectiva incluso en muestras altamente diluidas. Se ha informado la detección en humor acuoso (detección de la mutación MYD88 L265P mediante ddPCR de ultra alta sensibilidad) 9, 10), y se espera su aplicación en casos donde la biopsia vítrea es difícil.
Inyección intravítrea de rituximab (anticuerpo anti-CD20): Se está investigando su aplicación en PIOL, pero actualmente se encuentra en fase de investigación.
Inhibidor de BTK (ibrutinib): Se ha demostrado eficacia en PCNSL recidivante/refractario, y se está estudiando su aplicación en PIOL con mutación MYD88 positiva.
Terapia con células CAR-T: Se están realizando estudios exploratorios en neoplasias hematológicas.
Optimización de la terapia combinada sistémica y local ocular
Un estudio retrospectivo de 51 casos sugiere que la combinación de quimioterapia sistémica y quimioterapia intravítrea puede reducir el riesgo de recurrencia intraocular 2). Se necesitan más estudios prospectivos para determinar el esquema de dosificación óptimo.
Q¿Cuál es el riesgo de progresión a linfoma del sistema nervioso central?
A
En PIOL, un número considerable de casos finalmente desarrolla lesiones del SNC. El 55.6% de los PVRL aislados (solo ojo) desarrollaron nuevo CNSL (linfoma del sistema nervioso central), con una mediana de 35.1 meses 2). En una serie de Hong Kong, se encontraron lesiones del SNC en 7 de 10 casos (70%), y en el 57.1%, las lesiones oculares precedieron a las del SNC 1). Por lo tanto, incluso después de confirmar las lesiones intraoculares, es esencial realizar una evaluación periódica del SNC con RM de cabeza con contraste de gadolinio. Aunque se ha informado que la recurrencia intraocular no afecta directamente la tasa de recurrencia del SNC ni la supervivencia global 2), el pronóstico después del desarrollo de lesiones del SNC sigue siendo a menudo malo.
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