Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico uomo-topo che si lega all’antigene di superficie CD20 dei linfociti B CD20-positivi e ne induce la deplezione tramite citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e citotossicità dipendente dal complemento (CDC). È stato originariamente sviluppato per il trattamento del linfoma non Hodgkin a cellule B e dell’artrite reumatoide.
Nel campo delle uveiti non infettive, viene utilizzato nei casi refrattari alla terapia immunosoppressiva standard e agli inibitori del TNF-α. Secondo un’indagine internazionale della International Ocular Inflammation Society (IOIS) condotta su 221 specialisti di 53 paesi, il rituximab si colloca al terzo posto tra 14 agenti biologici per frequenza d’uso 1). Dopo adalimumab (98,6%) e infliximab (79,6%), il 62,9% degli specialisti ha esperienza clinica con rituximab 1).
Tuttavia, solo lo 0,9% degli specialisti utilizza rituximab come agente biologico di prima linea, rispetto ad adalimumab (97,7%) e infliximab (1,4%) 1). Di solito viene utilizzato come terapia di seconda o terza linea in caso di fallimento di altri agenti biologici.
Viene utilizzato nell’uveite non infettiva refrattaria quando gli inibitori del TNF-α come adalimumab sono inefficaci o controindicati. Viene raramente scelto come agente biologico di prima linea (0,9%) ed è riservato alle linee terapeutiche successive 1).
Nell’uveite non infettiva target del trattamento con rituximab, i seguenti sintomi sono i principali disturbi.
I reperti clinici rilevanti per la decisione di utilizzare rituximab variano a seconda della malattia di base. L’uveite non infettiva comprende diverse malattie autoimmuni e autoinfiammatorie.
Circa il 70% dei pazienti con uveite non infettiva sviluppa deficit visivo e circa il 20% diventa legalmente cieco in media dopo 3 anni 1).
L’uveite non infettiva trattata con rituximab è dovuta a meccanismi autoimmuni e autoinfiammatori. I principali fattori che giustificano l’inizio di una terapia immunomodulante sistemica sono i seguenti 1) :
Prima di iniziare un immunomodulatore sistemico è necessario un esame completo. Secondo l’indagine IOIS, tutti gli specialisti (221, 100%) effettuavano uno screening pre-trattamento 1).
I principali esami pre-trattamento e i loro tassi di esecuzione sono mostrati di seguito 1).
| Esame | Tasso di esecuzione |
|---|---|
| Biochimica del sangue | 98,2% |
| Emocromo completo | 93,7% |
| Test QuantiFERON | 88,7% |
Inoltre, vengono eseguiti anche radiografia del torace (83,3%), test sierologici per epatite B e C (72,4%) e test sierologico HIV (57,5%) 1).
I pazienti in trattamento vengono generalmente valutati ogni 6-12 settimane. La frequenza di valutazione dell’uveite inattiva è di 6-12 settimane per il 72,9% degli specialisti, e lo screening della tossicità farmacologica viene effettuato allo stesso intervallo dal 74,7% degli specialisti 1).
Il trattamento dell’uveite non infettiva è graduale. Secondo l’indagine IOIS, la procedura terapeutica tipica è la seguente 1).
Primo stadio
Prednisolone orale: la dose iniziale più frequente è 1 mg/kg/die (76,9%). La durata della dose massima è inferiore a 4 settimane nella maggior parte dei casi. Il 97,7% degli specialisti lo associa all’inizio della terapia immunomodulante.
Secondo stadio
Immunomodulatori convenzionali: il metotrexato è la prima scelta (57,0%). Seguono micofenolato mofetile (19,9%) e azatioprina (14,9%).
Terzo stadio
Farmaci biologici: l’adalimumab è la prima scelta (97,7%). In caso di non risposta, considerare il passaggio a infliximab o rituximab.
Il rituximab è posizionato dopo un approccio a gradini che include farmaci convenzionali e biologici. Tuttavia, il 60,2% degli specialisti ha utilizzato un biologico prima di un convenzionale a causa di una diagnosi specifica di uveite (91,0%) o di una controindicazione ai convenzionali (71,4%) 1).
L’uso del rituximab varia a seconda del tipo di malattia 1).
La valutazione dell’efficacia del farmaco richiede 3-6 mesi e l’81,9% degli specialisti passa al farmaco successivo dopo un periodo di prova di 3-6 mesi in caso di inefficacia 1).
L’uso concomitante di immunomodulatori sistemici è stato praticato dall’85,1% degli specialisti 1). La combinazione più comune è metotrexato + adalimumab (84,0%), ma il rituximab viene anche associato a metotrexato o micofenolato mofetile. L’associazione di questi immunosoppressori può sopprimere la comparsa di anticorpi anti-farmaco e contribuire al mantenimento dell’efficacia terapeutica 2).
Il periodo di inattività richiesto prima della sospensione del farmaco è di 2 anni per il 64,3% degli specialisti 1).
Viene utilizzato come terapia di seconda linea per i casi refrattari agli inibitori del TNF-α come adalimumab e infliximab. Secondo un’indagine internazionale, il 62,9% degli specialisti ha esperienza con il suo utilizzo 1). Tuttavia, non essendo un trattamento di prima linea, è indispensabile consultare uno specialista.
Il rituximab si lega all’antigene CD20. Il CD20 è espresso sui linfociti B pre-B e maturi, ma non sulle cellule staminali o sulle plasmacellule. Dopo il legame, elimina i linfociti B attraverso i seguenti meccanismi:
I linfociti B sono cellule precursori della produzione di anticorpi, ma partecipano anche alla presentazione dell’antigene e alla produzione di citochine. Nell’uveite non infettiva, in alcuni casi i linfociti B contribuiscono al mantenimento dell’infiammazione, e in questi casi la deplezione dei linfociti B con rituximab è efficace.
Negli ultimi anni, il rituximab ha attirato l’attenzione per la prevenzione dell’uveite associata alla terapia genica, che si verifica dopo l’iniezione intravitreale di vettori AAV (virus adeno-associati) utilizzati nella terapia genica 2).
L’iniezione intravitreale di vettori AAV induce la produzione di anticorpi neutralizzanti (NAb), rendendo difficile la reiniezione nello stesso occhio o l’iniezione nell’occhio controlaterale. La somministrazione concomitante di rituximab al momento della prima iniezione, depletando temporaneamente la popolazione di linfociti B, potrebbe sopprimere l’aumento dei NAb 2). Tuttavia, in modelli sperimentali, dopo il recupero dei linfociti B sono comparsi anticorpi anti-farmaco (ADA), che hanno limitato l’espressione del transgene terapeutico 2).
Sono in fase di studio strategie che combinano il rituximab con corticosteroidi o altri immunomodulatori per ridurre gli ADA e migliorare l’effetto di soppressione dei NAb 2).
Nella terapia genica retinica con vettori AAV, dopo la somministrazione vengono prodotti anticorpi neutralizzanti, che costituiscono un ostacolo al trattamento dell’occhio controlaterale. La deplezione dei linfociti B con rituximab è studiata come mezzo per sopprimere questa risposta immunitaria umorale 2). Tuttavia, non si tratta ancora di una terapia consolidata.
La terapia genica retinica con vettori AAV si sta sviluppando rapidamente, ma la risposta immunitaria dopo iniezione intravitreale rimane una sfida importante. Le strategie di immunomodulazione che includono rituximab sono studiate come segue 2).
La terapia anti-TNF-α è già stabilita come trattamento standard di seconda linea per l’uveite grave refrattaria, ma la comparsa di anticorpi anti-farmaco rappresenta un ostacolo all’efficacia, una sfida comune con rituximab 2). La combinazione con micofenolato mofetile o metotrexato potrebbe ridurre gli anticorpi anti-farmaco per entrambi gli agenti biologici 2).
I risultati del trattamento dell’uveite non infettiva pediatrica sono migliorati con l’introduzione degli agenti biologici 3).
Cann et al. (2018) hanno analizzato 166 casi di uveite non infettiva pediatrica: il 72,9% ha ricevuto metotrexato, di cui 58 sono passati a un agente biologico 3). L’incidenza del calo visivo (>0,3 LogMAR) è stata di 0,05/occhio-anno, e del calo visivo grave (≥1,0 LogMAR) di 0,01/occhio-anno, in miglioramento rispetto ai rapporti precedenti.
Nei bambini, l’incidenza di cataratta era la più alta (0,05/occhio-anno), il glaucoma era più frequente nell’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile e l’edema maculare nell’uveite idiopatica 3). Il ruolo del rituximab nell’uveite pediatrica richiede ulteriori studi.
