La sarcoidosi è una malattia infiammatoria sistemica di causa sconosciuta caratterizzata dalla formazione di granulomi epitelioidi non caseosi in vari organi. Istologicamente, si caratterizza per lesioni granulomatose senza necrosi composte da cellule epitelioidi e cellule giganti. Le sedi più frequenti sono polmoni, linfonodi mediastinici, occhi e pelle, ma possono essere coinvolti cuore, cervello, ossa, reni, tratto gastrointestinale, ecc.
Nel 1878 Sir Jonathan Hutchinson la riportò per la prima volta come malattia cutanea. Nel 1909 l’oftalmologo danese Heerfordt descrisse casi con uveite, parotite e febbre, chiamati sindrome di Heerfordt 9).
È la prima causa di uveite. Secondo un’indagine epidemiologica del 2002, rappresentava il 13,3% di tutte le uveiti, e il 10,7% nel 2009 (prima causa in entrambi i casi) 1). Il 20-50% dei pazienti con sarcoidosi sviluppa coinvolgimento oculare 2) e nel 30-40% i sintomi oculari sono la prima manifestazione. Oltre l’85% dei casi è bilaterale 2).
L’età di insorgenza presenta un picco negli uomini intorno ai 20 anni, mentre nelle donne ha una distribuzione bimodale (20 anni e 50-60 anni). È più frequente nelle donne (rapporto maschi:femmine 1:1,8) 1) e dopo i 50 anni la proporzione di donne aumenta.
La sarcoidosi pediatrica differisce da quella dell’adulto 3). La forma a esordio precoce (≤5 anni) corrisponde alla sindrome di Blau con mutazione del gene NOD2 (R334W, R334Q), caratterizzata dalla triade artrite, dermatite e uveite. La forma di tipo adulto (8-15 anni) sarebbe dovuta a una risposta immunitaria eccessiva ad antigeni ambientali 3).
È la prima causa di uveite, mentre in Europa, Stati Uniti e Sud-est asiatico la sua proporzione è inferiore. Si ipotizza che fattori genetici (alleli HLA-DRB1) e differenze ambientali siano coinvolti, ma la ragione esatta è sconosciuta 1).
I sintomi oculari variano in base alla sede e alla gravità dell’infiammazione. La visione offuscata è la più comune, seguita da miodesopsie (dovute a opacità vitreale), riduzione dell’acuità visiva, fotofobia, arrossamento e dolore oculare. Nelle forme croniche, il decorso può essere asintomatico, ritardando la diagnosi 2). I sintomi oculari possono precedere quelli sistemici di diversi anni.
:::caution Attenzione anche in assenza di sintomi Nei casi a decorso cronico, i sintomi sono scarsi. Solo con visite oculistiche regolari si può scoprire un’infiammazione attiva. :::
Caratteristiche dell'uveite anteriore
KP (Keratic Precipitates) a grasso di montone (mutton-fat) : grigio-biancastri, grandi, distribuiti nella metà inferiore della cornea
Noduli dell’iride : noduli di Koeppe (bordo pupillare), noduli di Busacca (superficie dell’iride)
Noduli dell’angolo : reperto relativamente specifico. Possono causare sinechie anteriori periferiche a tenda.
Sinechie posteriori : frequenti; se circolari, formano un iris bombé.
Caratteristiche dell'uveite posteriore
Opacità vitreali : a palla di neve (snowball), a collana di perle (string of pearls) 1)
Periflebite retinica : guaine vascolari segmentarie « a gocce di cera (candle wax drippings) » 1)
Granulomi coroideali : lesioni giallo-arancio disseminate. Le lesioni grandi possono complicarsi con distacco di retina sieroso.
Granuloma della papilla ottica : meno del 5% 7). Sono stati riportati anche macroaneurismi 2).
Il gonfiore della ghiandola lacrimale dovuto a granuloma può causare cheratocongiuntivite secca. Si osservano anche noduli congiuntivali (spesso asintomatici), sclerite (rara, non necrotizzante) e granulomi cutanei palpebrali. Può verificarsi anche paralisi dei nervi cranici, come la paralisi facciale.
L’eziologia è sconosciuta. Si ritiene che in individui geneticamente predisposti, l’esposizione ad antigeni ambientali (antigeni inalati, agenti infettivi) inneschi una risposta immunitaria eccessiva.
È stato riportato il coinvolgimento di Cutibacterium acnes (precedentemente Propionibacterium acnes). È stato anche suggerito il coinvolgimento del DNA del Mycobacterium tuberculosis e di vari virus 2). È nota una predisposizione genetica associata a HLA-DRB1 1) e il rischio aumenta nei casi familiari 2).
| Fattori di rischio | Descrizione |
|---|---|
| Etnia | Più comune negli afroamericani (circa 10 volte rispetto ai bianchi) e anche comune nei nord europei |
| Sesso | Leggermente più comune nelle donne (rapporto maschi:femmine 1:1,8) |
| Età | Uomini sui 20 anni, donne sui 20 anni e sui 50-60 anni |
| HLA | Associazione con alleli HLA-DRB11) |
| Anamnesi familiare | Rischio aumentato se un parente di primo grado è affetto da sarcoidosi2) |
Nella forma a esordio precoce infantile (EOS), le mutazioni NOD2 (R334W, R334Q) causano un’iperattivazione della via NF-κB e la comparsa di cellule Th17 patologiche3).
:::tip Prevenzione e vita quotidiana Attualmente non esiste un metodo di prevenzione stabilito. Per una diagnosi precoce, è importante consultare un oculista in caso di visione offuscata o miodesopsie persistenti. :::
Il principio della diagnosi è la valutazione complessiva dei reperti clinici, dei risultati degli esami e dei reperti istologici.
:::caution Attenzione alla somministrazione sistemica di steroidi prima della diagnosi La somministrazione sistemica di steroidi può ridurre le lesioni e rendere falsamente negativi i risultati della biopsia tissutale. Salvo urgenza, evitare la somministrazione sistemica di steroidi fino alla conferma della diagnosi. :::
Certo (gruppo diagnosi istologica): Lesioni in 2 o più organi + granuloma senza necrosi caseosa all’esame patologico
Quasi certo (gruppo diagnosi clinica): Lesioni in 2 o più organi + almeno 2 risultati positivi agli esami
2 o più su 6 elementi fanno sospettare un coinvolgimento oculare da sarcoidosi e la diagnosi viene posta secondo i criteri diagnostici.
Lesioni oculari di riferimento: cheratocongiuntivite secca, episclerite/sclerite, tumefazione lacrimale, paralisi del nervo facciale
Definitivo
Granuloma non caseoso dimostrato alla biopsia e presenza di uveite compatibile
Presunto
Linfoadenopatia ilare bilaterale (BHL) + 2 o più segni intraoculari
Oppure 2 o più anomalie degli esami sistemici (diverse da BHL) + 2 o più segni intraoculari
Possibile
3 o più segni intraoculari, BHL negativa ma 2 o più reperti sistemici
7 segni intraoculari IWOS2): (1) KP grassi/noduli iridei, (2) noduli dell’angolo/PAS a tenda, (3) opacità vitreali a palla di neve/a rosario, (4) perivasculite retinica/noduli perivascolari, (5) lesioni cerose/simili a cicatrici da fotocoagulazione, (6) granuloma papillare/coroideale, (7) bilateralità
| Parametro di esame | Caratteristiche / Valori |
|---|---|
| ACE sierico | Sensibilità 73%, specificità 83%2). Attenzione ai falsi negativi durante terapia steroidea o assunzione di ACE-inibitori |
| Lisozima sierico | >8 mg/L: sensibilità 60%, specificità 76%2) |
| sIL-2R sierico | Biomarcatore di attività di malattia2) |
| Radiografia del torace / TC | BHL (anomalo in circa il 90% dei casi). Sensibilità TC 73%8) |
| Scintigrafia con ⁶⁷Ga / PET-FDG | Sensibilità PET 85,7%, specificità 95,5%2, 8) |
| Rapporto CD4/CD8 nel BAL | >3,5: positivo1, 2) |
| Test tubercolinico / IGRA negativo | Necessario per escludere la tubercolosi1) |
| Biopsia tissutale | Gold standard per la diagnosi definitiva. Transbronchiale (tasso di positività 63-80%) 5), anche congiuntiva, linfonodi, pelle |
No. La sensibilità è del 73%, quindi circa un quarto dei casi mostra valori normali. Durante terapia steroidea o assunzione di ACE-inibitori si possono avere falsi negativi. È necessaria una valutazione globale di reperti clinici, imaging e altri esami 2).
Entrambi possono presentare lesioni coroidali e linfoadenopatia. Il rapporto IL-10/IL-6 nell’umore acqueo o vitreo (>1 suggerisce linfoma) e il pattern di accumulo alla FDG-PET aiutano nella differenziazione. Per la diagnosi definitiva è necessaria una biopsia tissutale 5).
Triamcinolone acetonide (Kenacort-A®) 40 mg (off-label) 1).
Indicazioni per la somministrazione sistemica 1): infiammazione grave della camera anteriore resistente alla terapia locale, opacità vitreale marcata, corioretinite estesa, vasculite retinica, edema maculare, edema della papilla ottica, granuloma.
Prednisolone 0,5–1,0 mg/kg/die per 2–4 settimane, quindi riduzione graduale di 5–10 mg/die ogni 4–8 settimane 1). La durata totale del trattamento può essere da 6 mesi a oltre 1 anno 1).
Esempio di schema di riduzione graduale:
| Dose | Durata |
|---|---|
| 30 mg/giorno | 2 settimane |
| 20 mg/giorno | 1 mese |
| 15 mg/giorno | 1 mese |
| 10 mg/giorno | 1 mese |
| 7,5 mg/giorno | 1 mese |
| 5 mg/giorno | 1 mese |
| 5 mg/giorno (a giorni alterni) | 1 mese |
:::attenzione Punti di attenzione per la somministrazione prolungata di steroidi Prestare attenzione al rischio di osteoporosi, diabete, ipertensione e infezioni. In caso di somministrazione prolungata, considerare l’uso concomitante di gastroprotettori e bifosfonati. :::
Utilizzati nei casi refrattari o per risparmiare steroidi1, 2).
Di solito sospendibile dopo 12–24 mesi. In caso di recidiva grave, può essere continuato per oltre 5 anni2).
Adalimumab (Humira®) : 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea2, 4). Anticorpo anti-TNF-α approvato per l’uveite non infettiva. Gli studi VISUAL I e VISUAL II hanno confermato l’efficacia nel prevenire le recidive4).
Infliximab (Remicade®) : 5 mg/kg in infusione endovenosa ogni 8 settimane1). Approvato per l’uveoretinite refrattaria nella malattia di Behçet; uso off-label nella sarcoidosi.
L’etanercept ha una bassa efficacia1). Prima della somministrazione di biologici è obbligatorio lo screening per tubercolosi ed epatite B4).
Chirurgia della cataratta : eseguita in fase di remissione dell’infiammazione. Se la remissione completa non è possibile, si opera in un periodo relativamente tranquillo con steroidi orali. Se in futuro è possibile un intervento filtrante, preservare la congiuntiva superiore e scegliere un’incisione corneale.
Glaucoma secondario : trattamento con colliri ipotensivi (analoghi delle PG, beta-bloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica, agonisti alfa-2) → inibitori dell’anidrasi carbonica orali → infusione di D-mannitolo. La trabeculotomia è particolarmente efficace nel glaucoma steroideo. Se insufficiente, eseguire una trabeculectomia.
Fotocoagulazione retinica : eseguita su aree avascolari dovute a vasculite occlusiva. Coagulazione diretta dei microaneurismi retinici.
Vitrectomia : membrana epiretinica, foro maculare, emorragia vitreale, edema maculare cistoide resistente agli steroidi.
Nei casi lievi di infiammazione del segmento anteriore è possibile. In caso di lesioni del segmento posteriore (edema maculare cistoide, retino-coroidite estesa, neuropatia ottica) è necessaria un’iniezione sottotenoniana posteriore o una terapia sistemica.
Circa 2/3 dei casi hanno un decorso benigno autolimitante con buona prognosi visiva senza steroidi sistemici. Alcuni casi diventano cronici e richiedono un trattamento a lungo termine. L’infiammazione centrata sul segmento anteriore ha una buona prognosi, mentre l’attacco ripetuto del segmento posteriore può portare a degenerazione retinica e atrofia ottica, causando gravi deficit visivi.
La formazione di granulomi è dovuta alla seguente cascata immunitaria 2):
Caratteristiche istologiche dei granulomi: aggregati di cellule epitelioidi non caseose e linfociti. Corpi asteroidi e corpi di Schaumann nelle cellule giganti multinucleate. Fibrosi anulare circostante 2).
Principali patologie intraoculari: deposizione di granulomi nel trabecolato → ostruzione del deflusso dell’umore acqueo → glaucoma secondario 6). Infiltrazione granulomatosa delle pareti dei vasi retinici → periflebite → formazione di essudati a goccia di cera. Aumento della produzione di VEGF nell’ambiente infiammatorio → neovascolarizzazione coroidale 10).
Un’eccessiva produzione di vitamina D (aumento della sintesi di 1,25(OH)₂D₃ da parte dei macrofagi) può anche causare ipercalciuria e ipercalcemia 2).
Nella forma a esordio precoce infantile (mutazione NOD2), un’iperattivazione della via NF-κB e la comparsa di cellule Th17 patologiche promuovono la formazione di granulomi 3).
:::danger Informazioni sulla fase di ricerca Alcuni dei trattamenti e dei risultati di ricerca descritti in questa sezione sono ancora in fase di ricerca. Nella pratica clinica reale, la decisione deve essere presa in consultazione con uno specialista. :::
Applicazione del faricimab all’edema maculare cistoide refrattario12): Inibitore doppio di VEGF e Ang-2. Nel rapporto di Lin 2025, una donna di 82 anni con CME resistente agli steroidi ha mostrato un miglioramento della BCVA in entrambi gli occhi dopo due iniezioni (destro 20/200→20/50, sinistro 20/400→20/63) e un netto miglioramento dello spessore retinico foveale (destro 562→371 μm, sinistro 717→286 μm). Questo è il primo rapporto mondiale di applicazione alla sarcoidosi oculare12).
Relazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari11): Read 2025 ha riportato che un paziente con una storia di grave sarcoidosi oculare non ha avuto recidive oculari dopo somministrazione di pembrolizumab per oltre 2 anni. Si tratta di un case report che mostra la possibilità di un uso sicuro sotto attento monitoraggio.
Relazione tra sarcoidosi e tumori maligni (sindrome sarcoide-linfoma)5): L’alterazione dei meccanismi di regolazione immunitaria può predisporre allo sviluppo di linfoma, pertanto è necessario prestare attenzione alla comparsa di tumori durante il follow-up a lungo termine.
Progressi nell’imaging multimodale2): L’EDI-OCT visualizza i granulomi coroidali come lesioni omogenee, iporiflettenti e ben delimitate. L’OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) consente di rilevare i difetti del flusso sanguigno capillare coroidale. L’ICGA (angiografia con verde indocianina) è utile per rilevare potenziali granulomi coroidali e valutare la risposta al trattamento.
Prognosi a lungo termine della sarcoidosi pediatrica3): In una serie di 52 casi pediatrici di tipo adulto (follow-up mediano di 11,5 anni), il 50% ha mantenuto una malattia attiva in età adulta. Il 19% dei pazienti in remissione durante l’infanzia ha avuto una recidiva in età adulta. Si raccomanda un follow-up per tutta la vita.
Nuovo report di neovascolarizzazione coroidale infiammatoria10): È stato riportato un caso di un bambino di 14 anni con progressione di CNV peripapillare nonostante l’uso concomitante di adalimumab, che ha richiesto un’ulteriore iniezione intravitreale di anti-VEGF.
