Rituksimab (Uveitis Non-infeksi)

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Rituksimab adalah antibodi monoklonal kimera manusia-tikus yang menargetkan sel B positif CD20.
• Dalam pengobatan uveitis non-infeksi, ini adalah agen biologis ketiga yang paling sering digunakan setelah adalimumab dan infliksimab.¹⁾
• Survei internasional menunjukkan bahwa 139 dari 221 dokter spesialis uveitis (62,9%) memiliki pengalaman menggunakan rituximab. ¹⁾
• Jarang dipilih sebagai agen biologis lini pertama (0,9%), dan biasanya diposisikan sebagai terapi lini kedua atau ketiga untuk kasus yang tidak responsif terhadap adalimumab. ¹⁾
• Pada uveitis terkait terapi gen (GTAU), rituximab juga menarik perhatian sebagai kandidat terapi deplesi sel B yang bertujuan menekan respons imun humoral. ²⁾
• Munculnya antibodi anti-obat dapat mengurangi efektivitas, dan penggunaan bersamaan dengan metotreksat atau mikofenolat mofetil diharapkan dapat menguranginya. ²⁾

1. Apa itu Rituximab

Rituximab adalah antibodi monoklonal kimera manusia-tikus yang berikatan dengan antigen permukaan CD20 pada sel B CD20-positif, dan menyebabkan deplesi sel B melalui sitotoksisitas yang diperantarai antibodi (ADCC) dan sitotoksisitas yang diperantarai komplemen (CDC). Awalnya dikembangkan sebagai obat untuk limfoma non-Hodgkin sel B dan artritis reumatoid.

Di bidang uveitis non-infeksi, rituximab digunakan untuk kasus refrakter terhadap terapi imunosupresif standar dan inhibitor TNF-α. Survei oleh International Ocular Inflammation Society (IOIS) terhadap 221 spesialis dari 53 negara menunjukkan bahwa rituximab menempati urutan ketiga dalam frekuensi penggunaan di antara 14 agen biologis ¹⁾. Setelah adalimumab (98,6%) dan infliximab (79,6%), 62,9% spesialis memiliki pengalaman penggunaan klinis ¹⁾.

Namun, hanya 0,9% spesialis yang menggunakan rituximab sebagai agen biologis lini pertama, lebih rendah dibandingkan adalimumab (97,7%) dan infliximab (1,4%) ¹⁾. Biasanya diposisikan sebagai terapi lini kedua atau ketiga jika tidak responsif terhadap agen biologis lain.

Q Kapan rituximab digunakan?

A

Digunakan untuk uveitis non-infeksi refrakter atau kontraindikasi terhadap inhibitor TNF-α seperti adalimumab. Jarang dipilih sebagai agen biologis lini pertama (0,9%), dan diposisikan sebagai terapi lanjutan ¹⁾.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Pada uveitis non-infeksi yang menjadi target terapi rituximab, gejala berikut menjadi keluhan utama.

• Penurunan penglihatan: Gejala terkait edema makula atau kekeruhan vitreus.
• Floater: Akibat sel inflamasi di dalam vitreus.
• Nyeri mata dan kemerahan: Ditemukan pada uveitis anterior.
• Fotofobia: Terkait dengan peradangan segmen anterior.

Temuan Klinis

Temuan klinis yang relevan dengan keputusan penggunaan rituximab bervariasi tergantung penyakit penyebab. Uveitis non-infeksi mencakup berbagai penyakit autoimun dan autoinflamasi.

• Peradangan bilik mata depan: Hifema atau presipitat keratik.
• Kekeruhan vitreus: Menonjol pada uveitis intermediet dan posterior.
• Edema makula: Komplikasi utama yang mempengaruhi prognosis penglihatan.
• Neovaskularisasi koroid: Komplikasi uveitis posterior.
• Glaukoma dan hipotoni: Sekuele peradangan kronis.

Sekitar 70% pasien uveitis non-infeksi mengalami gangguan penglihatan, dan sekitar 20% mencapai kebutaan hukum dalam rata-rata 3 tahun¹⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Uveitis non-infeksi yang menggunakan rituximab disebabkan oleh mekanisme autoimun atau autoinflamasi. Faktor utama yang mengindikasikan dimulainya imunomodulator sistemik adalah sebagai berikut¹⁾.

• Tidak terkontrol dengan prednisolon: 94,1% spesialis menjawab sebagai indikasi.
• Diagnosis uveitis spesifik: 89,1% menjawab sebagai indikasi.
• Intoleransi prednisolon: 84,2% menjawab sebagai indikasi.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Selama terapi imunosupresif, Anda lebih rentan terhadap infeksi. Jaga kebersihan tangan dan kenakan masker.
• Selama pemberian rituximab, diperlukan pemeriksaan darah rutin dan skrining infeksi. Ikuti petunjuk dokter Anda.
• Jika muncul gejala seperti demam, kelelahan, atau batuk berkepanjangan, segera hubungi dokter Anda.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Skrining Sebelum Pemberian Obat

Sebelum memulai obat imunomodulator sistemik, diperlukan pemeriksaan komprehensif. Dalam survei IOIS, semua dokter spesialis (221 orang, 100%) melakukan pemeriksaan sebelum pemberian obat¹⁾.

Berikut adalah item pemeriksaan utama sebelum pemberian obat dan tingkat pelaksanaannya¹⁾.

Item Pemeriksaan	Tingkat Pelaksanaan
Pemeriksaan Kimia Darah	98.2%
Hitung Darah Lengkap	93.7%
Tes QuantiFERON	88.7%

Selain itu, dilakukan juga rontgen dada (83,3%), pemeriksaan serologis virus hepatitis B dan C (72,4%), dan pemeriksaan serologis HIV (57,5%) ¹⁾.

Pemantauan

Pasien yang sedang menjalani pengobatan biasanya dievaluasi setiap 6–12 minggu. Frekuensi evaluasi uveitis tidak aktif adalah setiap 6–12 minggu oleh 72,9% spesialis, dan skrining toksisitas obat dilakukan pada interval yang sama oleh 74,7% spesialis ¹⁾.

5. Metode Pengobatan Standar

Peran Pengobatan pada Uveitis Non-Infeksi

Pengobatan uveitis non-infeksi dilakukan secara bertahap. Menurut survei IOIS, prosedur pengobatan tipikal adalah sebagai berikut ¹⁾.

Tahap 1

Prednisolon oral: Dosis awal yang paling umum adalah 1 mg/kg/hari (76,9%). Durasi penggunaan dosis maksimal sebagian besar kurang dari 4 minggu. 97,7% spesialis menggunakannya bersamaan dengan memulai obat imunomodulator.

Tahap 2

Obat imunomodulator konvensional: Metotreksat adalah pilihan pertama (57,0%). Diikuti oleh mikofenolat mofetil (19,9%) dan azatioprin (14,9%).

Tahap 3

Agen biologis: Adalimumab adalah pilihan pertama (97,7%). Pada kasus refrakter, pertimbangkan penggantian ke infliksimab atau rituksimab.

Rituksimab berada di tahap akhir dari pendekatan bertahap yang mencakup obat konvensional dan biologis. Namun, 60,2% spesialis memiliki pengalaman menggunakan agen biologis sebelum obat konvensional karena diagnosis uveitis spesifik (91,0%) atau kontraindikasi obat konvensional (71,4%) ¹⁾.

Penggunaan Berdasarkan Penyakit

Penggunaan rituksimab bervariasi tergantung jenis penyakit ¹⁾.

• Uveitis penyakit Behçet: Paling banyak dilaporkan penggunaan rituksimab (1,8%).
• Penyakit Vogt-Koyanagi-Harada: 1,8% spesialis menggunakannya.
• Pars planitis: 0,9% spesialis menggunakannya.
• Uveitis sarkoidosis: 0,9% spesialis menggunakannya.
• Oftalmia simpatika: 1,4% spesialis menggunakannya.

Evaluasi efektivitas obat memerlukan waktu 3–6 bulan, dan 81,9% spesialis beralih ke obat lain setelah periode uji coba 3–6 bulan jika dianggap tidak efektif ¹⁾.

Terapi kombinasi

Sebanyak 85,1% spesialis melakukan terapi kombinasi dengan imunomodulator sistemik ¹⁾. Kombinasi yang paling umum adalah metotreksat + adalimumab (84,0%), tetapi rituksimab juga digunakan bersama metotreksat atau mikofenolat mofetil. Penggunaan imunosupresan ini dapat menekan munculnya antibodi anti-obat dan membantu mempertahankan efektivitas terapi ²⁾.

Kriteria penghentian obat

Masa inaktivitas yang diperlukan sebelum penghentian obat adalah 2 tahun menurut 64,3% spesialis ¹⁾.

Catatan dan efek samping pengobatan

• Karena rituksimab menghabiskan sel B, dapat menyebabkan penurunan imunitas humoral jangka panjang.
• Skrining hepatitis B sebelum pemberian obat adalah wajib. Ada risiko reaktivasi hepatitis B.
• Efektivitas dapat menurun karena munculnya antibodi anti-obat ²⁾. Penggunaan metotreksat atau mikofenolat mofetil dipertimbangkan sebagai tindakan pengurangan ²⁾.
• Karena mekanisme kerjanya berbeda dari inhibitor TNF-α, risiko komplikasi demielinasi berbeda dari adalimumab.

Q Bisakah rituximab digunakan jika adalimumab tidak efektif?

A

Digunakan sebagai terapi lini kedua untuk kasus refrakter di mana inhibitor TNF-α seperti adalimumab dan infliximab tidak efektif. Dalam survei internasional, 62,9% spesialis memiliki pengalaman menggunakannya ¹⁾. Namun, ini bukan pilihan pertama, sehingga konsultasi dengan spesialis sangat penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme Kerja Depleksi Sel B

Rituximab berikatan dengan antigen CD20. CD20 diekspresikan pada sel B dari tahap pre-sel B hingga sel B matang, tetapi tidak pada sel punca atau sel plasma. Setelah berikatan, sel B dieliminasi melalui mekanisme berikut.

• Sitotoksisitas yang Dimediasi Antibodi (ADCC): Sel natural killer mengenali bagian Fc dari rituximab dan merusak sel B target.
• Sitotoksisitas yang Dimediasi Komplemen (CDC): Aktivasi kaskade komplemen membentuk kompleks serangan membran, yang melisiskan sel B.
• Induksi Apoptosis Langsung: Sinyal intraseluler melalui pengikatan silang CD20 menginduksi kematian sel terprogram.

Sel B adalah sel prekursor untuk produksi antibodi, dan juga terlibat dalam presentasi antigen dan produksi sitokin. Pada uveitis non-infeksi, terdapat kasus di mana sel B berkontribusi pada peradangan yang berkelanjutan, dan dalam kasus tersebut, deplesi sel B dengan rituximab efektif.

Peran dalam Uveitis Terkait Terapi Gen

Dalam beberapa tahun terakhir, rituximab telah menarik perhatian untuk pencegahan uveitis terkait terapi gen yang terjadi setelah injeksi intravitreal vektor AAV (adeno-associated virus) yang digunakan dalam terapi gen ²⁾.

Injeksi intravitreal vektor AAV menginduksi produksi antibodi penetral (NAb), yang mempersulit reinjeksi pada mata ipsilateral atau injeksi pada mata kontralateral. Penggunaan rituximab secara bersamaan pada dosis pertama, dengan deplesi sementara populasi sel B, diusulkan dapat menekan peningkatan NAb ²⁾. Namun, pada model eksperimental, antibodi anti-obat (ADA) muncul setelah pemulihan sel B, yang membatasi ekspresi gen terapeutik yang dimasukkan ²⁾.

Strategi kombinasi kortikosteroid atau imunomodulator lain dengan rituximab sedang dipelajari untuk mengurangi ADA dan meningkatkan efek penekanan NAb ²⁾.

Q Apakah rituximab juga terkait dengan terapi gen?

A

Dalam terapi gen retina menggunakan vektor AAV, antibodi penetral diproduksi setelah injeksi, yang menjadi hambatan untuk pengobatan mata kontralateral. Depleksi sel B dengan rituximab sedang diteliti sebagai cara untuk menekan respons imun humoral ini ²⁾. Namun, ini belum menjadi terapi yang mapan.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Strategi Imunomodulasi dalam Terapi Gen

Terapi gen retina menggunakan vektor AAV berkembang pesat, namun reaksi imun setelah injeksi intravitreal merupakan tantangan besar. Strategi imunomodulasi yang melibatkan rituximab sedang diteliti sebagai berikut ²⁾.

• Depleksi sel B sebelum pemberian: Pemberian rituximab sistemik pada injeksi intravitreal pertama untuk mencegah produksi antibodi penetral.
• Kombinasi dengan kortikosteroid: Karena antibodi anti-obat muncul dengan rituximab saja, kombinasi dengan obat imunomodulator penting.
• Pengobatan uveitis terkait terapi gen dengan metotreksat: Pada 3 kasus uveitis kronis setelah terapi gen AAV untuk retinoskisis terkait kromosom X, metotreksat mengurangi frekuensi dan keparahan serangan ²⁾.

Perbandingan dengan Terapi Anti-TNF-α

Terapi anti-TNF-α telah menjadi terapi lini belakang standar untuk uveitis berat refrakter, namun munculnya antibodi anti-obat menjadi penghalang efektivitas, masalah yang sama dengan rituximab ²⁾. Kombinasi mikofenolat mofetil atau metotreksat berpotensi mengurangi antibodi anti-obat pada kedua agen biologis ²⁾.

Agen Biologis pada Uveitis Non-Infeksi Anak

Hasil pengobatan uveitis non-infeksi anak telah membaik dengan diperkenalkannya agen biologis ³⁾.

Cann dkk. (2018) menganalisis 166 anak dengan uveitis non-infeksi, melaporkan bahwa 72,9% menerima metotreksat, dan 58 di antaranya beralih ke agen biologis ³⁾. Insidensi penurunan penglihatan (>0,3 LogMAR) adalah 0,05 per mata-tahun, dan penurunan penglihatan berat (≥1,0 LogMAR) adalah 0,01 per mata-tahun, membaik dibandingkan laporan sebelumnya.

Pada anak-anak, insidensi katarak adalah yang tertinggi (0,05 per mata-tahun), uveitis terkait artritis idiopatik juvenil lebih sering terkait dengan glaukoma, dan uveitis idiopatik lebih sering terkait dengan edema makula ³⁾. Peran rituximab pada uveitis anak memerlukan penelitian lebih lanjut.

---

8. Referensi

1. Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, et al. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
2. Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
3. Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16:51.