Stufe 1
Orale Prednisolon: Die häufigste Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag (76,9 %). Die Dauer der maximalen Dosis beträgt in den meisten Fällen weniger als 4 Wochen. 97,7 % der Spezialisten verwenden es zu Beginn der Immunmodulation.
Rituximab (nichtinfektiöse Uveitis)
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist Rituximab?
Abschnitt betitelt „1. Was ist Rituximab?“Rituximab ist ein human-maus-chimärer monoklonaler Antikörper, der an das Oberflächenantigen CD20 CD20-positiver B-Zellen bindet und diese über antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) depletiert. Ursprünglich wurde es zur Behandlung des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms und der rheumatoiden Arthritis entwickelt.
Im Bereich der nichtinfektiösen Uveitis wird es bei refraktären Fällen eingesetzt, die auf eine Standard-Immunsuppression und TNF-α-Inhibitoren nicht ansprechen. Laut einer internationalen Umfrage der International Ocular Inflammation Society (IOIS) unter 221 Spezialisten aus 53 Ländern belegt Rituximab unter 14 Biologika den dritten Platz in der Anwendungshäufigkeit 1). Nach Adalimumab (98,6 %) und Infliximab (79,6 %) haben 62,9 % der Spezialisten klinische Erfahrung mit Rituximab 1).
Allerdings verwenden nur 0,9 % der Spezialisten Rituximab als Biologikum der ersten Wahl, verglichen mit Adalimumab (97,7 %) und Infliximab (1,4 %) 1). In der Regel wird es als Zweit- oder Drittlinientherapie bei Versagen anderer Biologika eingesetzt.
Q
In welchen Situationen wird Rituximab eingesetzt?
A
Es wird bei refraktärer nichtinfektiöser Uveitis eingesetzt, wenn TNF-α-Inhibitoren wie Adalimumab unwirksam oder kontraindiziert sind. Es wird selten als Biologikum der ersten Wahl gewählt (0,9 %) und ist der späteren Therapielinie vorbehalten 1).
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Bei der nichtinfektiösen Uveitis, die mit Rituximab behandelt wird, stehen folgende Symptome im Vordergrund.
- Sehverschlechterung: aufgrund von Makulaödem oder Glaskörpertrübung.
- Mouches volantes: verursacht durch Entzündungszellen im Glaskörper.
- Augenschmerz und Rötung : treten bei anteriorer Uveitis auf.
- Photophobie : verbunden mit Entzündung des vorderen Augenabschnitts.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die klinischen Befunde, die für die Entscheidung zur Anwendung von Rituximab relevant sind, variieren je nach Grunderkrankung. Die nichtinfektiöse Uveitis umfasst verschiedene Autoimmun- und autoinflammatorische Erkrankungen.
- Entzündung der Vorderkammer : Hypopyon oder retrokorneale Präzipitate.
- Glaskörpertrübung : ausgeprägt bei intermediärer und posteriorer Uveitis.
- Makulaödem : Hauptkomplikation, die die Sehprognose beeinflusst.
- Chorioidale Neovaskularisation : Komplikation der posterioren Uveitis.
- Glaukom und Hypotonie : Folgeerscheinungen chronischer Entzündung.
Etwa 70 % der Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis entwickeln eine Sehbehinderung, und etwa 20 % werden im Durchschnitt nach 3 Jahren gesetzlich blind 1).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Die mit Rituximab behandelte nichtinfektiöse Uveitis beruht auf autoimmunen und autoinflammatorischen Mechanismen. Die Hauptfaktoren, die den Beginn einer systemischen immunmodulatorischen Therapie rechtfertigen, sind die folgenden 1) :
- Nicht kontrollierbar mit Prednisolon : 94,1 % der Spezialisten sehen dies als Indikation.
- Spezifische Uveitis-Diagnose : 89,1 % sehen dies als Indikation.
- Unverträglichkeit von Prednisolon : 84,2 % sehen dies als Indikation.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Screening vor der Behandlung
Abschnitt betitelt „Screening vor der Behandlung“Vor Beginn einer systemischen immunmodulatorischen Therapie ist eine umfassende Untersuchung erforderlich. Laut der IOIS-Umfrage führten alle Spezialisten (221, 100%) ein Screening vor der Behandlung durch 1).
Die wichtigsten Untersuchungen vor der Behandlung und ihre Durchführungsraten sind unten aufgeführt 1).
| Untersuchung | Durchführungsrate |
|---|---|
| Blutbiochemie | 98,2 % |
| Blutbild | 93,7 % |
| QuantiFERON-Test | 88,7 % |
Darüber hinaus werden auch Röntgen-Thorax (83,3 %), serologische Tests auf Hepatitis B und C (72,4 %) und HIV-Serologie (57,5 %) durchgeführt 1).
Überwachung
Abschnitt betitelt „Überwachung“Patienten unter Behandlung werden in der Regel alle 6–12 Wochen beurteilt. Die Bewertungshäufigkeit bei inaktiver Uveitis beträgt bei 72,9 % der Spezialisten alle 6–12 Wochen, und das Screening auf Medikamententoxizität wird von 74,7 % der Spezialisten im gleichen Intervall durchgeführt 1).
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Stellenwert der Behandlung bei nichtinfektiöser Uveitis
Abschnitt betitelt „Stellenwert der Behandlung bei nichtinfektiöser Uveitis“Die Behandlung der nichtinfektiösen Uveitis erfolgt schrittweise. Laut der IOIS-Umfrage ist das typische Behandlungsverfahren wie folgt 1).
Stufe 2
Konventionelle Immunmodulatoren: Methotrexat ist die erste Wahl (57,0 %). Es folgen Mycophenolatmofetil (19,9 %) und Azathioprin (14,9 %).
Stufe 3
Biologika: Adalimumab ist die erste Wahl (97,7 %). Bei Nichtansprechen sollte ein Wechsel zu Infliximab oder Rituximab in Betracht gezogen werden.
Rituximab ist nach einem Stufenplan mit konventionellen und Biologika positioniert. Allerdings haben 60,2 % der Spezialisten bereits ein Biologikum vor einem konventionellen Mittel verwendet, aufgrund einer spezifischen Uveitisdiagnose (91,0 %) oder einer Kontraindikation gegen konventionelle Mittel (71,4 %) 1).
Anwendung nach Erkrankung
Abschnitt betitelt „Anwendung nach Erkrankung“Die Anwendung von Rituximab variiert je nach Erkrankungstyp 1).
- Morbus-Behçet-Uveitis: Hier wird Rituximab am häufigsten eingesetzt (1,8 %).
- Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit: 1,8 % der Spezialisten verwenden es.
- Pars planitis: 0,9 % der Spezialisten verwenden es.
- Sarkoidose-Uveitis: 0,9 % der Spezialisten verwenden es.
- Sympathische Ophthalmie: 1,4 % der Spezialisten verwenden es.
Die Beurteilung der Wirksamkeit des Medikaments dauert 3–6 Monate, und 81,9 % der Spezialisten wechseln nach einer Testphase von 3–6 Monaten bei Unwirksamkeit zum nächsten Medikament 1).
Kombinationstherapie
Abschnitt betitelt „Kombinationstherapie“Die gleichzeitige Anwendung systemischer Immunmodulatoren wurde von 85,1 % der Spezialisten durchgeführt 1). Die häufigste Kombination ist Methotrexat + Adalimumab (84,0 %), aber Rituximab wird auch mit Methotrexat oder Mycophenolatmofetil kombiniert. Die gleichzeitige Anwendung dieser Immunsuppressiva kann das Auftreten von Anti-Wirkstoff-Antikörpern unterdrücken und zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirksamkeit beitragen 2).
Kriterien für das Absetzen des Medikaments
Abschnitt betitelt „Kriterien für das Absetzen des Medikaments“Die erforderliche Inaktivitätsdauer vor dem Absetzen des Medikaments beträgt für 64,3 % der Spezialisten 2 Jahre 1).
Q
Kann Rituximab eingesetzt werden, wenn Adalimumab nicht wirkt?
A
Es wird als Zweitlinientherapie bei therapierefraktären Fällen eingesetzt, die auf TNF-α-Inhibitoren wie Adalimumab und Infliximab nicht ansprechen. In einer internationalen Umfrage gaben 62,9 % der Spezialisten an, Erfahrung mit der Anwendung zu haben 1). Da es jedoch nicht als Erstlinientherapie gilt, ist eine Rücksprache mit einem Spezialisten unerlässlich.
6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen“Wirkmechanismus der B-Zell-Depletion
Abschnitt betitelt „Wirkmechanismus der B-Zell-Depletion“Rituximab bindet an das CD20-Antigen. CD20 wird auf Prä-B-Zellen und reifen B-Zellen exprimiert, nicht jedoch auf Stammzellen oder Plasmazellen. Nach der Bindung eliminiert es B-Zellen über folgende Mechanismen:
- Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC): Natürliche Killerzellen erkennen den Fc-Teil von Rituximab und schädigen die Ziel-B-Zellen.
- Komplementabhängige Zytotoxizität (CDC): Die Aktivierung der Komplementkaskade führt zur Bildung des Membranangriffskomplexes, der B-Zellen lysiert.
- Direkte Induktion der Apoptose: Die Quervernetzung von CD20 löst intrazelluläre Signale aus, die den programmierten Zelltod induzieren.
B-Zellen sind Vorläuferzellen der Antikörperproduktion, aber auch an der Antigenpräsentation und Zytokinproduktion beteiligt. Bei nichtinfektiöser Uveitis tragen B-Zellen in einigen Fällen zur Aufrechterhaltung der Entzündung bei, und in diesen Fällen ist die B-Zell-Depletion durch Rituximab wirksam.
Rolle bei der gentherapieassoziierten Uveitis
Abschnitt betitelt „Rolle bei der gentherapieassoziierten Uveitis“In den letzten Jahren hat Rituximab Aufmerksamkeit für die Prävention der gentherapieassoziierten Uveitis erlangt, die nach intravitrealer Injektion von AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) in der Gentherapie auftritt 2).
Die intravitreale Injektion von AAV-Vektoren induziert die Produktion neutralisierender Antikörper (NAb), was eine erneute Injektion in dasselbe Auge oder eine Injektion in das kontralaterale Auge erschwert. Die gleichzeitige Gabe von Rituximab bei der ersten Injektion, die die B-Zell-Population vorübergehend depletiert, könnte den Anstieg der NAb unterdrücken 2). In experimentellen Modellen traten jedoch nach der B-Zell-Erholung Anti-Drug-Antikörper (ADA) auf, die die Expression des therapeutischen Transgens einschränkten 2).
Es werden Strategien untersucht, die Rituximab mit Kortikosteroiden oder anderen Immunmodulatoren kombinieren, um ADA zu reduzieren und die NAb-Suppression zu verbessern 2).
Q
Hat Rituximab auch einen Bezug zur Gentherapie?
A
Bei der retinalen Gentherapie mit AAV-Vektoren werden nach der Verabreichung neutralisierende Antikörper produziert, die ein Hindernis für die Behandlung des kontralateralen Auges darstellen. Die B-Zell-Depletion durch Rituximab wird als Mittel zur Unterdrückung dieser humoralen Immunantwort untersucht 2). Es handelt sich jedoch noch nicht um eine etablierte Therapie.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium-Berichte)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium-Berichte)“Immunmodulationsstrategien in der Gentherapie
Abschnitt betitelt „Immunmodulationsstrategien in der Gentherapie“Die Netzhaut-Gentherapie mit AAV-Vektoren entwickelt sich rasant, aber die Immunantwort nach intravitrealer Injektion bleibt eine große Herausforderung. Immunmodulationsstrategien einschließlich Rituximab werden wie folgt untersucht 2).
- B-Zell-Depletion vor der Behandlung: Systemische Gabe von Rituximab zur ersten intravitrealen Injektion, um die Produktion von neutralisierenden Antikörpern zu verhindern.
- Kombination mit Kortikosteroiden: Rituximab allein kann Anti-Wirkstoff-Antikörper hervorrufen, daher ist die Kombination mit Immunmodulatoren wichtig.
- Behandlung der Gentherapie-assoziierten Uveitis mit Methotrexat: Bei 3 Fällen chronischer Uveitis nach AAV-Gentherapie bei X-chromosomaler Retinoschisis reduzierte Methotrexat die Häufigkeit und Schwere der Schübe 2).
Vergleich mit Anti-TNF-α-Therapie
Abschnitt betitelt „Vergleich mit Anti-TNF-α-Therapie“Die Anti-TNF-α-Therapie ist bereits als Standard-Zweitlinientherapie bei schwerer refraktärer Uveitis etabliert, aber das Auftreten von Anti-Wirkstoff-Antikörpern stellt ein Hindernis für die Wirksamkeit dar, eine gemeinsame Herausforderung mit Rituximab 2). Die Kombination mit Mycophenolatmofetil oder Methotrexat könnte bei beiden Biologika die Anti-Wirkstoff-Antikörper reduzieren 2).
Biologika bei pädiatrischer nichtinfektiöser Uveitis
Abschnitt betitelt „Biologika bei pädiatrischer nichtinfektiöser Uveitis“Die Behandlungsergebnisse der pädiatrischen nichtinfektiösen Uveitis haben sich durch die Einführung von Biologika verbessert 3).
Cann et al. (2018) analysierten 166 pädiatrische nichtinfektiöse Uveitis-Fälle: 72,9 % erhielten Methotrexat, von denen 58 auf ein Biologikum umgestellt wurden 3). Die Inzidenz von Sehverschlechterung (>0,3 LogMAR) betrug 0,05/Augenjahr, schwere Sehverschlechterung (≥1,0 LogMAR) 0,01/Augenjahr, eine Verbesserung gegenüber früheren Berichten.
Bei Kindern war die Katarakt-Inzidenz am höchsten (0,05/Augenjahr), Glaukom war häufiger bei mit juveniler idiopathischer Arthritis assoziierter Uveitis und Makulaödem bei idiopathischer Uveitis 3). Die Rolle von Rituximab bei pädiatrischer Uveitis bedarf weiterer Untersuchungen.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, et al. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
- Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
- Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16:51.