Die intravitreale Injektion eines Anti-VEGF-Medikaments ist eine Behandlungsmethode, bei der das Medikament direkt in den Glaskörperraum injiziert wird, um die Wirkung von VEGF (Angiogenese und erhöhte Gefäßpermeabilität) zu hemmen. Hauptindikationen sind Netzhautgefäßerkrankungen wie altersbedingte Makuladegeneration, diabetisches Makulaödem und Netzhautvenenverschluss.
Die Anti-VEGF-Therapie fand ab den 2000er Jahren rasch klinische Anwendung.
| Jahr | Ereignis |
|---|---|
| 2004 | Beginn der explorativen intraokularen Verabreichung von Bevacizumab |
| 2006 | FDA-Zulassung von Ranibizumab (MARINA/ANCHOR-Studien) 12) |
| 2011 | FDA-Zulassung von Aflibercept (VIEW-Studien) 12) |
| 2019 | FDA-Zulassung von Brolucizumab (HAWK/HARRIER-Studien) 10) |
| 2022 | FDA-Zulassung von Faricimab (TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE-Studien) 8) |
Die altersbedingte Makuladegeneration, das diabetische Makulaödem und der Netzhautvenenverschluss sind die drei Hauptindikationen. Bei allen kommt es zu einer Überproduktion von VEGF, die zu Neovaskularisation und erhöhter Gefäßpermeabilität führt, was eine Sehverschlechterung im Makulabereich verursacht. Durch die direkte intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten werden diese krankhaften Prozesse gehemmt, um das Sehvermögen zu verbessern oder zu stabilisieren. In den letzten Jahren haben sich die Indikationen auf PDR, mCNV, ROP und polypoidale choroidale Vaskulopathie ausgeweitet.
| Wirkstoffname | Handelsname | Molekulargewicht | Wirkmechanismus | Dosis | Zulassung (Japan) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | VEGF-A Fab-Fragment | 0,5 mg (AMD/RVO), 0,3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | VEGF-A/B- und PlGF-Hemmung (Köderrezeptor) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | VEGF165-Aptamer | 0,3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | VEGF-A scFv | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | VEGF-A + Ang-2 bispezifischer Antikörper | 6 mg | 2023 |
| Bevacizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A vollständiges IgG | 1,25 mg | — (Off-Label) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Molekulargewicht: 48 kDa (Fab-Fragment)
Wirkmechanismus: Hemmt alle Isoformen von VEGF-A
Wichtige Studien: Wirksamkeit bei AMD in den MARINA/ANCHOR-Studien belegt. In der CATT-Studie gleichwertig mit Bevacizumab. 12)
Merkmale: Nachfüllinjektion alle 6 Monate mittels PDS möglich. 98 % benötigen nach 2 Jahren keine monatliche Injektion. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Molekulargewicht: 115 kDa (Fusionsprotein)
Wirkmechanismus: Hemmt gleichzeitig VEGF-A, VEGF-B und PlGF. Höchste Affinität für VEGF-A (Kd = 0,49 pM).
Wichtige Studien: In der VIEW-Studie nicht unterlegen gegenüber Ranibizumab. Hohe Dosis 8 mg (HD) ermöglicht Intervalle bis zu 16 Wochen. 12, 13)
Merkmale: Breites VEGF-Hemmungsspektrum. Bei DME zeigte die Protocol-T-Studie die größte Sehverbesserung nach 1 Jahr. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Molekulargewicht: 26 kDa (scFv, das kleinste unter den vorhandenen Medikamenten)
Wirkmechanismus: scFv-Struktur ermöglicht Verabreichung in etwa 12-fach höherer molarer Konzentration als Aflibercept. Hohe Gewebepenetration.
Wichtigste Studien: Nichtunterlegenheit in den HAWK/HARRIER-Studien. Bis zu 55 % behalten ein 12-Wochen-Intervall bei. 10)
Hinweise: IOI-Inzidenz 4,4 % (HAWK/HARRIER), bei Japanern 15–20 %. Risiko einer retinalen Vaskulitis und Gefäßverschluss. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Molekulargewicht: 149 kDa (bispezifischer IgG-Antikörper)
Wirkmechanismus: Gleichzeitige Hemmung von VEGF-A und Ang-2 (Angiopoietin-2). Erster dualer Wirkstoff weltweit.
Wichtigste Studien: TENAYA/LUCERNE (nAMD) bis zu Q16W. 63 % der nAMD-Patienten erreichten im zweiten Jahr Q16W. 8)
Merkmale: Bei RVO (BALATON/COMINO) überlegene FA-Leckage-Verschwinderate im Vergleich zu Aflibercept. 8)
Bevacizumab (Avastin®)
Molekulargewicht: 148 kDa (vollständiges IgG)
Wirkmechanismus: VEGF-A-Hemmung (Off-Label-Anwendung in der Augenheilkunde)
Wichtigste Studien: Die CATT-Studie zeigte eine gleichwertige Wirksamkeit wie Ranibizumab. 12)
Verwendung: Deutlich geringere Kosten. Die Zubereitung zur intravenösen Infusion wird aseptisch aliquotiert und verwendet.
Pegaptanib (Macugen®)
Wirkmechanismus: VEGF165-spezifisches Aptamer
Aktueller Stand: 2008 zugelassenes Medikament der ersten Generation. Heute sind Medikamente der neueren Generation vorherrschend. Hat zur Etablierung des Konzepts der frühen Anti-VEGF-Therapie beigetragen.
Die Entscheidung hängt von der Indikation, dem gewünschten Dosierungsintervall und den Komplikationsrisiken ab. Im Allgemeinen sind bei nAMD Aflibercept, Faricimab und Brolucizumab hinsichtlich verlängerter Dosierungsintervalle überlegen. Bei DME sind Aflibercept und Faricimab der Standard. Brolucizumab hat unter Berücksichtigung des IOI-Risikos den Vorteil einer hohen Polypenrückbildungsrate bei PCV-Patienten. Faricimab ermöglicht eine Dosierung bis zu Q16W (alle 16 Wochen) und reduziert die Belastung durch Klinikbesuche am stärksten. Letztendlich trifft der behandelnde Arzt eine Gesamtentscheidung.
Im ophthalmologischen Bereich handelt es sich um eine Off-Label-Anwendung. Die Zubereitung zur intravenösen Infusion wird aseptisch für die ophthalmologische Anwendung hergestellt. Die CATT-Studie bestätigte eine dem Ranibizumab gleichwertige Verbesserung der Sehschärfe, und aufgrund der deutlich geringeren Kosten wird es weltweit häufig eingesetzt. In Japan besteht jedoch kein Versicherungsschutz, und die Verwendung liegt im Ermessen der Einrichtung.
Die Verabreichung von Anti-VEGF-Medikamenten erfolgt in zwei Phasen: der Induktionsphase und der Erhaltungsphase.
Für Ranibizumab wird nach einer Induktionsphase von 3 Injektionen (monatlich) eine PRN-Erhaltungstherapie empfohlen; für Aflibercept wird nach einer Induktionsphase von 3 Injektionen (monatlich) eine feste Gabe alle 2 Monate oder ein T&E-Schema als grundlegende Methode empfohlen. In den letzten Jahren wurde das T&E-Schema in vielen Einrichtungen eingeführt.
| Erkrankung | Empfohlenes Medikament | Induktionsphase | Erhaltungsphase |
|---|---|---|---|
| nAMD (Ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1×/Monat × 3×1) | PRN (monatliche Kontrolle) |
| nAMD (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1×/Monat × 3×1) | Feste Gabe alle 2 Monate oder T&E (max. 3 Monate) |
| nAMD (Brolucizumab) | Beovu® 6 mg | 1×/Monat × 3× | 8–12 Wochen Intervall10) |
| nAMD (Faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 Dosen | Q8W bis Q16W8) |
| DME (Aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1× monatlich × 5 Dosen2) | Alle 2 Monate |
| DME (Ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1× monatlich × 3 Dosen2) | PRN |
| DME (Faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 bis 6 Dosen | PTI (max. Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept / Faricimab | Q4W × 6 Monate | PTI (max. Q16W) 8) |
| PDR | Ranibizumab 0,3 mg | — | Nicht unterlegen gegenüber PRP 5) |
| mCNV | Aflibercept / Ranibizumab | 1–3 initiale Injektionen | PRN (Remission auch nach Einzeldosis möglich) 4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0,2 mg | Initial | Ergänzung bei Rezidiv (Intervall mindestens 1 Monat) 3) |
| ROP (Aflibercept) | Eylea® 0,4 mg | Erstdosis | Wiederholung bei Rezidiv (Abstand von mindestens 1 Monat) 3) |
Behandlung der PCV (polypoidale choroidale Vaskulopathie): Brolucizumab zeigt eine Polypenrückbildungsrate von etwa 79 %, die anderen Wirkstoffen überlegen ist, und ermöglicht bei 76 % der Patienten ein 12-Wochen-Intervall (nach 48 Wochen). 14) Faricimab erwies sich auch bei Ranibizumab-resistenten PCV-Fällen als wirksam. 15)
BALATON-Studie (BRVO, n=553): Faricimab 6,0 mg vs. Aflibercept 2,0 mg alle 4 Wochen; die BCVA-Änderung nach 24 Wochen betrug +16,9 bzw. +17,5 Buchstaben (Nichtunterlegenheit erreicht). Die FA-Leckage-Verschwinderate war mit Faricimab 33,6 % vs. Aflibercept 21,0 % (nominal p=0,0023) signifikant höher. 8)
COMINO-Studie (CRVO/HRVO, n=729): Gleiches Schema; BCVA-Änderung nach 24 Wochen +16,9 bzw. +17,3 Buchstaben (Nichtunterlegenheit erreicht). CST-Änderung −461,6 μm vs. −448,8 μm. Die FA-Leckage-Verschwinderate war mit Faricimab 44,4 % vs. Aflibercept 30,0 % (nominal p=0,0002) signifikant besser, was auf einen Gefäßstabilisierungseffekt durch Ang-2-Hemmung hinweist. 8)
STTA-Kombination (RVO): Die Kombination von Ranibizumab + suprachoroidales Triamcinolon 4 mg reduziert die Anzahl der Injektionen signifikant im Vergleich zu Ranibizumab allein (4,4 vs. 2,47, p<0,001). 11)
Die für die ROP-Behandlung zugelassenen Anti-VEGF-Medikamente (Stand Dezember 2022) sind die folgenden beiden: 3)
Behandlungsindikationen (gemäß ETROP-Studienkriterien) 3):
Rezidivrate und Nachbeobachtung 3) :
Die Rezidivrate von Aflibercept beträgt 13,9–28 % (durchschnittlicher Rezidivzeitpunkt 11–14,2 Wochen), die von Ranibizumab 20,8–83,0 % (Rezidivzeitpunkt 5,9–9,3 Wochen, früher). Bei Anwendung von Ranibizumab ist eine sorgfältige Überwachung ab dem frühen Zeitpunkt nach der Injektion erforderlich. Wenn sich die Netzhautgefäße nicht bis zur Zone III ausgedehnt haben, wird eine wöchentliche Fundusuntersuchung bis zur 17. Woche nach der Injektion empfohlen.
Hinweise zur A-ROP 3) :
Bei A-ROP ist bei alleiniger Anti-VEGF-Therapie in 75,0–87,5 % der Fälle eine zusätzliche Behandlung erforderlich. Ein frühes Rezidiv kann innerhalb von 1–3 Wochen nach der Injektion auftreten. Bei ausgedehnter fibröser Proliferation ist eine alleinige Anti-VEGF-Therapie kontraindiziert (Risiko einer traktiven Netzhautablösung durch Kontraktion).
Injektionstechnik bei ROP (Unterschiede zum Erwachsenen) 3) :
In der Protocol-T-Studie zeigte Aflibercept nach einem Jahr die größte Sehverbesserung. In der Gruppe mit leichter Ausprägung (BCVA ≥ 20/40) gab es jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den drei Wirkstoffen. 13) Faricimab zeigte in den YOSEMITE/RHINE-Studien eine gleichwertige Sehverbesserung wie Aflibercept, ermöglichte jedoch eine stärkere Verlängerung des Injektionsintervalls in der Erhaltungsphase (60–64 % erreichten Q16W im zweiten Jahr). 8) Die Wahl des Medikaments erfolgt je nach Patientenmerkmalen und gewünschter Besuchshäufigkeit.
Anästhesie: Unter Berücksichtigung der Möglichkeit, dass Desinfektionsmittel in das andere Auge spritzen könnte, Benoxil®-Augentropfen in beide Augen geben, dann 4% Xylocain®-Augentropfen zweimal in das behandelte Auge.
Hinweise zur PA-Jod-Desinfektion:
Maßnahmen gegen Mundbakterien: Verwenden Sie ein perforiertes Abdecktuch und tragen Sie Masken für den Operateur, den Assistenten und alle Patienten, um Tröpfchen zu vermeiden.
Der Einstichabstand vom chirurgischen Limbus ist wie folgt. Durch Einhaltung der Einstichstelle ist ein Einstich in der Pars plana (hinter der Pars plicata) möglich, wodurch Linsenverletzungen und Glaskörperblutungen vermieden werden.
| Augenzustand | Abstand vom Limbus |
|---|---|
| Phakes Auge | 4 mm (Pars plana) |
| Aphakes Auge oder Auge mit Intraokularlinse | 3,5 mm |
| Frühgeborenes | 1,0 bis 1,5 mm |
Die Nadel wird zur Mitte der Glaskörperhöhle hin eingeführt. Ein zu nahe am Limbus erfolgter Einstich kann die Pars plicata verletzen, was zu Glaskörperblutungen führt, und aufgrund der Nähe zur Linse das Risiko einer Linsenverletzung erhöhen.
Die Injektion wird nach einer topischen Anästhesie (Benoxil® / 4% Xylocain®) durchgeführt, daher sind die Schmerzen während der Injektion minimal. Ein Brennen durch das Desinfektionsmittel (PA-Jod) kann auftreten, aber für frühe postoperative Beschwerden sind Natriumhyaluronat-Augentropfen wirksam.
Die infektiöse Endophthalmitis ist die schwerwiegendste Komplikation mit einer Inzidenz von etwa 0,027 bis 0,065 %. Im Falle des Auftretens ist eine Notfallbehandlung durch intravitreale Injektion von Vancomycin 1,0 mg + Ceftazidim 2,0 mg erforderlich.
Wichtigste Präventionsmaßnahme:
Bezüglich der postoperativen prophylaktischen Antibiotika-Augentropfen haben mehrere Studien gezeigt, dass sie die Inzidenz der Endophthalmitis nicht senken, und die Evidenz für die Wirksamkeit ist nicht einheitlich.
Intraokulare Entzündungsreaktion ohne bakterielle Infektion, deren Inzidenz je nach Medikament zwischen 0,005 und 4,4 % variiert. 7)
In einer gematchten Kohortenanalyse des IRIS-Registers gab es keinen signifikanten Unterschied in den Sehergebnissen zwischen alleiniger Injektionsbehandlung und früher Vitrektomie. 21)
Brolucizumab verursacht bekanntermaßen häufiger IOI als andere Anti-VEGF-Medikamente.
| Studie / Population | IOI-Inzidenz | Anmerkungen |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (gesamte IOI) | 4,4 % | Netzhautvaskulitis 3,6 %, Gefäßverschluss 2,1 %10) |
| KESTREL (6 mg) | 3,7 % (Kontrolle 0,5 %) | DME-Studie10) |
| MERLIN (4-Wochen-Intervall) | 9,3 % | Studienabbruch10) |
| Japanische Fälle | 15–20 % | 10) |
| Nach Markteinführung (Vaskulitis + Verschluss kombiniert) | 3,73/10.000 Injektionen |
Die meisten IOI treten innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis und nach 4 oder weniger Injektionen auf. 10)
Mechanismus: Die ADA (Anti-Drug-Antikörper)-Positivitätsrate ist bei Brolucizumab mit 35–52 % hoch (im Gegensatz zu <5 % bei Ranibizumab und Aflibercept), was auf eine Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion durch Immunkomplexablagerung hindeutet. 10)
Skleritis (weltweit erster Bericht): Eine hintere Skleritis nach Brolucizumab-Injektion wurde bei 3 japanischen Patienten berichtet, mit einem Anstieg des Augeninnendrucks auf 24–49 mmHg, wobei sich ein Fall zu einem Netzhautarterienverschluss und einer Vaskulitis entwickelte. 9)
Behandlung: Die subkonjunktivale oder subtenonische Injektion von Triamcinolonacetonid (STTA) 5–20 mg ist wirksam. Auch eine Kombination mit STTA-Prophylaxe wurde berichtet. 18, 19)
Die IOI-Inzidenz beträgt 2,0 % bei nAMD, 1,3 % bei DME und 1,4 % bei RVO, bei bilateral behandelten Patienten 8,5 %. 8) In der Post-Marketing-Überwachung ist die Netzhautvaskulitis mit 0,17/10.000 Injektionen selten, aber die hämorrhagische okklusive Netzhautvaskulitis (HORV) kann schwerwiegende Folgen haben. 8) Pathologisch wird ein Zusammenhang zwischen HOLV und einer Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion (verzögert) vermutet. 16)
RPE-Risse traten in der Faricimab-Gruppe in TENAYA mit 2,7 % und in LUCERNE mit 3,0 % auf, wobei eine PED-Höhe >550 μm ein Risikofaktor ist. 17)
Bei ROP-Patienten wird die Komplikation einer schnellen Kontraktion der fibrovaskulären Membran nach Anti-VEGF-Therapie, die zu einer traktionellen Netzhautablösung (TRD) führt, als Crunch-Syndrom bezeichnet. 3) Bei ausgedehnter Faserproliferation ist eine alleinige Anti-VEGF-Behandlung kontraindiziert und eine Vitrektomie erforderlich. Eine frühe Fundusuntersuchung nach der Injektion ist wichtig, um Veränderungen des proliferativen Gewebes zu erkennen.
Ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks unmittelbar nach der Injektion tritt bei allen Patienten auf. Die Injektion von 0,05 ml erhöht den Druck sofort auf 50 mmHg, ist jedoch in der Regel reversibel. Bei Glaukom in der Vorgeschichte ist auf einen anhaltenden Druckanstieg zu achten, und gegebenenfalls wird eine Vorderkammerpunktion zur Dekompression durchgeführt.
Es besteht ein theoretisches Risiko für Schlaganfall und Myokardinfarkt. In der HAWK-Studie mit Brolucizumab wurden ATE bei 1,1–1,4 % beobachtet. 10) Bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte ist eine vorsichtige Verabreichung erforderlich.
Bei Auftreten der folgenden Symptome sofort einen Augenarzt aufsuchen: ① plötzliche Sehverschlechterung, ② Zunahme von Augenschmerzen oder Rötung, ③ deutliche Zunahme von Floatern, ④ Auftreten von Sekret. Diese können auf eine infektiöse Endophthalmitis oder intraokulare Entzündung (IOI) hinweisen. Besondere Vorsicht ist in den ersten 24–72 Stunden nach der Injektion geboten.
Bei plötzlicher Sehverschlechterung, Verschlechterung von Floatern, Rötung oder Augenschmerzen sofort einen Augenarzt aufsuchen. Nach der Diagnose ist eine subkonjunktivale oder subtenonale Injektion von Triamcinolonacetonid (STTA) wirksam, und die Entzündung bessert sich in den meisten Fällen. 18, 19) Eine erneute Gabe sollte nach Bestätigung des Abklingens der Entzündung mittels LFP (Laser-Flare-Zell-Photometer) o.ä. sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerem Gefäßverschluss kann eine erneute Gabe kontraindiziert sein; erwägen Sie einen Wechsel zu einem alternativen Medikament.
VEGF bindet an VEGFR-1 und VEGFR-2 auf vaskulären Endothelzellen und fördert die Endothelzellproliferation, erhöhte Gefäßpermeabilität und Neovaskularisation.
Wenn der VEGF-Spiegel nach einer intravitrealen Injektion sinkt, nimmt die Gefäßpermeabilität ab und das Makulaödem bessert sich. Da die Wirkung von Anti-VEGF-Medikamenten vorübergehend ist, sind regelmäßige Wiederholungsinjektionen erforderlich.
| Medikament | Molekulargewicht | VEGF-A-Affinität (Kd) | Ziel |
|---|---|---|---|
| Brolucizumab | 26 kDa | 28,4 pM | VEGF-A (alle Isoformen) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20,6 pM | VEGF-A (alle Isoformen) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0,49 pM (höchste) | VEGF-A/B · PlGF |
| Bevacizumab | 148 kDa | 35,1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 wirkt als Antagonist des Tie-2-Rezeptors und trägt zur Gefäßinstabilität bei. Durch die Hemmung von Ang-2 normalisiert Faricimab den Tie-2-Signalweg, verbessert die Gefäßstabilität und verringert die VEGF-Empfindlichkeit. Diese duale Hemmwirkung ist die pharmakologische Grundlage für die Verlängerung des Dosierungsintervalls.
Der Grund für die Gabe von 3 bis 5 festen monatlichen Injektionen in der Induktionsphase ist die frühzeitige und starke Unterdrückung der Krankheitsaktivität. Die T&E-Methode bietet einen Rahmen, der die Medikamentenkonzentration im Glaskörper im therapeutischen Bereich hält und einen Rückfall nicht zulässt.
Mit dem PDS (Portabgabesystem) für Ranibizumab benötigten 98 % der Patienten nach einer Auffrischungsdosis alle 6 Monate keine monatlichen Injektionen mehr. 12) Für 2025 wird eine Erweiterung der Indikation auf DME erwogen. 13) Eine deutliche Reduzierung der Injektionsbelastung wird erwartet.
In der PULSAR-Studie (AMD) behielten nach 48 Wochen 79 % ein 12-Wochen-Intervall und 77 % ein 16-Wochen-Intervall bei. 12) In der PHOTON-Studie (DME) erreichten 93 % ein Intervall von mindestens 12 Wochen. 13)
Die PROUD-Studie (Südkorea) zu PCV und makulärer Teleangiektasie Typ 1 (AT1) läuft, und es wird eine Evidenzakkumulation für asienspezifische Erkrankungen erwartet. 14)
Die SALWEEN-Studie, die die Wirkung von Faricimab bei PCV-Patienten untersucht, läuft. 20) Bei PCV-Patienten wurden erhöhte Ang-2-Spiegel im Kammerwasser festgestellt, und ein additiver Effekt der Ang-2-Hemmung wird erwartet.
Die gleichzeitige Gabe von subkonjunktivalem/subtenonalem Triamcinolonacetonid (STTA) und Brolucizumab könnte sowohl bei der IOI-Prävention als auch bei der Exsudationskontrolle wirksam sein. 18, 19) Die Forschung zur Standardisierung der optimalen Dosis und des Verabreichungszeitpunkts läuft.
Zur frühen Differenzierung zwischen steriler und infektiöser Endophthalmitis könnte die Messung von Zytokinprofilen (IL-6, IL-8, IL-10) im Glaskörper ein Hilfsmittel sein. 7)
Biosimilars von Ranibizumab und Bevacizumab kommen auf den Markt. Eine deutliche Kostensenkung soll die Therapietreue und den Zugang zur Versorgung verbessern. 12)
