Definition
Ähnlichkeit zum Referenzprodukt: Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit
Besonderheit der Herstellung: Produktion mit lebenden Zellen. Reproduktion eines identischen Moleküls unmöglich
Biosimilars in der Augenheilkunde
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist ein Biosimilar?
Abschnitt betitelt „1. Was ist ein Biosimilar?“Ein Biosimilar ist ein biologisches Arzneimittel, das einem bereits zugelassenen biologischen Arzneimittel (Referenzprodukt) sehr ähnlich ist und keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit aufweist 7).
Es unterscheidet sich grundlegend von chemisch synthetisierten Generika. Biosimilars werden mit lebenden Zellen (E. coli, Hefe, CHO-Zellen usw.) hergestellt, haben daher ein hohes Molekulargewicht und eine komplexe Struktur. Es ist unmöglich, ein identisches Molekül wie das Referenzprodukt zu reproduzieren; sie gelten als hochähnlich. Die Entwicklung eines Referenzprodukts dauert 10–15 Jahre und kostet 1,2–2,5 Milliarden US-Dollar, während ein Biosimilar in etwa 8–10 Jahren zu etwa einem Zehntel der Kosten entwickelt wird.
Die wichtigsten Biosimilars in der Augenheilkunde sind die von Anti-VEGF-Medikamenten (Vascular Endothelial Growth Factor), die bei altersbedingter Makuladegeneration (nAMD), diabetischem Makulaödem und Netzhautvenenverschlüssen eingesetzt werden.
Unterschied zu Generika
Molekulare Komplexität: Große und komplexe Proteinmoleküle im Gegensatz zu niedermolekularen Arzneimitteln
Herstellungsmethode: Erfordert lebende Zellen, keine chemische Synthese
Entwicklungskosten
Referenzprodukt: 10–15 Jahre, 1,2–2,5 Milliarden US-Dollar
Biosimilar: 8–10 Jahre, Kosten etwa ein Zehntel
Indikationsextrapolation
Extrapolationsprinzip: Für Indikationen, für die keine klinischen Studien durchgeführt wurden, können dieselben Indikationen wie für das Referenzprodukt anerkannt werden.
Q
Was ist der Unterschied zwischen einem Biosimilar und einem Generikum?
A
Generika haben die gleiche chemische Formel wie das Referenzprodukt, während Biosimilars komplexe Proteinmoleküle sind, die in lebenden Zellen hergestellt werden und dem Referenzprodukt sehr ähnlich, aber nicht vollständig identisch sind. Aufgrund der Komplexität des Herstellungsprozesses sind die Entwicklungskosten höher, und die Anforderungen an klinische Studien für die Zulassung unterscheiden sich von denen für Generika.
2. Zulassungsprozess und regulatorischer Rahmen
Abschnitt betitelt „2. Zulassungsprozess und regulatorischer Rahmen“In den USA wurde 2009 der Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) verabschiedet, der die Zulassungskriterien für Biosimilars gesetzlich festlegte. Für die Zulassung von ophthalmologischen Biosimilars sind im Vergleich zum Referenzarzneimittel, das normalerweise zwei vergleichende klinische Studien erfordert, für ein Biosimilar möglicherweise nur eine geeignete vergleichende klinische Studie erforderlich 7).
Zulassungsstudien für ophthalmologische Biosimilars bei nAMD erfordern einen Nachbeobachtungszeitraum von mindestens 9 Monaten und müssen die Gleichwertigkeit von Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zum Referenzprodukt nachweisen 8).
Austauschbares Produkt
Abschnitt betitelt „Austauschbares Produkt“Ein austauschbares Produkt ist ein Biosimilar, dem ein spezieller Status verliehen wurde, der es ermöglicht, es in der Apotheke ohne Eingreifen des verschreibenden Arztes anstelle des Referenzprodukts abzugeben. Für die Anerkennung der Austauschbarkeit sind zusätzliche Daten erforderlich, die belegen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit auch bei mehrfachem Wechsel vom Referenzprodukt zum Biosimilar und umgekehrt erhalten bleiben.
Q
Was bedeutet „austauschbares Produkt“?
A
Es bezeichnet ein Produkt, das in der Apotheke nach Ermessen des Apothekers ohne Änderung der ärztlichen Verordnung vom Referenzprodukt auf das Biosimilar umgestellt werden kann. Cimerli (Ranibizumab-eqrn) hat für alle fünf Indikationen den Status eines austauschbaren Produkts erhalten, und Byooviz hat ebenfalls den Austauschbarkeitsstatus erlangt 7). Die Anerkennung der Austauschbarkeit spielt eine wichtige Rolle bei der Verbreitung von Biosimilars und der Senkung der Gesundheitskosten.
3. Im ophthalmologischen Bereich zugelassene Biosimilars
Abschnitt betitelt „3. Im ophthalmologischen Bereich zugelassene Biosimilars“Ranibizumab-Biosimilars
Abschnitt betitelt „Ranibizumab-Biosimilars“Biosimilars von Ranibizumab (Referenzprodukt: Lucentis) sind in mehreren Ländern, darunter den USA und Japan, zugelassen.
Nachfolgend sind die wichtigsten Ranibizumab-Biosimilars aufgeführt:
| Produktname | Freiname (INN-Suffix) | Zulassungsjahr (USA) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Japan) | Ranibizumab BS | September 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11) : Der erste ophthalmologische Biosimilar, der 2021 von der FDA in den USA zugelassen wurde7). In einer randomisierten kontrollierten Phase-3-Studie mit 705 nAMD-Patienten betrug der Unterschied in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) zum Referenz-Ranibizumab -0,8 Buchstaben, was die Gleichwertigkeit nach einem Jahr bestätigte2),4). Die Immunogenitätsanalyse zeigte eine vergleichbare Expression von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) zwischen SB11 und dem Referenzprodukt ohne Auswirkungen auf PK oder Sicherheit3). Byooviz erhielt anschließend den Status eines austauschbaren Produkts7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201) : 2022 von der FDA zugelassen7). In der COLUMBUS-AMD-Studie (477 Patienten) betrug die mittlere Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe in der FYB201-Gruppe +7,8 Buchstaben gegenüber +8,0 Buchstaben in der Referenzgruppe, was die Gleichwertigkeit bestätigte5). Es wurde für alle fünf zugelassenen Indikationen von Ranibizumab als austauschbares Produkt anerkannt7). Es handelt sich um ein Produkt, das auf der Grundlage von Phase-3-Studiendaten die Biosimilar-Anerkennung erhielt5).
Ranibizumab BS in Japan : Im September 2021 für myope choroidale Neovaskularisation (CNV) zugelassen1). Eine randomisierte kontrollierte Studie mit 351 Patienten vor der Zulassung bestätigte die Gleichwertigkeit mit dem Referenzprodukt, und es traten keine Fälle von Iritis auf1). Eine systematische Übersichtsarbeit zu mehreren Biosimilars zeigte ebenfalls gleichwertige Ergebnisse zum Referenzprodukt6).
Aflibercept-Biosimilars
Abschnitt betitelt „Aflibercept-Biosimilars“Im Jahr 2024 wurden fünf Biosimilars von Aflibercept (Referenzprodukt: Eylea) von der FDA zugelassen8),9). Alle sind 2-mg-intravitreale Injektionsformulierungen, und ihr Nebenwirkungsprofil entspricht dem von Referenz-Aflibercept7).
Im Folgenden sind die zugelassenen Aflibercept-Biosimilars aufgeführt:
| Produktname | Generischer Name (INN-Suffix) | Hersteller |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit
Abschnitt betitelt „4. Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit“Wirksamkeit
Abschnitt betitelt „Wirksamkeit“Mehrere große randomisierte Phase-3-Studien haben bestätigt, dass die Wirksamkeit von Ranibizumab-Biosimilars der des Referenzprodukts gleichwertig ist2),4),5).
In der Phase-3-Studie von Woo et al. (2021) (nAMD, 705 Patienten) war die Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe nach 52 Wochen zwischen SB11 (Byooviz) und Referenz-Ranibizumab vergleichbar (Differenz: −0,8 Buchstaben) und erfüllte die Kriterien für statistische Äquivalenz2).
In der COLUMBUS-AMD-Studie von Holz et al. (2022) (nAMD, 477 Patienten) betrug die mittlere Sehschärfeverbesserung in der FYB201 (Cimerli)-Gruppe +7,8 Buchstaben, in der Referenzgruppe +8,0 Buchstaben, was innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenze lag5).
Andererseits sind langfristige prospektive Daten weiterhin begrenzt, und die Sammlung von Evidenz für Nachbeobachtungszeiträume von mehr als 5 Jahren bleibt eine zukünftige Herausforderung7).
Sicherheit und Immunogenität
Abschnitt betitelt „Sicherheit und Immunogenität“Die Immunogenität ist ein besonders wichtiger Aspekt bei der Sicherheitsbewertung von Biosimilars.
Bressler et al. (2023) berichteten in einer Post-hoc-Analyse von SB11, dass die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) zwischen SB11 und Referenz-Ranibizumab vergleichbar war und dass das Vorhandensein von ADA keinen signifikanten Einfluss auf PK, Sehschärfe oder Sicherheit hatte3).
Es ist zu beachten, dass eine abweichende Zusammensetzung der Hilfsstoffe im Vergleich zum Referenzprodukt das Sicherheitsprofil beeinflussen kann8).
Nichtinfektiöse intraokulare Entzündung nach Injektion: Ein selten berichtetes unerwünschtes Ereignis ist die nichtinfektiöse Entzündung des vorderen Augenabschnitts nach Verabreichung eines Biosimilars.
Tetsumoto et al. (2024) berichteten über einen 74-jährigen Mann, der nach intravitrealer Injektion eines Ranibizumab-Biosimilars eine akute nichtinfektiöse Entzündung des vorderen Augenabschnitts entwickelte1). Der Patient erhielt die Injektion 2 Tage nach einer COVID-19-Impfung, und innerhalb von 24 Stunden traten Vorderkammerzellen 3+ und Flare 2+ auf. Die Symptome besserten sich am 4. Tag unter Betamethason-Augentropfen.
Als Mechanismus der aseptischen intraokularen Entzündung wird vermutet, dass fremde Epitope des Biosimilars von antigenpräsentierenden Zellen erkannt werden und eine Immunaktivierung auslösen 1). Es wurde auch darauf hingewiesen, dass die Immunaktivierung nach einer COVID-19-Impfung die Entzündung synergistisch verstärkt haben könnte 1). Derzeit wird empfohlen, zwischen der COVID-19-Impfung und der intravitrealen Anti-VEGF-Injektion einen Abstand von mindestens 2 Wochen einzuhalten 1).
Endophthalmitis (infektiös 0,02–0,14 %, aseptisch 0,005–4,4 %) ist auch bei den Referenz-Anti-VEGF-Medikamenten ein bekanntes unerwünschtes Ereignis 1) und stellt kein spezifisches Risiko von Biosimilars dar.
Q
Ist die Wirkung des Biosimilars dieselbe wie die des Referenzprodukts?
A
Mehrere Phase-3-RCTs haben bestätigt, dass die Verbesserung der Sehschärfe statistisch äquivalent zu der des Referenzprodukts ist 2),4),5). Allerdings sind die prospektiven Langzeitdaten (über 5 Jahre) noch begrenzt 7), und eine kontinuierliche Datenerfassung in der Zukunft ist wichtig.
5. Kosten und gesundheitsökonomische Auswirkungen
Abschnitt betitelt „5. Kosten und gesundheitsökonomische Auswirkungen“Anti-VEGF-Medikamente machen mehr als 10 % der Gesamtausgaben von Medicare Teil B (öffentliche Krankenversicherung für ältere Menschen in den USA) aus, wobei Ranibizumab und Aflibercept zu den teuersten Arzneimitteln gehören.
Der Großhandelseinkaufspreis (WAC) von Biosimilars liegt deutlich unter dem der Referenzprodukte.
| Produkt | Stärke | WAC (pro Durchstechflasche) |
|---|---|---|
| ranibizumab-nuna (Byooviz) | 0,5 mg | 1.130 $ |
| Ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0,3 mg | 816 $ |
Wenn alle Patienten vom Originalpräparat auf das Ranibizumab-Biosimilar umgestellt werden, könnte Medicare jährlich etwa 132 Millionen US-Dollar und die Patienten jährlich etwa 33,6 Millionen US-Dollar an Eigenanteilen einsparen.
Das US-amerikanische Inflation Reduction Act (IRA, 2022) hat die Zuzahlung für Biosimilars (ASP-Zuschlag) von bisher 6 % auf 8 % erhöht, was einen Anreiz zur Verschreibung von Biosimilars darstellt.
Kostensenkung im Gesundheitswesen
Medicare insgesamt: jährliche Einsparungen von etwa 132 Millionen US-Dollar erwartet
Eigenanteil der Patienten: jährliche Reduzierung um etwa 33,6 Millionen US-Dollar erwartet
Förderung des Preiswettbewerbs
Niedrigerer WAC als Originalpräparat: Byooviz 1.130 $, Cimerli 816 $ (0,5 mg und 0,3 mg Äquivalent)
Inflation Reduction Act: ASP-Zuschlag von 6 % auf 8 % erhöht
Verbesserter Zugang
Austauschbare Produkte: Substitution in der Apotheke möglich, verbessert den Patientenzugang
Indikationserweiterung: Kann für dieselben Krankheiten wie das Originalpräparat verwendet werden
Q
Wie viel Kosten können durch die Umstellung auf Biosimilars eingespart werden?
A
Wenn alle Patienten vom Originalpräparat auf das Ranibizumab-Biosimilar umsteigen, würden jährlich etwa 132 Millionen US-Dollar für Medicare und etwa 33,6 Millionen US-Dollar für die Patienten eingespart. Unter Einbeziehung des Aflibercept-Biosimilars wären noch größere Einsparungen zu erwarten.
6. Zukunftsaussichten und Biosimilars in Entwicklung
Abschnitt betitelt „6. Zukunftsaussichten und Biosimilars in Entwicklung“Biosimilars in Entwicklung
Abschnitt betitelt „Biosimilars in Entwicklung“Nach Ranibizumab und Aflibercept befinden sich mehrere Anti-VEGF-Biosimilars in der Entwicklung und Prüfung. Zu den repräsentativen Entwicklungskandidaten gehören CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, SB15 (Aflibercept-Biosimilar) und andere.
Bezüglich Biosimilars von Bevacizumab (Avastin) werden rechtliche und regulatorische Fragen diskutiert, und es bestehen Herausforderungen für die Zulassung im ophthalmologischen Bereich.
Langzeitdaten sammeln
Abschnitt betitelt „Langzeitdaten sammeln“Die Sammlung prospektiver Langzeitdaten zu Sicherheit und Wirksamkeit ist das wichtigste Anliegen 7). Da die aktuellen Phase-3-RCTs hauptsächlich einen Nachbeobachtungszeitraum von 1–2 Jahren haben, sind Langzeitdaten von 5 Jahren oder mehr erforderlich. Auch die Erhebung von Real-World-Evidence (RWE) gewinnt an Bedeutung.
Zukünftige Herausforderungen
Abschnitt betitelt „Zukünftige Herausforderungen“- Ausbau der Evidenz zur Austauschbarkeit (Switching) zwischen Biosimilars
- Erweiterung der zugelassenen Indikationen in verschiedenen Ländern, einschließlich Japan
- Verbesserung der Aufklärung und Information von Patienten und medizinischem Personal
- Einrichtung von Verschreibungs- und Abgabesystemen (Klarstellung der Substitutionsregeln für austauschbare Produkte)
7. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „7. Literaturverzeichnis“- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.