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Lumic Lumic：眼科百科
视网膜与玻璃体

眼科中的生物类似药

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是生物类似药？

Section titled “1. 什么是生物类似药？”

生物类似药是一种与已获批的生物药（原研药）高度相似，且在安全性、纯度和效力方面无临床意义差异的生物制剂7)。

与通过化学合成生产的仿制药有本质区别。生物类似药使用活细胞（大肠杆菌、酵母、中国仓鼠卵巢细胞等）生产，因此分子量大、结构复杂。不可能完全复制与原研药相同的分子，因此被定位为高度相似产品。原研药的开发需要10-15年、12-25亿美元，而生物类似药的开发周期约为8-10年，成本约为十分之一。

眼科领域最重要的生物类似药是用于年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等的抗VEGF（血管内皮生长因子）生物类似药。

定义

与原研药的相似性：在安全性、纯度和效力方面无临床意义差异

生产的特殊性：使用活细胞生产。无法复制完全相同的分子

与仿制药的区别

分子复杂性：与小分子药物不同，是大而复杂的蛋白质分子

生产方法：需要活细胞，而非化学合成

开发成本

原研药：10-15年，12-25亿美元

生物类似药：8-10年，成本约十分之一

适应症外推

外推原则：对于未进行临床试验的适应症，也可能获得与参照药相同的适应症批准。

Q 生物类似药和仿制药有什么区别？
A

仿制药与参照药具有相同的化学式，而生物类似药是在活细胞中产生的复杂蛋白质分子，与参照药高度相似但并非完全相同。由于生产过程的复杂性，开发成本更高，批准所需的临床试验要求也与仿制药不同。

2. 批准流程与监管框架

Section titled “2. 批准流程与监管框架”

美国于2009年颁布了《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA），为生物类似药的批准制定了标准。对于眼科生物类似药的批准，参照药通常需要两项比较临床试验，而生物类似药可能只需一项适当的比较临床试验即可 7)。

针对nAMD的眼科生物类似药批准试验要求至少9个月的随访期，以证明与参照药在安全性和有效性方面的等效性 8)。

可互换产品

Section titled “可互换产品”

可互换产品是指被授予特殊地位的生物类似药，允许在药房无需处方医生干预即可替代参照药。要获得可互换性认定，需要额外数据证明即使在参照药和生物类似药之间多次切换，安全性和有效性也能得以维持。

Q “可互换产品”是什么意思？
A

指在药房无需医生更改处方，可由药剂师自行决定替代参照药的产品。Cimerli（ranibizumab-eqrn）在所有五个适应症上均被认定为可互换产品，Byooviz也已获得可互换地位 7)。可互换产品的认定在促进生物类似药的普及和降低医疗费用方面发挥着重要作用。

3. 眼科领域已获批的生物类似药

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雷珠单抗生物类似药

Section titled “雷珠单抗生物类似药”

雷珠单抗（参照药：Lucentis）的生物类似药已在美国、日本等多个国家获批。

以下是主要的雷珠单抗生物类似药。

产品名称通用名（INN后缀）批准年份（美国）
Byoovizranibizumab-nuna (SB11)2021年
Cimerliranibizumab-eqrn (FYB201)2022年
RBZ BS（日本）雷珠单抗BS2021年9月

Byooviz（ranibizumab-nuna，SB11）：2021年获得FDA批准，是美国首个眼科生物类似药7)。在纳入705名nAMD患者的3期RCT中，与参照雷珠单抗的最佳矫正视力（BCVA）差异仅为−0.8个字母，证实了1年时的等效性2),4)。免疫原性分析显示，SB11与参照品的抗药抗体（ADA）发生率相似，对PK和安全性无影响3)。Byooviz随后获得了可互换产品地位7)。

Cimerli（ranibizumab-eqrn，FYB201）：2022年获得FDA批准7)。在COLUMBUS-AMD研究（477名患者）中，FYB201组平均最佳矫正视力改善为+7.8个字母，参照组为+8.0个字母，证实了等效性5)。它获得了雷珠单抗所有五个获批适应症的可互换认定7)。该产品基于3期试验数据获得生物类似药批准5)。

日本的雷珠单抗BS：2021年9月获批用于近视性脉络膜新生血管（CNV）1)。获批前一项纳入351名患者的RCT证实了与参照品的等效性，虹膜炎发生率为01)。一项针对多种生物类似药的系统评价也显示，结局与参照品相当6)。

阿柏西普生物类似药

Section titled “阿柏西普生物类似药”

2024年，五种阿柏西普（参照品：Eylea）生物类似药获得FDA批准8),9)。均为2mg玻璃体内注射制剂，其不良事件特征与参照阿柏西普一致7)。

已获批的阿柏西普生物类似药如下所示。

产品名称通用名（INN后缀）生产商
Yesafiliaflibercept-jbvfBiogen/Samsung Bioepis
Opuvizaflibercept-yszyRegeneron/Mylan
Ahzantiveaflibercept-mrbbCoherus BioSciences
Enzeevuaflibercept-abzvAmgen
Pavbluaflibercept-ayyh辉瑞

4. 有效性和安全性的证据

Section titled “4. 有效性和安全性的证据”

有效性

Section titled “有效性”

多项大规模3期随机对照试验已证实，雷珠单抗生物类似药的有效性与原研药相当2),4),5)。

Woo等人（2021）的3期随机对照试验（nAMD，705名患者）显示，SB11（Byooviz）与原研雷珠单抗在52周时的最佳矫正视力变化量相当（差异：−0.8个字母），符合统计学等效性标准2)。

Holz等人（2022）的COLUMBUS-AMD试验（nAMD，477名患者）中，FYB201（Cimerli）组的平均视力改善为+7.8个字母，原研药组为+8.0个字母，确认在预设的等效范围内5)。

另一方面，长期前瞻性数据仍然有限，5年以上的长期随访证据积累被认为是未来的挑战7)。

安全性和免疫原性

Section titled “安全性和免疫原性”

免疫原性是生物类似药安全性评估中特别重要的项目。

Bressler等人（2023）对SB11的事后分析报告，抗药物抗体（ADA）的发生率在SB11和原研雷珠单抗之间相当，ADA的存在与否对药代动力学、视力和安全性无显著影响3)。

需要注意的是，如果辅料（添加剂）的组成与原研药不同，可能会影响安全性特征8)。

注射后非感染性眼内炎症：一种罕见报告的不良事件是生物类似药给药后的非感染性前房炎症。

Tetsumoto等人（2024）报告了一例74岁男性在玻璃体内注射雷珠单抗生物类似药后出现急性非感染性前房炎症的病例1)。患者在接种COVID-19疫苗2天后接受注射，24小时内出现前房细胞3+和闪辉2+。使用倍他米松滴眼液后，症状在第4天减轻。

关于无菌性眼内炎症的发生机制，推测是生物类似药特有的外来表位被抗原呈递细胞识别，从而引发免疫激活1)。也有研究提示，COVID-19疫苗接种后的免疫激活可能协同增强了炎症反应1)。目前建议COVID-19疫苗接种与抗VEGF玻璃体内注射之间至少间隔2周1)。

此外，原研抗VEGF药物也会引起眼内炎（感染性0.02%～0.14%，无菌性0.005%～4.4%）1)，这并非生物类似药特有的风险。

Q 生物类似药的效果与原研药相同吗？
A

多项3期随机对照试验证实，视力改善效果与原研药统计学上等效2),4),5)。但长期（超过5年）的前瞻性数据仍然有限7)，持续的数据收集非常重要。

5. 成本与医疗经济影响

Section titled “5. 成本与医疗经济影响”

抗VEGF药物占美国Medicare B部分总支出的10%以上，其中雷珠单抗和阿柏西普位居前列。

生物类似药的批发采购成本（WAC）远低于原研药。

产品规格WAC（每瓶）
ranibizumab-nuna（Byooviz）0.5mg1,130美元
ranibizumab-eqrn（Cimerli）0.3mg816美元

如果所有患者从原研药转为雷珠单抗生物类似药，Medicare预计每年可节省约1.32亿美元，患者自付费用每年可减少约3360万美元。

美国《通胀削减法案》（IRA，2022年）将生物类似药的附加支付（ASP加成）从此前的6%提高到8%，为促进生物类似药处方提供了激励。

医疗费用削减效果

Medicare整体：预计每年节省约1.32亿美元

患者自付：预计每年减少约3360万美元

促进价格竞争

比原研药更低的WAC：Byooviz 1130美元，Cimerli 816美元（0.5mg和0.3mg等效剂量）

《通胀削减法案》：ASP加成从6%提高到8%

改善可及性

可互换产品：允许药房替代调配，提高患者可及性

适应症外推：可用于与原研药相同的多种疾病

Q 转换为生物类似药能节省多少费用？
A

如果所有患者从原研药转为雷珠单抗生物类似药，医疗保险每年可节省约1.32亿美元，患者自付费用每年可减少约3360万美元。如果包括阿柏西普生物类似药，预计节省更多。

6. 未来展望与在研生物类似药

Section titled “6. 未来展望与在研生物类似药”

在研生物类似药

Section titled “在研生物类似药”

继雷珠单抗和阿柏西普之后，多种抗VEGF生物类似药正在开发或审评中。代表性在研产品包括CKD-701、XSB-001、Xlucane、LUBT010和SB15（阿柏西普生物类似药）。

关于贝伐珠单抗（安维汀）的生物类似药，存在法律和监管问题，在眼科领域的批准面临挑战。

长期数据的积累

Section titled “长期数据的积累”

积累长期前瞻性安全性和有效性数据是最重要的问题7)。由于目前的III期随机对照试验主要随访1-2年，因此需要5年以上的长期随访数据。真实世界证据的收集也日益重要。

未来挑战

Section titled “未来挑战”
  • 扩大生物类似药之间互换性的证据
  • 包括日本在内的各国批准适应症的扩大
  • 加强患者和医疗专业人员的教育和信息提供
  • 建立处方和配药系统（明确可互换产品的替代配药规则）

7. 参考文献

Section titled “7. 参考文献”
  1. Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
  2. Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
  3. Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
  4. Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
  5. Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
  6. Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
  7. American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
  8. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
  9. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.

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