Thuốc tương tự sinh học trong nhãn khoa

Những Điểm Chính Yếu

Biosimilar là một chế phẩm sinh học đã được xác nhận không có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn, độ tinh khiết và hiệu lực so với chế phẩm sinh học đối chiếu.
Khác với thuốc generic, biosimilar được sản xuất bằng tế bào sống nên có cấu trúc phân tử phức tạp.
Trong lĩnh vực nhãn khoa, biosimilar ranibizumab (Byooviz, Cimerli) đã được FDA phê duyệt vào năm 2021–2022, và 5 sản phẩm biosimilar aflibercept vào năm 2024.
Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 3 đã xác nhận rằng cải thiện thị lực với biosimilar ranibizumab tương đương với sản phẩm đối chiếu.
Nếu tất cả bệnh nhân được chuyển đổi, ước tính tiết kiệm khoảng 132 triệu đô la Mỹ mỗi năm cho Medicare.
Tại Nhật Bản, vào tháng 9 năm 2021, biosimilar ranibizumab đã được phê duyệt cho bệnh tân mạch hắc mạc do cận thị.

1. Biosimilar là gì?

Biosimilar là một chế phẩm sinh học có độ tương tự cao với một dược phẩm sinh học đã được phê duyệt (sản phẩm đối chiếu) và đã được xác nhận là không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn, độ tinh khiết và hiệu lực⁷⁾.

Khác biệt cơ bản so với thuốc generic được sản xuất bằng tổng hợp hóa học. Biosimilar được sản xuất bằng cách sử dụng tế bào sống (ví dụ: E. coli, nấm men, tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc), do đó có trọng lượng phân tử lớn và cấu trúc phức tạp. Không thể tái tạo một phân tử hoàn toàn giống hệt sản phẩm đối chiếu, và chúng được phân loại là sản phẩm tương tự cao. Trong khi việc phát triển sản phẩm đối chiếu cần 10-15 năm và chi phí 1,2-2,5 tỷ đô la, thời gian phát triển biosimilar là khoảng 8-10 năm và chi phí khoảng 1/10.

Biosimilar quan trọng nhất trong lĩnh vực nhãn khoa là biosimilar của thuốc kháng VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) được sử dụng cho bệnh thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi (nAMD), phù hoàng điểm do đái tháo đường và tắc tĩnh mạch võng mạc.

Định nghĩa

Tương tự với sản phẩm đối chiếu: Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn, độ tinh khiết và hiệu lực

Đặc thù sản xuất: Được sản xuất bằng tế bào sống. Không thể tái tạo phân tử giống hệt

Khác biệt với thuốc generic

Độ phức tạp phân tử: Không giống thuốc phân tử nhỏ, đây là các phân tử protein lớn và phức tạp

Phương pháp sản xuất: Cần tế bào sống, không phải tổng hợp hóa học

Chi phí phát triển

Sản phẩm đối chiếu: 10-15 năm, 1,2-2,5 tỷ đô la

Biosimilar: 8-10 năm, chi phí khoảng 1/10

Ngoại suy chỉ định

Nguyên tắc ngoại suy: Các chỉ định tương tự như thuốc đối chiếu có thể được cấp cho các chỉ định chưa được thử nghiệm lâm sàng

Q Sự khác biệt giữa biosimilar và thuốc generic là gì?

Thuốc generic giống hệt về mặt hóa học với thuốc đối chiếu, trong khi biosimilar là phân tử protein phức tạp được sản xuất trong tế bào sống, tương tự ở mức độ cao với thuốc đối chiếu nhưng không hoàn toàn giống hệt. Do quy trình sản xuất phức tạp, chi phí phát triển cao hơn và các yêu cầu về thử nghiệm lâm sàng để được phê duyệt cũng khác so với thuốc generic.

2. Quy trình Phê duyệt và Khung Pháp lý

Tại Hoa Kỳ, Đạo luật Cạnh tranh Giá và Đổi mới Sản phẩm Sinh học (BPCIA) được ban hành năm 2009, thiết lập các tiêu chuẩn phê duyệt cho biosimilar. Đối với phê duyệt biosimilar nhãn khoa, trong khi thuốc đối chiếu thường yêu cầu hai thử nghiệm lâm sàng so sánh, biosimilar có thể chỉ cần một thử nghiệm lâm sàng so sánh phù hợp⁷⁾.

Các thử nghiệm phê duyệt biosimilar nhãn khoa nhắm mục tiêu nAMD yêu cầu thời gian theo dõi ít nhất 9 tháng và phải chứng minh tính tương đương về an toàn và hiệu quả với thuốc đối chiếu⁸⁾.

Sản phẩm Có thể Thay thế (Interchangeable Product)

Sản phẩm có thể thay thế là biosimilar được cấp trạng thái đặc biệt cho phép thay thế bằng thuốc đối chiếu tại nhà thuốc mà không cần sự can thiệp của bác sĩ kê đơn. Để được công nhận trạng thái này, cần có dữ liệu bổ sung chứng minh rằng an toàn và hiệu quả được duy trì khi chuyển đổi nhiều lần giữa thuốc đối chiếu và biosimilar, và ngược lại.

Q "Sản phẩm có thể thay thế" có nghĩa là gì?

Đề cập đến sản phẩm có thể được nhà thuốc thay thế bằng thuốc đối chiếu mà không cần thay đổi đơn thuốc của bác sĩ. Cimerli (ranibizumab-eqrn) đã được công nhận là sản phẩm có thể thay thế cho tất cả năm chỉ định, và Byooviz cũng đã đạt được trạng thái này⁷⁾. Trạng thái sản phẩm có thể thay thế đóng vai trò quan trọng trong việc phổ biến biosimilar và giảm chi phí y tế.

3. Các Biosimilar Đã Được Phê duyệt trong Nhãn khoa

Biosimilar Ranibizumab

Các biosimilar của ranibizumab (thuốc đối chiếu: Lucentis) đã được phê duyệt tại nhiều quốc gia bao gồm Hoa Kỳ và Nhật Bản.

Dưới đây là các biosimilar ranibizumab chính:

Tên sản phẩm	Tên gốc (hậu tố INN)	Năm phê duyệt (Hoa Kỳ)
Byooviz	ranibizumab-nuna (SB11)	2021
Cimerli	ranibizumab-eqrn (FYB201)	2022
RBZ BS (Nhật Bản)	ranibizumab BS	Tháng 9 năm 2021

Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): Sinh phẩm tương tự nhãn khoa đầu tiên tại Mỹ, được FDA phê duyệt năm 2021 ⁷⁾. Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha 3 trên 705 bệnh nhân nAMD, sự khác biệt về Thị lực tốt nhất có điều chỉnh (BCVA) giữa SB11 và ranibizumab gốc chỉ là −0,8 chữ, xác nhận tính tương đương tại thời điểm 1 năm ^2),4). Phân tích sinh miễn dịch cho thấy tỷ lệ kháng thể kháng thuốc (ADA) tương đương giữa SB11 và sản phẩm gốc, không ảnh hưởng đến dược động học hoặc tính an toàn ³⁾. Byooviz sau đó đã đạt được trạng thái sản phẩm có thể thay thế ⁷⁾.

Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): Được FDA phê duyệt năm 2022 ⁷⁾. Trong thử nghiệm COLUMBUS-AMD (477 bệnh nhân), cải thiện BCVA trung bình là +7,8 chữ ở nhóm FYB201 so với +8,0 chữ ở nhóm gốc, xác nhận tính tương đương ⁵⁾. Được chỉ định là sản phẩm có thể thay thế cho tất cả 5 chỉ định đã được phê duyệt của ranibizumab ⁷⁾. Sản phẩm được phê duyệt là sinh phẩm tương tự dựa trên dữ liệu pha 3 ⁵⁾.

Ranibizumab BS tại Nhật Bản: Được phê duyệt vào tháng 9 năm 2021 cho tân mạch hắc mạc cận thị (CNV) ¹⁾. Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trước phê duyệt trên 351 bệnh nhân, tính tương đương với sản phẩm gốc đã được xác nhận và không có trường hợp viêm mống mắt nào được báo cáo ¹⁾. Một tổng quan hệ thống về nhiều sinh phẩm tương tự cho thấy kết quả tương đương với sản phẩm gốc ⁶⁾.

Sinh phẩm tương tự Aflibercept

Vào năm 2024, 5 sinh phẩm tương tự aflibercept (sản phẩm gốc: Eylea) đã được FDA phê duyệt ^8),9). Tất cả đều là công thức tiêm nội nhãn 2 mg, với hồ sơ tác dụng phụ phù hợp với aflibercept gốc ⁷⁾.

Dưới đây là các sinh phẩm tương tự aflibercept đã được phê duyệt:

Tên sản phẩm	Tên gốc (hậu tố INN)	Nhà sản xuất
Yesafili	aflibercept-jbvf	Biogen/Samsung Bioepis
Opuviz	aflibercept-yszy	Regeneron/Mylan
Ahzantive	aflibercept-mrbb	Coherus BioSciences
Enzeevu	aflibercept-abzv	Amgen
Pavblu	aflibercept-ayyh	Pfizer

4. Bằng chứng về Hiệu quả và An toàn

Hiệu quả

Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 3 quy mô lớn đã xác nhận rằng hiệu quả của biosimilar ranibizumab tương đương với thuốc gốc^2),4),5).

Trong thử nghiệm giai đoạn 3 của Woo và cộng sự (2021) (nAMD, 705 bệnh nhân), sự thay đổi thị lực tốt nhất đã chỉnh kính ở tuần 52 là tương đương giữa SB11 (Byooviz) và ranibizumab gốc (chênh lệch: −0,8 chữ), đáp ứng tiêu chí tương đương thống kê²⁾.

Trong thử nghiệm COLUMBUS-AMD (nAMD, 477 bệnh nhân) của Holz và cộng sự (2022), cải thiện thị lực trung bình ở nhóm FYB201 (Cimerli) là +7,8 chữ, và ở nhóm thuốc gốc là +8,0 chữ, được xác nhận nằm trong khoảng tương đương đã định trước⁵⁾.

Mặt khác, dữ liệu dọc dài hạn vẫn còn hạn chế, và việc tích lũy bằng chứng cho theo dõi dài hạn trên 5 năm là một thách thức trong tương lai⁷⁾.

An toàn và Tính sinh miễn dịch

Tính sinh miễn dịch là một khía cạnh đặc biệt quan trọng trong đánh giá an toàn của biosimilar.

Bressler và cộng sự (2023) trong phân tích hậu định của SB11 báo cáo rằng tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng thuốc (ADA) tương đương giữa SB11 và ranibizumab gốc, và sự hiện diện của ADA không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học, thị lực hoặc an toàn³⁾.

Cần lưu ý rằng sự khác biệt về thành phần tá dược (chất phụ gia) so với thuốc gốc có thể ảnh hưởng đến hồ sơ an toàn⁸⁾.

Viêm nội nhãn không nhiễm trùng sau tiêm: Một tác dụng ngoại ý hiếm gặp được báo cáo là viêm đoạn trước không nhiễm trùng sau khi dùng biosimilar.

Tetsumoto và cộng sự (2024) báo cáo trường hợp một nam giới 74 tuổi bị viêm đoạn trước cấp tính không nhiễm trùng sau tiêm nội nhãn biosimilar ranibizumab¹⁾. Bệnh nhân được tiêm 2 ngày sau khi tiêm vắc-xin COVID-19, và trong vòng 24 giờ xuất hiện tế bào tiền phòng 3+ và flare 2+. Các triệu chứng cải thiện vào ngày thứ 4 với thuốc nhỏ betamethasone.

Cơ chế viêm nội nhãn vô khuẩn được cho là do các tế bào trình diện kháng nguyên nhận diện các epitope ngoại lai đặc hiệu của biosimilar, dẫn đến kích hoạt miễn dịch ¹⁾. Ngoài ra, có ý kiến cho rằng sự kích hoạt miễn dịch sau tiêm vắc-xin COVID-19 có thể làm tăng viêm một cách hiệp đồng ¹⁾. Hiện tại, khuyến cáo khoảng cách ít nhất 2 tuần giữa tiêm vắc-xin COVID-19 và tiêm nội nhãn kháng VEGF ¹⁾.

Cần lưu ý rằng viêm nội nhãn (nhiễm trùng 0,02–0,14%, vô khuẩn 0,005–4,4%) cũng là tác dụng phụ đã biết của thuốc kháng VEGF gốc ¹⁾, không phải là nguy cơ đặc hiệu của biosimilar.

Q Hiệu quả của biosimilar có giống thuốc gốc không?

Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha 3 đã xác nhận rằng cải thiện thị lực tương đương về mặt thống kê với thuốc gốc ^2),4),5). Tuy nhiên, dữ liệu tiến cứu dài hạn (trên 5 năm) vẫn còn hạn chế ⁷⁾ và việc thu thập dữ liệu liên tục trong tương lai là rất quan trọng.

5. Chi phí và tác động kinh tế y tế

Thuốc kháng VEGF chiếm hơn 10% tổng chi trả Phần B của Medicare (bảo hiểm công cho người cao tuổi tại Hoa Kỳ), và ranibizumab cùng aflibercept nằm trong số các thuốc có chi phí cao nhất.

Chi phí mua buôn (WAC) của biosimilar thấp hơn đáng kể so với thuốc gốc.

Sản phẩm	Hàm lượng	WAC (mỗi lọ)
ranibizumab-nuna (Byooviz)	0,5 mg	1.130 đô la
ranibizumab-eqrn (Cimerli)	0,3 mg	816 đô la

Nếu tất cả bệnh nhân chuyển từ thuốc gốc sang biosimilar ranibizumab, dự kiến tiết kiệm khoảng 132 triệu đô la mỗi năm cho Medicare và khoảng 33,6 triệu đô la mỗi năm từ chi phí tự trả của bệnh nhân.

Đạo luật Giảm lạm phát Hoa Kỳ (IRA, 2022) đã tăng khoản thanh toán bổ sung cho biosimilar (phụ cấp ASP) từ 6% lên 8%, tạo động lực thúc đẩy kê đơn biosimilar.

Hiệu quả Giảm Chi phí Y tế

Toàn bộ Medicare: Dự kiến tiết kiệm khoảng 132 triệu đô la mỗi năm

Chi phí tự trả của bệnh nhân: Dự kiến giảm khoảng 33,6 triệu đô la mỗi năm

Thúc đẩy Cạnh tranh Giá

WAC thấp hơn thuốc gốc: Byooviz 1.130 đô la, Cimerli 816 đô la (tương đương 0,5 mg và 0,3 mg)

Đạo luật Giảm lạm phát: Tăng phụ cấp ASP từ 6% lên 8%

Cải thiện Tiếp cận

Sản phẩm có thể thay thế: Có thể thay thế tại nhà thuốc, cải thiện khả năng tiếp cận của bệnh nhân

Ngoại suy chỉ định: Có thể sử dụng cho nhiều bệnh giống như thuốc gốc

Q Chuyển sang biosimilar có thể tiết kiệm được bao nhiêu chi phí?

Nếu tất cả bệnh nhân chuyển từ thuốc gốc sang biosimilar ranibizumab, dự kiến tiết kiệm khoảng 132 triệu đô la Mỹ mỗi năm cho Medicare và khoảng 33,6 triệu đô la Mỹ mỗi năm từ chi phí tự trả của bệnh nhân. Nếu bao gồm cả biosimilar aflibercept, dự kiến sẽ tiết kiệm lớn hơn.

6. Triển vọng Tương lai và Các Biosimilar Đang Phát triển

Các Biosimilar Đang Phát triển

Sau ranibizumab và aflibercept, một số biosimilar kháng VEGF đang được phát triển và xem xét. Các sản phẩm phát triển tiêu biểu bao gồm CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010 và SB15 (biosimilar aflibercept).

Đối với biosimilar của bevacizumab (Avastin), có các cuộc thảo luận về các vấn đề pháp lý và quy định, và tồn tại những thách thức để được phê duyệt trong lĩnh vực nhãn khoa.

Tích lũy Dữ liệu Dài hạn

Việc tích lũy dữ liệu an toàn và hiệu quả dài hạn tiến cứu là vấn đề quan trọng nhất ⁷⁾. Vì các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 3 hiện tại chủ yếu có thời gian theo dõi 1-2 năm, nên cần có dữ liệu theo dõi dài hạn từ 5 năm trở lên. Việc thu thập bằng chứng thực tế (RWE) cũng ngày càng quan trọng.

Thách thức Trong Tương lai

Mở rộng bằng chứng về khả năng thay thế (switching) giữa các biosimilar
Mở rộng chỉ định được phê duyệt tại mỗi quốc gia bao gồm Nhật Bản
Tăng cường giáo dục và cung cấp thông tin cho bệnh nhân và nhân viên y tế
Phát triển hệ thống kê đơn và cấp phát (làm rõ quy tắc thay thế cho các sản phẩm có thể thay thế)

7. Tài liệu tham khảo

Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.