Abicipar Pegol

Điểm Chính Tóm Tắt

1. Abicipar Pegol là gì?

Abicipar pegol là thuốc kháng VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) do Allergan (nay là AbbVie) phát triển. Thuốc được phát triển để điều trị thoái hóa hoàng điểm thể tân mạch liên quan đến tuổi (nAMD) và phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME).

Abicipar thuộc nhóm protein liên kết mới gọi là DARPin (Protein lặp lại ankyrin được thiết kế). Nó bao gồm 4–6 miền lặp lại ankyrin, với trọng lượng phân tử 34 kDa. ¹⁾ Nhỏ hơn ranibizumab (48 kDa), và một chuỗi PEG (polyethylene glycol) được thêm vào để làm chậm thanh thải qua thận và kéo dài thời gian lưu trong mắt. ¹⁾

Ái lực liên kết với VEGF-A là 486 fM (femtomol), cao gấp khoảng 87 lần so với ranibizumab (42,5 pM). ¹⁾ Thời gian bán hủy trong mắt là 13 ngày, dài hơn đáng kể so với 7,2 ngày của ranibizumab. ¹⁾ Thời gian bán hủy dài này cho phép giảm số lần tiêm xuống còn khoảng 10 lần trong 104 tuần điều trị (so với 25 lần tiêm hàng tháng của ranibizumab). ¹⁾

Vào tháng 6 năm 2020, FDA đã từ chối phê duyệt vì tỷ lệ viêm nội nhãn (IOI) cao. ¹⁾ Tỷ lệ lợi ích-nguy cơ được đánh giá là không thuận lợi. Thuốc cũng chưa được phê duyệt tại Nhật Bản.

Q Tại sao Abicipar Pegol không được FDA phê duyệt?

Trong các thử nghiệm Giai đoạn 3, IOI (viêm nội nhãn) xảy ra ở tới 15% bệnh nhân, khiến tỷ lệ lợi ích-nguy cơ không thuận lợi. ¹⁾ Xem phần An toàn và Tác dụng phụ để biết chi tiết.

2. Cơ chế tác dụng

VEGF-A (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A) đóng vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh của thoái hóa hoàng điểm thể tân mạch liên quan đến tuổi. Nó tham gia vào sự hình thành tân mạch hắc mạc dưới võng mạc và tăng tính thấm mạch máu. ¹⁾

Abicipar liên kết với VEGF-A với ái lực cao, ức chế cạnh tranh liên kết của nó với các thụ thể VEGF (VEGFR-1 và VEGFR-2). DARPin có trọng lượng phân tử nhỏ hơn so với kháng thể đơn dòng hoặc mảnh Fab, được cho là có khả năng thâm nhập mô nội nhãn tốt hơn. ¹⁾

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng avisipar ức chế hiệu quả cả sự hình thành mạch máu và tính thấm thành mạch. ¹⁾

Việc tiêm nội nhãn thường xuyên liệu pháp kháng VEGF là gánh nặng lớn cho bệnh nhân và hệ thống y tế. ¹⁾ Avisipar được phát triển như tác nhân kháng VEGF duy nhất cho thấy tính không thua kém so với ranibizumab hàng tháng với liều cố định mỗi 3 tháng (Q12). ¹⁾

3. Thử nghiệm lâm sàng

Avisipar được phát triển thông qua chương trình thử nghiệm lâm sàng đa giai đoạn.

Thử nghiệm Giai đoạn II

Thử nghiệm REACH

Thử nghiệm REACH là thử nghiệm Giai đoạn II kéo dài 20 tuần với 64 bệnh nhân thoái hóa điểm vàng thể tân mạch liên quan đến tuổi. So sánh được thực hiện giữa ba nhóm: avisipar 1 mg, avisipar 2 mg và ranibizumab 0,5 mg. Nhóm avisipar được tiêm 3 mũi, trong khi nhóm ranibizumab được tiêm 5 mũi.

Tại tuần 20, sự thay đổi thị lực tốt nhất có chỉnh kính (BCVA) là +8,2 chữ ở nhóm avisipar 1 mg, +10,0 chữ ở nhóm 2 mg và +5,3 chữ ở nhóm ranibizumab. Mức giảm độ dày võng mạc trung tâm (CRT) lần lượt là 116 μm, 103 μm và 138 μm.

Thử nghiệm BAMBOO và Thử nghiệm CYPRESS

Thử nghiệm BAMBOO (Nhật Bản, 25 bệnh nhân) và thử nghiệm CYPRESS (Hoa Kỳ, 25 bệnh nhân) là các thử nghiệm Giai đoạn II kéo dài 20 tuần.

Trong thử nghiệm BAMBOO, sự thay đổi BCVA là +7,8 chữ ở nhóm avisipar 1 mg, +8,9 chữ ở nhóm 2 mg và +17,4 chữ ở nhóm ranibizumab. Trong thử nghiệm CYPRESS, lần lượt là +4,4 chữ, +10,1 chữ và +15,2 chữ. Số lượng người tham gia nhỏ hạn chế giá trị ngoại suy.

Thử nghiệm PALM (cho phù hoàng điểm do đái tháo đường)

Thử nghiệm Giai đoạn II kéo dài 28 tuần với 151 bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường. So sánh được thực hiện giữa 4 nhóm (avisipar 1 mg mỗi 8 tuần, avisipar 2 mg mỗi 8 tuần, avisipar 2 mg mỗi 12 tuần và ranibizumab mỗi 4 tuần). Tại tuần 28, sự thay đổi BCVA lần lượt là +4,9 chữ, +7,1 chữ, +7,2 chữ và +9,6 chữ.

Thử nghiệm Giai đoạn III: CEDAR và SEQUOIA

Thử nghiệm CEDAR (939 bệnh nhân) và thử nghiệm SEQUOIA (946 bệnh nhân) là các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm quốc tế kéo dài 52 tuần. So sánh được thực hiện giữa các nhóm avisipar 2 mg mỗi 12 tuần, avisipar 2 mg mỗi 8 tuần và ranibizumab 0,5 mg mỗi 4 tuần.

Tỷ lệ duy trì thị lực ổn định gộp là 93,2% ở nhóm Q8 tuần, 91,3% ở nhóm Q12 tuần và 95,8% ở nhóm ranibizumab Q4 tuần; cả hai nhóm avisipar đều đạt được tính không thua kém so với ranibizumab. ¹⁾ Số lần tiêm là 6–8 lần ở nhóm avisipar và 13 lần ở nhóm ranibizumab. ¹⁾

Mặt khác, tỷ lệ mắc IOI là 15,1% ở nhóm Q8 tuần, 15,4% ở nhóm Q12 tuần so với 0,3% ở nhóm ranibizumab, cho thấy sự khác biệt lớn. ¹⁾

Thử nghiệm an toàn Giai đoạn II: Thử nghiệm MAPLE

Thử nghiệm MAPLE là thử nghiệm Giai đoạn II mở để đánh giá tính an toàn của avisipar được cải tiến quy trình sản xuất. ¹⁾ Bao gồm 123 bệnh nhân thoái hóa điểm vàng thể tân mạch liên quan đến tuổi (83 chưa từng điều trị, 40 đã từng điều trị) được theo dõi trong 28 tuần. Tuổi trung bình là 78,3 tuổi. ¹⁾

Lịch tiêm là 5 lần: vào thời điểm ban đầu, tuần 4, tuần 8, tuần 16 và tuần 24. ¹⁾

Bảng dưới đây trình bày tỷ lệ IOI từ các thử nghiệm Giai đoạn 3 và thử nghiệm MAPLE.

Thử nghiệm	Nhóm Q8 tuần	Nhóm Q12 tuần	Nhóm đối chứng
CEDAR/SEQUOIA	15,1%	15,4%	0,3%
MAPLE	8,9%	—	—

Tỷ lệ mắc IOI trong thử nghiệm MAPLE là 8,9% (11/123), giảm so với 15,1–15,4% ở Giai đoạn 3. ¹⁾ Phân bố mức độ IOI: nhẹ 2,4%, trung bình 4,9%, nặng 1,6%. ¹⁾ Tất cả các trường hợp đều cải thiện với điều trị steroid, không có báo cáo về viêm nội nhãn hoặc viêm mạch võng mạc. ¹⁾

Về hiệu quả, tỷ lệ duy trì thị lực ổn định là 95,9% ở tất cả các lần khám và 97,6% ở tuần 28. ¹⁾ Thay đổi trung bình về thị lực tốt nhất đã chỉnh kính là +3,6 chữ (không có tiền sử điều trị +4,4 chữ, có tiền sử điều trị +1,8 chữ). ¹⁾ Mức giảm CRT trung bình là −82,5 μm (không có tiền sử điều trị −98,5 μm, có tiền sử điều trị −45,5 μm). ¹⁾

Q Khoảng cách giữa các liều Avicipar so với các thuốc kháng VEGF khác là bao lâu?

Avicipar đạt được tính không thua kém so với ranibizumab hàng tháng với liều cố định 8–12 tuần. Ở tuần 104, chỉ cần khoảng 10 lần tiêm, ít hơn đáng kể so với 25 lần của ranibizumab. ¹⁾

4. An toàn và Tác dụng phụ

Viêm nội nhãn (IOI)

IOI là mối quan ngại an toàn lớn nhất của Avicipar. Trong các thử nghiệm Giai đoạn 3, tỷ lệ mắc IOI là 15,1% ở nhóm 8 tuần và 15,4% ở nhóm 12 tuần, khác biệt rõ rệt so với 0,3% ở nhóm ranibizumab. ¹⁾ Trong thử nghiệm MAPLE, tỷ lệ này giảm xuống 8,9% sau khi cải tiến quy trình sản xuất, nhưng vẫn chưa đạt mức của các thuốc kháng VEGF đã được phê duyệt (<1%). ¹⁾

Biểu hiện lâm sàng của IOI bao gồm viêm mống mắt, viêm màng bồ đào, viêm dịch kính và viêm màng bồ đào toàn bộ. Thời điểm khởi phát IOI trong thử nghiệm MAPLE là sau lần tiêm đầu tiên 27,3%, sau lần thứ hai 18,2% và sau lần thứ tư 54,5%. ¹⁾ Tất cả các trường hợp đều cải thiện với điều trị steroid (tại chỗ, uống hoặc dưới kết mạc). ¹⁾ Trong số 11 bệnh nhân bị IOI, 8 người đã phục hồi thị lực tốt nhất đã chỉnh kính ban đầu hoặc tốt hơn khi kết thúc điều trị. ¹⁾

Phân tích nguyên nhân IOI

Các tạp chất có nguồn gốc từ tế bào chủ (IIRMI) từ quy trình sản xuất được cho là có liên quan đến việc gây viêm. ¹⁾ Các thử nghiệm in vitro cho thấy các lô sản xuất cải tiến làm giảm đáp ứng IL-1β, IL-6 và TNF-α của tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC). ¹⁾ Nguyên nhân của IOI là đa yếu tố, và ống tiêm cũng như các giọt dầu silicon nhỏ cũng có thể góp phần. ¹⁾

Tính sinh miễn dịch

Trong nghiên cứu MAPLE, kháng thể kháng avisipab được phát hiện ở 30,1% (37/123) bệnh nhân. ¹⁾ Trong số đó, 18,7% dương tính với kháng thể trung hòa. ¹⁾ 81,8% bệnh nhân bị IOI có kháng thể dương tính, nhưng 75,7% bệnh nhân có kháng thể dương tính không bị IOI. ¹⁾ Sáu trong số 8 bệnh nhân có hiệu giá cao (≥10.000) bị IOI. ¹⁾

Các tác dụng phụ khác

Các tác dụng phụ phát sinh trong điều trị (TEAE) liên quan đến ức chế VEGF toàn thân là 10,6%, trong đó tăng huyết áp là 5,7%. ¹⁾ TEAE tại mắt bao gồm xuất huyết dưới kết mạc 4,9%, bong dịch kính 4,9% và tăng nhãn áp 4,1%. ¹⁾

IOI giai đoạn 3

Tỷ lệ mắc: Nhóm Q8 tuần 15,1%, nhóm Q12 tuần 15,4%

Mức độ nghiêm trọng: Đã báo cáo viêm nội nhãn và viêm mạch võng mạc. Đối chứng: Nhóm ranibizumab 0,3%

IOI trong nghiên cứu MAPLE

Tỷ lệ mắc: 8,9% (11/123 bệnh nhân)

Mức độ nghiêm trọng: Nhẹ 2,4%, Trung bình 4,9%, Nặng 1,6%. Kết quả: Tất cả đều cải thiện với steroid

Q Nếu bị viêm nội nhãn, thị lực có hồi phục không?

Trong nghiên cứu MAPLE, 8 trong số 11 bệnh nhân bị IOI đã phục hồi thị lực tốt nhất đã chỉnh kính ban đầu hoặc tốt hơn khi kết thúc điều trị. ¹⁾ Tất cả các trường hợp đều cải thiện với steroid (tại chỗ, uống hoặc dưới kết mạc).

5. So sánh với các thuốc kháng VEGF khác

Điều trị tiêu chuẩn cho thoái hóa hoàng điểm thể tân mạch liên quan đến tuổi là tiêm nội nhãn kháng VEGF, và hiện có nhiều thuốc đã được phê duyệt. ³⁾ Các thuốc kháng VEGF đã được phê duyệt bao gồm ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab và bevacizumab (chỉ định ngoài). ³⁾

Hướng dẫn lâm sàng Nhật Bản khuyến cáo giai đoạn tấn công (hàng tháng × 3-4) sau đó là giai đoạn duy trì (PRN hoặc treat-and-extend). ²⁾ Phương pháp treat-and-extend đã được chứng minh cho kết quả thị lực tốt hơn đáng kể so với PRN. ²⁾

Điểm độc đáo của avisipab là đạt được tính không thua kém với liều cố định 3 tháng một lần. Tuy nhiên, tỷ lệ IOI cao là rào cản cho việc phê duyệt. Brolucizumab cũng là một thuốc có vấn đề về viêm nội nhãn (bao gồm viêm mạch võng mạc tắc nghẽn), và quản lý nguy cơ IOI đã trở thành vấn đề quan trọng đối với tất cả các thuốc kháng VEGF. ³⁾

Cần lưu ý rằng ranibizumab có tỷ lệ IOI là 38,1% trong các thử nghiệm giai đoạn 1/2, nhưng tỷ lệ này đã giảm đáng kể sau khi cải tiến công thức. ¹⁾

Dưới đây là so sánh trọng lượng phân tử và khoảng cách liều duy trì của các thuốc kháng VEGF chính.

Thuốc	Trọng lượng phân tử	Khoảng cách liều duy trì
Avicipar	34 kDa	8–12 tuần (chưa được phê duyệt)
Ranibizumab	48 kDa	4 tuần trở lên
Aflibercept	115 kDa	8 tuần trở lên

Q Các loại thuốc kháng VEGF nào hiện đang được sử dụng để điều trị thoái hóa hoàng điểm thể tân mạch liên quan đến tuổi tác?

Ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab và bevacizumab (chỉ định ngoài) được sử dụng. ³⁾ Mỗi loại khác nhau về khoảng cách dùng, trọng lượng phân tử và hồ sơ tác dụng phụ, và được lựa chọn dựa trên tình trạng bệnh và đặc điểm bệnh nhân.

6. Đặc tính phân tử và thách thức trong quy trình sản xuất

Đặc điểm cấu trúc của DARPin

DARPin có cấu trúc gồm 4-6 miền lặp lại ankyrin xếp chồng lên nhau, với độ ổn định nhiệt cao và ái lực cao chọn lọc với phân tử đích. ¹⁾ Biến đổi PEG ức chế thanh thải qua thận và kéo dài thời gian lưu giữ trong mắt. ¹⁾

Thách thức trong quy trình sản xuất

Abicipar được sản xuất bằng hệ thống biểu hiện E. coli. Trong quá trình này, các tạp chất có nguồn gốc từ vật chủ như protein tế bào chủ (HCP) có thể tồn tại. ¹⁾ Các tạp chất này được cho là gây giải phóng cytokine hoặc hoạt động như chất bổ trợ miễn dịch, gây viêm. ¹⁾

Vì tiêm nội nhãn được thực hiện vào một khoang kín có thể tích nhỏ, các tạp chất khó bị pha loãng. Do đó, chế phẩm yêu cầu mức tạp chất cực thấp. ¹⁾

Quy trình sản xuất cải tiến đã sử dụng sắc ký độ phân giải cao để loại bỏ các tạp chất gây viêm có nguồn gốc từ E. coli. ¹⁾ Kết quả đánh giá cải tiến này trong ống nghiệm (sử dụng PBMC người) được trình bày dưới đây.

Lô sản xuất Giai đoạn 3

Tỷ lệ đáp ứng IL-1β: 2%

Tỷ lệ đáp ứng IL-6: 12%

Tỷ lệ đáp ứng TNF-α: 21%

Lô MAPLE cải tiến

Tỷ lệ đáp ứng IL-1β: 0%

Tỷ lệ đáp ứng IL-6: 0%

Tỷ lệ đáp ứng TNF-α: 10%

Ở lô cải tiến, đáp ứng cytokine viêm giảm đáng kể. ¹⁾ Sự cải tiến sản xuất này được cho là đã góp phần làm giảm tỷ lệ IOI trong thử nghiệm MAPLE (từ 15% xuống 8,9%), nhưng vẫn chưa đạt đến mức của các thuốc kháng VEGF đã được phê duyệt. ¹⁾

7. Tình hình phát triển và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

FDA đã từ chối phê duyệt Abicipar Pegol vào tháng 6 năm 2020. ¹⁾ Trong thử nghiệm MAPLE, tỷ lệ IOI đã cải thiện xuống 8,9%, nhưng vẫn thấp hơn mức của các thuốc kháng VEGF đã được phê duyệt (dưới 1%). ¹⁾

Nền tảng công nghệ DARPin vẫn đang được nghiên cứu và phát triển trong các lĩnh vực y tế khác như ung thư học và miễn dịch học. Các đặc tính của protein lặp lại ankyrin được thiết kế (ái lực cao, độ ổn định cao, trọng lượng phân tử nhỏ) được coi là hứa hẹn cả ngoài nhãn khoa.

Trong điều trị thoái hóa điểm vàng thể tân mạch liên quan đến tuổi tác, việc kéo dài khoảng cách giữa các liều vẫn là một thách thức quan trọng. Sau khi phát triển Abicipar, các thuốc kháng VEGF tác dụng kéo dài thế hệ mới như công thức liều cao Aflibercept (dùng mỗi 12-16 tuần) và Faricimab (tối đa 16 tuần) đã được phê duyệt. ³⁾

Khái niệm được chứng minh bởi sự phát triển của Abicipar (tác dụng kéo dài, trọng lượng phân tử thấp, ái lực rất cao) có ý nghĩa quan trọng. Tuy nhiên, cũng trở nên rõ ràng rằng việc kiểm soát nguy cơ viêm nội nhãn là không thể thiếu. Trong sự phát triển thuốc nhãn khoa tác dụng kéo dài trong tương lai, việc tinh chế quy trình sản xuất và giảm thiểu tính sinh miễn dịch được coi là những thách thức chính.

8. Tài liệu tham khảo

Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.