أبيسيبار بيغول

نقاط رئيسية في لمحة

دواء جديد مضاد لـ VEGF يعتمد على DARPin (بروتين مكرر أنكرين مهندس).
تبلغ ألفة الارتباط بـ VEGF-A 486 fM، وهي أعلى بحوالي 87 مرة من ألفة رانيبيزوماب. ¹⁾
عمر النصف داخل العين هو 13 يومًا، مما يسمح بجرعات ثابتة كل 8-12 أسبوعًا. ¹⁾
في تجارب المرحلة الثالثة (CEDAR/SEQUOIA)، أظهر عدم التفوق على رانيبيزوماب. ¹⁾
حدث التهاب داخل العين (IOI) في ما يصل إلى 15% من المرضى في تجارب المرحلة الثالثة. ¹⁾
في يونيو 2020، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة عليه بسبب خطر التهاب داخل العين. ¹⁾

1. ما هو أبيسيبار بيغول؟

أبيسيبار بيغول (abicipar pegol) هو دواء مضاد لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) طورته شركة ألرغان (Allergan) (الآن AbbVie). تم تطويره لعلاج التنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر (nAMD) والوذمة البقعية السكرية (DME).

ينتمي أبيسيبار إلى فئة جديدة من البروتينات الرابطة تسمى DARPin (بروتينات تكرار الأنكرين المصممة). يتكون من 4-6 وحدات تكرار أنكرين، ووزنه الجزيئي 34 كيلودالتون. ¹⁾ وهو أصغر من رانيبيزوماب (48 كيلودالتون)، وتتم إضافة سلسلة PEG (بولي إيثيلين جلايكول) لتقليل التصفية الكلوية وإطالة فترة بقائه داخل العين. ¹⁾

تبلغ ألفة الارتباط بـ VEGF-A 486 fM (فيمتومول)، وهي أعلى بحوالي 87 مرة من رانيبيزوماب (42.5 pM). ¹⁾ عمر النصف داخل العين هو 13 يومًا، وهو أطول بكثير من 7.2 يومًا لرانيبيزوماب. ¹⁾ يسمح هذا العمر النصفي الطويل بتقليل عدد الحقن إلى حوالي 10 مرات خلال 104 أسبوعًا من العلاج (مقارنة بـ 25 حقنة شهرية لرانيبيزوماب). ¹⁾

في يونيو 2020، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة عليه بسبب ارتفاع معدل حدوث التهاب داخل العين (IOI). ¹⁾ واعتبر أن نسبة الفائدة إلى المخاطر غير مواتية. كما لم تتم الموافقة عليه في اليابان.

Q لماذا لم توافق إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أبيسيبار بيغول؟

في تجارب المرحلة الثالثة، حدث التهاب داخل العين (IOI) في ما يصل إلى 15% من المرضى، مما جعل نسبة الفائدة إلى المخاطر غير مواتية. ¹⁾ راجع قسم السلامة والآثار الجانبية لمزيد من التفاصيل.

2. آلية العمل

يلعب عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A (VEGF-A) دورًا مركزيًا في الفيزيولوجيا المرضية للتنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر. يشارك في تكوين الأوعية الدموية المشيمية الجديدة تحت الشبكية وزيادة نفاذية الأوعية الدموية. ¹⁾

يرتبط أبيسيبار بـ VEGF-A بألفة عالية، ويمنع بشكل تنافسي ارتباطه بمستقبلات VEGF (VEGFR-1 و VEGFR-2). يعتبر DARPin أصغر حجمًا جزيئيًا مقارنة بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة أو شظايا Fab، مما قد يحسن اختراقه لأنسجة العين. ¹⁾

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن أفيسيبار يثبط بشكل فعال كلاً من تكوين الأوعية الدموية ونفاذية الأوعية الدموية. ¹⁾

تشكل الحقن المتكررة داخل الجسم الزجاجي للعلاج المضاد لـ VEGF عبئًا كبيرًا على المرضى والنظام الصحي. ¹⁾ تم تطوير أفيسيبار كعامل مضاد لـ VEGF الوحيد الذي أظهر عدم الدونية مقارنة بالحقن الشهرية لرانيبيزوماب عند تناوله بجرعة ثابتة كل 3 أشهر (Q12). ¹⁾

3. التجارب السريرية

تم تطوير أفيسيبار من خلال برنامج تجارب سريرية متعدد المراحل.

تجارب المرحلة الثانية

تجربة REACH

تجربة REACH هي تجربة من المرحلة الثانية استمرت 20 أسبوعًا وشملت 64 مريضًا يعانون من الضمور البقعي الرطب المرتبط بالعمر. تمت المقارنة بين ثلاث مجموعات: أفيسيبار 1 ملغ، أفيسيبار 2 ملغ، ورانيبيزوماب 0.5 ملغ. تلقت مجموعة أفيسيبار 3 حقن، بينما تلقت مجموعة رانيبيزوماب 5 حقن.

عند الأسبوع 20، كان التغير في أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) +8.2 حرفًا في مجموعة أفيسيبار 1 ملغ، و+10.0 حرفًا في مجموعة 2 ملغ، و+5.3 حرفًا في مجموعة رانيبيزوماب. كان الانخفاض في سمك الشبكية المركزي (CRT) 116 ميكرومتر و103 ميكرومتر و138 ميكرومتر على التوالي.

تجربة BAMBOO وتجربة CYPRESS

تجربة BAMBOO (اليابان، 25 مريضًا) وتجربة CYPRESS (الولايات المتحدة، 25 مريضًا) هما تجربتان من المرحلة الثانية استمرتا 20 أسبوعًا.

في تجربة BAMBOO، كان التغير في أفضل حدة بصرية مصححة +7.8 حرفًا في مجموعة أفيسيبار 1 ملغ، و+8.9 حرفًا في مجموعة 2 ملغ، و+17.4 حرفًا في مجموعة رانيبيزوماب. في تجربة CYPRESS، كانت النتائج +4.4 حرفًا و+10.1 حرفًا و+15.2 حرفًا على التوالي. نظرًا لقلة عدد المشاركين، فإن الصلاحية الخارجية محدودة.

تجربة PALM (للوذمة البقعية السكرية)

تجربة من المرحلة الثانية استمرت 28 أسبوعًا وشملت 151 مريضًا يعانون من الوذمة البقعية السكرية. تمت المقارنة بين 4 مجموعات (أفيسيبار 1 ملغ كل 8 أسابيع، أفيسيبار 2 ملغ كل 8 أسابيع، أفيسيبار 2 ملغ كل 12 أسبوعًا، ورانيبيزوماب كل 4 أسابيع). عند الأسبوع 28، كان التغير في أفضل حدة بصرية مصححة +4.9 حرفًا و+7.1 حرفًا و+7.2 حرفًا و+9.6 حرفًا على التوالي.

تجارب المرحلة الثالثة: CEDAR وSEQUOIA

تجربة CEDAR (939 مريضًا) وتجربة SEQUOIA (946 مريضًا) هما تجربتان عشوائيتان مضبوطتان متعددتا المراكز دوليًا استمرتا 52 أسبوعًا. تمت المقارنة بين مجموعات أفيسيبار 2 ملغ كل 12 أسبوعًا، أفيسيبار 2 ملغ كل 8 أسابيع، ورانيبيزوماب 0.5 ملغ كل 4 أسابيع.

كانت معدلات الحفاظ على حدة البصر المستقرة المجمعة 93.2% في مجموعة كل 8 أسابيع، و91.3% في مجموعة كل 12 أسبوعًا، و95.8% في مجموعة رانيبيزوماب كل 4 أسابيع، وقد حققت مجموعتا أفيسيبار عدم التفوق مقارنة برانيبيزوماب. ¹⁾ كان عدد الحقن 6-8 في مجموعتي أفيسيبار و13 في مجموعة رانيبيزوماب. ¹⁾

من ناحية أخرى، كان معدل حدوث التهاب القزحية والجسم الهدبي 15.1% في مجموعة كل 8 أسابيع و15.4% في مجموعة كل 12 أسبوعًا مقابل 0.3% في مجموعة رانيبيزوماب، مما يشكل فرقًا كبيرًا. ¹⁾

تجربة السلامة من المرحلة الثانية: تجربة MAPLE

تجربة MAPLE هي تجربة مفتوحة من المرحلة الثانية لتقييم سلامة أفيسيبار المحسّن في عملية التصنيع. ¹⁾ شملت 123 مريضًا بالتنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر (83 لم يتلقوا علاجًا سابقًا، و40 تلقوا علاجًا سابقًا)، وتمت متابعتهم لمدة 28 أسبوعًا. كان متوسط العمر 78.3 عامًا. ¹⁾

كان جدول الجرعات 5 مرات: عند خط الأساس، والأسبوع 4، والأسبوع 8، والأسبوع 16، والأسبوع 24. ¹⁾

يوضح الجدول التالي معدلات التهاب القزحية والجسم الهدبي في تجارب المرحلة الثالثة وتجربة MAPLE.

التجربة	مجموعة كل 8 أسابيع	مجموعة كل 12 أسبوعًا	المجموعة الضابطة
CEDAR/SEQUOIA	15.1%	15.4%	0.3%
MAPLE	8.9%	—	—

كان معدل حدوث IOI في تجربة MAPLE 8.9% (11/123)، وهو انخفاض من 15.1-15.4% في المرحلة الثالثة. ¹⁾ توزعت شدة IOI كالتالي: خفيف 2.4%، متوسط 4.9%، شديد 1.6%. ¹⁾ تحسنت جميع الحالات بالعلاج بالستيرويدات، ولم تُبلغ عن حالات التهاب باطن المقلة أو التهاب الأوعية الشبكية. ¹⁾

بالنسبة للفعالية، كان معدل الحفاظ على الرؤية المستقرة 95.9% في جميع الزيارات و97.6% في الأسبوع 28. ¹⁾ كان متوسط التغير في أفضل حدة بصرية مصححة +3.6 حرفًا (بدون علاج سابق +4.4 حرفًا، مع علاج سابق +1.8 حرفًا). ¹⁾ كان متوسط الانخفاض في سمك الشبكية المركزي -82.5 ميكرومتر (بدون علاج سابق -98.5 ميكرومتر، مع علاج سابق -45.5 ميكرومتر). ¹⁾

Q ما مدى طول الفاصل الزمني بين جرعات أفيسيبال مقارنة بأدوية مضادات VEGF الأخرى؟

حقق أفيسيبال عدم الدونية مقارنة بالجرعات الشهرية لرانيبيزوماب بجرعات ثابتة كل 8-12 أسبوعًا. في الأسبوع 104، تطلب حوالي 10 جرعات فقط، مقارنة بـ 25 جرعة لرانيبيزوماب. ¹⁾

4. السلامة والآثار الجانبية

التهاب العين (IOI)

يعتبر IOI أكبر مصدر قلق للسلامة لأفيسيبال. في تجارب المرحلة الثالثة، كان معدل حدوث IOI 15.1% في مجموعة الجرعات كل 8 أسابيع و15.4% في مجموعة الجرعات كل 12 أسبوعًا، مقارنة بـ 0.3% في مجموعة رانيبيزوماب. ¹⁾ في تجربة MAPLE، انخفض المعدل إلى 8.9% بعد تحسين عملية التصنيع، لكنه لم يصل إلى مستوى أدوية مضادات VEGF المعتمدة (أقل من 1%). ¹⁾

شملت المظاهر السريرية لـ IOI التهاب القزحية، التهاب العنبية، التهاب الزجاجي، والتهاب العنبية الشامل. في تجربة MAPLE، حدث IOI بعد الحقنة الأولى في 27.3% من الحالات، بعد الثانية في 18.2%، وبعد الرابعة في 54.5%. ¹⁾ تحسنت جميع الحالات بالعلاج بالستيرويدات (موضعي، فموي، أو تحت الملتحمة). ¹⁾ من بين 11 مريضًا أصيبوا بـ IOI، استعاد 8 منهم أفضل حدة بصرية مصححة عند خط الأساس أو أفضل عند نهاية العلاج. ¹⁾

تحليل أسباب IOI

يُعتقد أن الشوائب المشتقة من الخلايا المضيفة (IIRMI) الناتجة عن عملية التصنيع تساهم في تحفيز الالتهاب. ¹⁾ أظهرت الاختبارات المعملية أن دفعات التصنيع المحسنة قللت من استجابة الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMC) للسيتوكينات IL-1β وIL-6 وTNF-α. ¹⁾ أسباب IOI متعددة العوامل، وقد تساهم المحقنة والقطرات الدقيقة من زيت السيليكون أيضًا. ¹⁾

المناعة

في دراسة MAPLE، تم اكتشاف الأجسام المضادة لأفيسيباب في 30.1% (37/123) من المرضى. ¹⁾ من بين هؤلاء، كانت الأجسام المضادة المعادلة إيجابية في 18.7%. ¹⁾ كان 81.8% من المرضى الذين أصيبوا بالتهاب العين الداخلي (IOI) إيجابيين للأجسام المضادة، لكن 75.7% من إيجابيي الأجسام المضادة لم يصابوا بالتهاب العين الداخلي. ¹⁾ من بين 8 مرضى بعيار مرتفع (≥10,000)، أصيب 6 بالتهاب العين الداخلي. ¹⁾

الأحداث الضائرة الأخرى

بلغت الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج (TEAE) المرتبطة بتثبيط VEGF الجهازي 10.6%، وكان ارتفاع ضغط الدم بنسبة 5.7%. ¹⁾ من بين الأحداث الضائرة العينية الموضعية، تم الإبلاغ عن نزيف تحت الملتحمة بنسبة 4.9%، وانفصال الجسم الزجاجي بنسبة 4.9%، وارتفاع ضغط العين بنسبة 4.1%. ¹⁾

التهاب العين الداخلي في المرحلة 3

معدل الحدوث: مجموعة كل 8 أسابيع 15.1%، مجموعة كل 12 أسبوعًا 15.4%

الشدة: تم الإبلاغ عن التهاب باطن المقلة والتهاب الأوعية الدموية الشبكية. المقارنة: مجموعة رانيبيزوماب 0.3%

التهاب العين الداخلي في دراسة MAPLE

معدل الحدوث: 8.9% (11/123 مريضًا)

الشدة: خفيف 2.4%، متوسط 4.9%، شديد 1.6%. النتيجة: تحسنت جميع الحالات باستخدام الستيرويدات

Q إذا حدث التهاب داخل العين، فهل تتعافى الرؤية؟

في دراسة MAPLE، من بين 11 مريضًا أصيبوا بالتهاب العين الداخلي، استعاد 8 منهم حدة البصر المصححة القصوى عند خط الأساس أو أفضل عند نهاية العلاج. ¹⁾ تحسنت جميع الحالات باستخدام الستيرويدات (موضعية، فموية، أو تحت الملتحمة).

5. المقارنة مع أدوية مضادات VEGF الأخرى

العلاج القياسي للتنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر هو الحقن داخل الزجاجي لمضادات VEGF، وقد تمت الموافقة حاليًا على عدة أدوية. ³⁾ تشمل مضادات VEGF المعتمدة رانيبيزوماب، وأفليبيرسيبت، وبرولوسيزوماب، وفاريسيماب، وبيفاسيزوماب (خارج نطاق التسمية). ³⁾

توصي الإرشادات السريرية اليابانية بمرحلة تحميل (شهريًا × 3-4 مرات) تليها مرحلة صيانة (PRN أو treat-and-extend). ²⁾ لقد ثبت أن طريقة treat-and-extend تحقق نتائج بصرية أفضل بشكل ملحوظ من طريقة PRN. ²⁾

كانت ميزة أفيسيباب الفريدة هي تحقيق عدم الدونية بجرعات ثابتة كل 3 أشهر. ومع ذلك، كان ارتفاع معدل التهاب العين الداخلي عائقًا أمام الموافقة. كما أن برولوسيزوماب كان دواءً واجه مشاكل التهاب داخل العين (بما في ذلك التهاب الأوعية الدموية الشبكية الانسدادي)، وأصبحت إدارة مخاطر التهاب العين الداخلي قضية مهمة في جميع مضادات VEGF. ³⁾

تجدر الإشارة إلى أن رانيبيزوماب أظهر معدل حدوث التهاب داخل العين (IOI) بنسبة 38.1% في تجارب المرحلة 1/2، لكن هذا المعدل انخفض بشكل كبير بعد تحسين التركيبة. ¹⁾

فيما يلي مقارنة بين الأوزان الجزيئية وفترات الجرعات في مرحلة الصيانة لأدوية مضادات VEGF الرئيسية.

الدواء	الوزن الجزيئي	فترة الجرعات في مرحلة الصيانة
أفيسيبار	34 كيلو دالتون	8-12 أسبوعًا (غير معتمد)
رانيبيزوماب	48 كيلو دالتون	4 أسابيع فما فوق
أفليبيرسيبت	115 كيلو دالتون	8 أسابيع فما فوق

Q ما هي الأدوية المضادة لـ VEGF المستخدمة حاليًا لعلاج الضمور البقعي الرطب المرتبط بالعمر؟

تُستخدم رانيبيزوماب، وأفليبيرسيبت، وبرولوسيزوماب، وفاريسيماب، وبيفاسيزوماب (خارج نطاق الاستخدام المعتمد). ³⁾ تختلف كل منها في فترات الجرعات، والوزن الجزيئي، وملف الآثار الجانبية، ويتم اختيارها وفقًا للحالة المرضية وخصائص المريض.

6. الخصائص الجزيئية وتحديات عملية التصنيع

الخصائص الهيكلية لـ DARPin

يمتلك DARPin بنية مكونة من 4-6 وحدات تكرار أنكيرين متراصة، ويتميز بثبات حراري عالٍ وألفة عالية انتقائية للجزيئات المستهدفة. ¹⁾ يؤدي تعديل PEG إلى تثبيط التصفية الكلوية وإطالة زمن الاحتباس داخل العين. ¹⁾

تحديات عملية التصنيع

يُصنع أبيسيبار باستخدام نظام تعبير الإشريكية القولونية (E. coli). قد تبقى شوائب من المضيف مثل بروتينات الخلية المضيفة (HCP) خلال هذه العملية. ¹⁾ يُعتقد أن هذه الشوائب تحفز إطلاق السيتوكينات أو تعمل كمساعد مناعي، مما يسبب الالتهاب. ¹⁾

نظرًا لأن الحقن داخل الجسم الزجاجي يتم في حيز مغلق صغير الحجم، فإن الشوائب لا تخفف بسهولة. لذلك، يتطلب المستحضر مستويات منخفضة جدًا من الشوائب. ¹⁾

استخدمت عملية التصنيع المحسّنة كروماتوغرافيا عالية الدقة لإزالة الشوائب المسببة للالتهاب من الإشريكية القولونية. ¹⁾ فيما يلي نتائج تقييم هذا التحسين في المختبر (باستخدام خلايا PBMC البشرية).

دفعة تصنيع المرحلة 3

معدل استجابة IL-1β: 2%

معدل استجابة IL-6: 12%

معدل استجابة TNF-α: 21%

دفعة MAPLE المحسّنة

معدل الاستجابة لـ IL-1β: 0%

معدل الاستجابة لـ IL-6: 0%

معدل الاستجابة لـ TNF-α: 10%

في الدفعة المحسنة، انخفضت استجابة السيتوكينات الالتهابية بشكل كبير. ¹⁾ يُعتقد أن هذا التحسن في التصنيع ساهم في انخفاض معدل IOI في تجربة MAPLE (من 15% إلى 8.9%)، لكنه لم يصل إلى مستوى أدوية مضادات VEGF المعتمدة. ¹⁾

7. حالة التطوير والآفاق المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

رفضت FDA الموافقة على أبيسيبار بيغول في يونيو 2020. ¹⁾ في تجربة MAPLE، تحسن معدل IOI إلى 8.9%، لكنه لا يزال أقل من مستوى أدوية مضادات VEGF المعتمدة (أقل من 1%). ¹⁾

منصة تقنية DARPin نفسها لا تزال قيد البحث والتطوير في مجالات طبية أخرى مثل الأورام والمناعة. خصائص البروتينات المصممة بتكرار الأنكرين (عالية الألفة، عالية الاستقرار، وزن جزيئي صغير) تُعتبر واعدة أيضًا خارج طب العيون.

في علاج الضمور البقعي الرطب المرتبط بالعمر، لا يزال إطالة فترات الجرعات تحديًا مهمًا. بعد تطوير أبيسيبار، تمت الموافقة على أدوية مضادات VEGF طويلة المفعول من الجيل الجديد مثل تركيبة عالية الجرعة من أفليبرسيبت (جرعات كل 12-16 أسبوعًا) وفاريسيماب (حتى 16 أسبوعًا). ³⁾

المفهوم الذي أظهره تطوير أبيسيبار (طويل المفعول، وزن جزيئي صغير، ألفة عالية جدًا) كان ذا أهمية. ومع ذلك، أصبح من الواضح أن التحكم في خطر الالتهاب داخل العين أمر لا غنى عنه. في تطوير أدوية العيون طويلة المفعول في المستقبل، يُعتبر تنقية عملية التصنيع وتقليل المناعة تحديًا رئيسيًا.

8. المراجع

Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.